DIFUSI & DISOLUSI

Salman, M.Farm
 DIFUSI
Difusi adalah suatu proses perpindahan massa molekul suatu
zat yang dibawa oleh gerakan molekular secara acak dan
berhubungan dengan adanya perbedaan konsentrasi aliran molekul
melalui sutau batas, misalnya suatu membran polimer, merupakan
suatu cara yang mudah untuk menyelidiki proses difusi.
Proses difusi merupakan hal yang sangat penting dalam
bidang farmasi, khususnya untuk sediaan farmasi seperti tablet,
serbuk granul, salep ataupun suppositoria. Hal ini diperlukan olehh
suatu sediaan obat untuk mencapai organ target yang dinginkan.
Organ tubuh memiliki lapisan semipermeabel yang
memungkinkan setiap zat yang masuk dapat melewatinya. Namun
hanya untuk molekul-molekul yang berukuran kecil, sehingga bagi
formulator sangat dianjurkan ketelitiannya dalam memformulasikan
suatu sediaan.
Ada beberapa faktor yanng mempengaruhi proses difusi
suatu obat yaitu :
❖ Ukuran relatif molekul yang akan melalui membran
tersebut
❖ Diameter dari pori membran yang akan dilalui
❖ Daya hancur obat
❖ Viskositas dari sediaan yang dibrikan
❖ Sifat kelarutan obat (hidrofilil/lopofil)
Dialisis adalah suatu proses pemisahan berdasarkan
kecepatan lewatnya zat terlarut dan pelarut yang tidak sama
melalui membaran yang berpori-pori sangat kecil yang
diangkut dengan cara kontinu.
Osmosis adalah proses berpindahnya zat dari yang
berkonsentrasi pekat ke zat yang bekonsentrasi encer.
 Ultrafiltrasi adalah proses yag digunakan untuk
memisahkan partikel koloidal dan molekul besar dengan
menggunakan suatu membran.
Aliran suatu zat untuk berdifusi dengan membran dapat
dijelaskan melalui rumus yang dikenal dengan hukum Fick I
dan II.
❖Hukum Fick Pertama :
Sejumlah M benda yang mengalir melalui satu satuan
penampang melintang S dari suatu pembatas dalam satu
satuan waktu t dikenal sebagai aliran dengan simbol J.

dM
J = ──
S .dt
Sebaliknya aliran berbanding lurus dengan perbedaan
konsentrasi, dC/dx :
dC
J = -D ──
dx
Dimana :
J : Aliran
S : Permukaan batas (cm2)
M : Jumlah benda (mmol)
D : Koefisien difusi/difusan (cm2/detik)
C : Konsentrasi (gram/cm3)
x : Jarak (cm)
t : Waktu (detik)
 Jika suatu diagram memisahkan dua kompartemen dari suatu sel
difusi dengan luas penampang melintang S dan dengan ketebalan h,
dan jika konsentrasi dalam membran di sebelah kiri (donor) dan
disebelah kanan (reseptor) adalah C1 dan C2 maka hukum Fick
pertama dapat ditulis :
dM C1 – C2
J = ——— = D ————
S dt h
Dimana (C1 – C2)/h kira-kira dC/dx dalam diafragma harus dianggap
konstan untuk terjadinya keadaan (kuasi stasioner).
Dari persamaan tesebut maka dapat diperoleh rumus koefisien
distribusi atau koefisien partisi K :
C1 C2
K= — = —
Cd Cr
Catatan : konsentrasi C1 dan C2 dalam membran biasanya tidak diketahui tetapi
dapat diganti dengan koefisien partisi dikalikan dengan Cd pada sisi donor
dan Cr pada sisi reseptor.
Oleh karena itu :
dM DSK (Cd – Cr)
—— = ———————
dt h
dan jika keadaan sink dalam kompartemen reseptor dipertahankan, maka Cr = 0,
dM DSKCd
— = ——— = PSCd
dt h

DK
Dimana : P = —— (cm/detik)
h
Keterangan :
C1 : konsentrasi dalam membran disebelah kiri (donor)
C2 : konsentrasi dalam membran disebelah kanan (reseptor)
h : ketebalan (cm)
K : koefisien distribusi/partisi
Cd : konsentrasi donor
Cr : konsentrasi reseptor
P : koefisien permeabilitas (cm/detik)
Setelah diperoleh koefisien permeabilitas maka dapat ditentukan
kemiringan kurva garis plot M terhadap t :
M = PSCdt
dengan menganggap Cd tetap konstan sepanjang waktu. Dan apabila
Cd berubah dengan berubahnya waktu maka Cd = jumlah obat dalam
fase donor dibagi dengan volume fase donor, sehingga dapat
diperolah P dari kemiringan log Cd terhadap t :
PSt
log Cd = log Cd (0) – ————
2,303 Vd
Aliran J sebanding dengan aktifitas termodinamika lebih daripada
konsentrasi, sehingga aktivitas ini dapat dibuat konstan (a = 1) pada
suatu bentuk peberian yakni dengan menggunakan larutan jenuh di
mana ada kelebihan obat padat dalam larutan tersebut.
Lag time untuk suatu garis lurus adalah :
SDKCd h2
M = ——— (t-tL) sehingga lag time-nya : tL = ——
h 6D
❖Hukum Fick Kedua :
Kecepatan perubahan konsentrasi difusan pada suatu titik
dalam suatu sistem sangat berpengaruh dibandingkan
dengan difusi massa melalui suatu satuan luas dari barier
dalam satuan waktu.
Perbedaan dalam konsentrasi adalah akibat dari
perbedaan dalam input dan output. Konsentrasi difusan
dalam volume unsur berubah terhadap waktu, yakni ∆C/∆t,
apabila aliran atau jumlah yang berdifusi berubah terhadap
jarak ∆J/∆x, dalam arah x atau :

∂C ∂J
── = - ──
∂t ∂x
Catatan : tanda minus (-) menunjukan arah berlawanan dari aliran tersebut.
Jika diinginkan konsentrasi difusan dalam tiga dimensi, maka hukum
Fick kedua dapat ditulis sebagai berikut :
∂C ∂2C ∂2C ∂2C
— = D — + — + —
∂t ∂x2 ∂y2 ∂z2
Laju berubahnya konsentrasi dC/dt akan sama dengan nol, maka hukum
kedua akan berubah :
dC d2C
— = D —— = 0
dt dx2
Membran

Kompartemen
Aliran masuk Aliran keluar reseptor

Kompartemen
donor
Aliran pelarut untuk menjaga kondisi sink
Contoh soal I :
Suatu steroid yang baru disintesis dibiarkan melalui suatu membran siloksan dengan luas penampang
melintang 10,36 cm2 dan ketebalan 0,085 cm, dalam suatu sel difusi pada 25 o C. dari intersep horizontal
dari plot Q = M/S terhadap t, diperoleh lag time (tL), sebesar 47,5 menit. Konsentrasi mula-mula Co =
0,003 mol/cm3. jumlah steroid yang melalui membran dalam 4,0 jam adalah 3,65 x 10 -3 mmol.
a). Hitunglah parameter, DK, dan permeabilitasnya
b). Hitunglah koefisien difusi dengan menggunakan lag time
c). Hitunglah koefisien partisi
Penyelesaian :
Diketahui : M = 3,65 x 10 -3
S = 10,36 cm 2
h = 0,085 cm
tL = 47,5 menit
Co = 0,003 mol/cm3
t = 4,0 jam
a). Parameter, DK dan Permeabilitas
dM dQ DCs
Perlu diketahui bahwa — = — = ——
S.dt dt h
dM dQ
Sehingga : — = — dQ x S. dt = dM x dt
S. dt dt

dM . dt dM
dQ = ——— dQ = —
S. dt S
 3,65 x 10-3 mmol
Q = ——————— = 0,35 x 10-3 mmol/cm2
10,36 cm2
0,00 mmol/cm3 47,5
= DK —————— = 0,4 jam - —— jam
0,085 cm 60

DK = 0,0031 cm2/jam = 8,6 x 107 cm2/detik

P = DK/h = (8,6 x 107 cm2/detik)/0,085 cm
= 1,01 x 10-5 cm/detik
b). Koefisien difusi
h2 h2 (0,085)2 cm
tL = — D = —— = ——————
6D 6tL 6 x 47,5 menit
= 25,4 x10-6 cm2/menit
= 4,23 x 10-7 cm2/detik
c). Koefisien Partisi
Ph (1,0 x 10-5 cm/detik) (0,085 cm)
K = — = ————————————— = 2,03
D 4,23 x 10-7 cm2/detik
Contoh soal II :
Difusi fluosinolon asetonid terjadi dari suatau larutan 30% propilenglikol-air
melalui suatu penampang membran bundar polietilen dalam suatu suatu sel gelas
dua kompartemen. Tebal membran adalah 0,076 cm dan diameternya 2,21 cm.
koefisien partisi dari obat antara membran dan larutan adalah 1,28 pada suhu 25o C
dan dan kelarutan obat dalam membran adalah 0,o25 g/100 cm3. Plot jumlah obat
(dalam g) yang mempenetrasi terhadap waktu (dalam jam) menghasilkan suatu garis
lurus (sesudah tercapai steady state) dengan lag time 25,0 jam.
a). Hitung koefisien difusi dengan mengetahui h dan tL
b). Hitung dQ/dt dalam µg/cm2 jam dengan menggunakan persamaan dQ/dt =
DKCv/h.
Penyelesaian :
Diketahui : h = 0,075 cm
K = 1,28
Cv = 0,25 g/100 cm3
tL = 25,0 jam
a). tL = h2/6D
(0,076)2cm 5,776 x 10-3
D = h /6tL = ————— = —————— = 3,85 x 10-5 cm2/jam
2

6 (25,0 jam) 150 jam

b). dQ/dt = DKCv/h

3,85 x 10-5 cm2/jam x 1,28 x 0,025 g/100 cm3

= ————————————————————
0,075 cm

12, 32 x 10-7 g/cm2 jam

= ————————————
7,6 x 10-1 cm

= 1,62 x 10-6 g/cm2 jam

= 0,162 µg/cm2 jam

 Koefisien difusi dari senyawa-senyawa berbagai media
Volume Molar
D x 106 Medium ataun batas
Difusi Parsial
(cm2/detik) (dan Temperatur, o C)
(cm3/mol)
Etanol 40,9 12,4 Air (25o)
n-Pentanol 89,5 8,8 Air (25o)
Formamid 26 17,2 Air (25o)
Glisin 42,9 10,6 Air (25o)
Na. Lauryl sulfat 235 6,2 Air (25o)
Glukosa 116 6,8 Air (25o)
Heksana 103 15,0 Kloroform (25o)
Heksadekan 265 7,8 Kloroform (25o)
Metanol 25 26,1 Kloroform (25o)
Asam asetat 64 14,2 Kloroform (25o)
dimer
Metan 22,4 1,45 Karet alami (40o)
n-Pentan - 6,9 Karet silikon (50o)
Neopentan - 0,002 Etilselulosa (50o)
 Koefisien Difusi dan Koefisien Permeabilitas Obat
Koefisien Difusi Koefisien
Temperatur
Obat Membran Permeabilitas Dengan jalan Acuan
2 (o C)
(cm /detik) (cm/detik)
Asam borat - 36,6 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
Butil p-aminobenzoat 2,7 x 10-6 - Dari larutan dlm air melalui membran silastik 37 b
Kloramfenikol - 1,87 x 10-6 Melalui kulit mencit 25 c
- 5,02 x 10-6 Melalui kulit mencit 37 c
Etin odiol diasetat 3,94 x 10-7 - Penglepasan dari matriks silastik 25 d
(3,4 x 10-2
cm2/hari
Estron - 20,7 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
Fluocinolon asetonid 1,11 x 10-8 - Dari 30% PPG 70% pelarut air melalui suatu 25 e
(4x10-5 membran polietilen
cm2/jam)
Hidrokortison - 0,56 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
- 5,8 x 10-5 Absorpsi dari saluran vagina kelinci 37 f
Medroksi-progesteron 3,7 x 10-7 - Penglepasan dari matriks silastik 25 g
asetat
Nikotinamid - 1,54 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
Oktanol - 12 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
Asam oktanoat - 39 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
Progesteron - 7 x 10-4 Absorpsi dari saluran vagina kelinci 37 a
Prostaglandin 15 (S)- - 0,58 x 10-4 Absorpsi in situ dari jejunum tikus 37 a
metil-PGF2d
Salisilat 1,69 x 0-6 - Difusi menyeberang membran selulosa 37 h
Asam salisilat - 10,4 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
Testosteron - 20 x 10-4 Absorpsi dari jejunum tikus 37 a
Air 2,8 x 10-10 2,78 x10-7 Difusi kedalam lapisan-lapisan kulit manusia 37 i
 DISOLUSI
Disolusi adalah suatu proses terjadinya kelarutan obat atau
suatu bentuk sediaan seperti granul, kapsul, tablet dan sebagainya
di dalam tubuh.
Suatu sediaan obat misalnya sediaan padat di dalam tubuh akan
mengalami disintergrasi menjadi granul atau agregat, selanjutnya
oleh proses deagregasi menjadi partikel-partikel halus. Dari
partikel halus akan mengalami disolusi di dalam larutan (in vitro
atau in vivo). Setelah mengalami disolusi obat akan diabsorpsi ke
dalam jaringan tubuh. Dari proses absorpsi zat-zat sisa akan
mengalami eliminase dan kemudian diekskresikan keluar tubuh
melalui ginjal ataupun organ organ tubuh lainnya.
Laju disolusi adalah kecepatan melarutnya obat dalam tubuh
setelah diberikan. Proses disintegrasi, deagregasi dan disolusi bisa
berlangsung secara serentak dengan melepasnya suatu obat dari
bentuk di mana obat tersebut diberikan.
Tahapan-tahapan dalam proses disolusi digambarkan sebagai berikut :

TABLET ATAU KAPSUL

Disolusi

OBAT DALAM DARAH,

GRANUL ATAU Disolusi OBAT DALAM LARUTAN Absorpsi CAIRAN TUBUH
AGREGAT (in vitro atau in vivo) LAINNYA DAN
in vivo JARINGAN

Disolusi

PARTIKEL-PARTIKEL
HALUS
Persamaan laju disolusi (Noyes-Whitney):
dM DS dC DS
—— = —— (Cs – C) atau — = — (Cs - C)
Dt h dt Vh

Dimana : M = massa zat terlarut yang dilarutkan pada waktu t (g)

dM/dt = laju disolusi dari massa tersebut (mg/detik)
D = koefisien difusi dari zat terlarut dalam larutan
(cm2/detik)
S = luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan
(cm2)
h = ketebalan lapisan difusi (cm)
Cs = kelarutan dari zat padat yakni konsentrasi larutan
jenuh dari senyawa tersebut pada temperatur
percobaan
C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t
dC/dt = laju disolusi
V = volume larutan (ml)
Perbedaan konsentrasi dengan berubahnya jarak untuk melewati lapisan difusi
adalah konstan. Namun bisa terjadi penurunan dengan slop yang dinyatakan dalam
persamaan (Cs –C)/h.
Jika C jauh lebih kecil dari kelarutan obat, Cs, sistem tersebut digambarkan oleh
keadaan sink dan konsentrasi C bisa dihilangkan sehingga diperoleh persamaan :
dM/dt = DSCs/h.

Contoh soal I :
Suatu sediaan granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28 x
104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500 ml air pada 25oC. Sesudah menit pertama,
jumlah yang ada dalam larutan adalah 0,76 g. Kuantitas D/h dikenal sebagai
konstanta laju disolusi, k.
Jika kelarutan Cs dari obat tersebut adalah 15 mg/ml pada 25oC, berapakah k?
Dimana M berubah secara linear dengan t awal.

Penyelesaian :
Diketahui : M = 0,76 g = 760 mg
S = 0,28 x 10-4 cm2
V = 500 ml
Cs = 15 mg/ml
D/h =k
dM dM 760 mg
— = kSCs — = ——— = 12,67 mg/detik
dt dt 60 detik

12,67 mg/detik = kSCs

12,67 mg/detik
k = ———————
SCs

12,67 mg/detik
k = —————————————— = 3,02 x 10-4 cm/detik
0,28 x 10-4 cm2 x 15 mg/ml
Dalam contoh ini 0,76 g larut dlam 500 ml sesudah waktu 1 menit atau 760 mg/500ml = 1,5 mg/cm3.
Harga ini 1/10 dari kelarutan obat dan bisa dibuang tanpa menimbulkan kesalahan yang berarti
sehingga :
12,67 mg/detik
k = ——————————————————— = 3,35 x 10-4 cm/detik
(0,28 x 10-4 cm2) (15 mg/cm3 – 1,5 mg/cm3)

Jika k =D/h dan tebal lapisan difusi pada contoh tersebut diperkirakan 5.10-3 cm.

Maka, koefisien difusinya adalah :

D = (3,35 x 10-4 cm/detik) x (5x 10-3 cm) = 1,68 x 10-6 cm2/detik.

Disolusi Serbuk : Hukum Akar Pangkat Tiga dari Hixon-Crowell.

Persamaan untuk suatu serbuk obat yang terdiri dari partikel-partikel yang berikuran sama :
dV = 4πr2 dr (1)
Untuk N partikel seperti itu, volume yang hilang adalah :
dV = 4Nπr2 dr (2)
Luas permukaan dari N partikel tersebut adalah :
S = 4Nπr2 (3)
Perubahan massa yang sangat kecil :
-dM = kSCs dt , (dimana k digunakan untuk D/h) (4)
Kerapatan obat adalah :
-ρ dV = kSCs dt (5)
Subtitusi persamaan (1) dan (3) :
-4ρNπr2 dr = 4Nπr2kCs dt (6)
Persamaan (6) dibagi kedua sisinya dengan 4Nπr2 menjadi :
-ρ dr = kCs dt (7)
Integrasi dengan r = ro pada t =0 menjadi :
r = ro – kCs t / ρ (8)
Luas permukaan : 4πr2
Massa dari N partikl adalah : M = Nρ(π/6)d3, dimana d = 2r dan dengan mengambil akar

pangkat tiga persamaan tersebut :

M⅓ = Nρ(π/6) 1/3d jika diameter d disubtitusikan dengan 2r ke dalam persamaan

(8) maka :
Mo ⅓ - M1/3 = Kt (9)
2kCs Mo ⅓ 2kCs
dimana, K = Nρ(π/6) 1/3 —— = —— ——— (10)
ρ d ρ
Mo adalah massa awal dari partikel-partikel obat yang dikenal dengan hukum

akar pangkat tiga (3√) Hixon-Crowell.

Perubahan jari-jari partikel seiring perubahan waktu :

DCst
r = ro2 - ———
2 (11)
ρ
Waktu untuk disolusi sempurna t, yakni bila r2 =0, maka :
ρro2
t = —— (12)
2DCs
Contoh soal II :
Dalam praktek klinik, injeksi diazepam propilenglikol-etanol-air
seringkali diencerkan beberapa kali dengan injeksi garam normal.
Endapan awal dari diazepam yang terjadi tidak berubah pada
penambahan larutan garam normal diikuti dengan disolusi sempurna
dalam waktu 1menit dengan pengocokan. Dengan harga Cs dalam air
adalah 3 mg/ml, ρ = 1,0 g/ml dan D = 5 x 10 -6 cm2/detik, hitung waktu
untuk disolusi sempurna jika ro = 10µm (10 x 10-4 cm).

Penyelesaian :

(1 g/ml) (10 x 10-4 cm)2

t = —————————————— = 33 detik
2(5 x 10-6 cm2/detik) (3 x 10-3 g/ml)

Jika ro = 25µm, t 208 detik.

 PENGLEPASAN OBAT
Lepasnya suatu obat dari sistem pemberian meliputi faktor disolusi dan difusi.
Obat dalam matriks polimer. Obta serbuk didispersikan secara homogen ke saluran
matriks dari suatu tablet yang dapat terkikis. Obat tersebut dianggap melarut dlam
matriks, polimer dan berdifusi ke luar dari permukaan matriks tersebut. Ketika obat
dilepaskan, jarak untuk difusi menjadi bertambah besar.
Hukum Fick Pertama :
dM dQ DCs
—— = —— = ——
S. dt dt h
(2A – Cs) (2A – Cs)h2
t = ———— h2 + C atau t = ——————
4DCs 4DCs

4DCs t 1/2

h = ————
2A – Cs
dQ ADCs 1/2

Laju penglepasan obat sesaat adalah : — = ——

dt 2t
Dimana, dQ/dt adalah laju obat yang lepas per satuan luas permukaan matriks yang
berhubungan dengan lingkungan sekitarnya. Cs adalah kelarutan atau konsentrasi
obat jenuh dalam matriks. A adalah jumlah obat total dalam satuan volume matriks.
 Q = D(2A – Cs) Cs t 1/2 atau Q = (2ADCst)1/2

Contoh soal III :

a). Berapakah jumlah obat per satuan luas, Q, yang dilepaskan dari suatu matriks tablet
pada waktu t = 120 menit ?Konsentrasi obat total dari matriks homogen , A, adalah
0,02 g/cm3. Kelarutan obat Cs adalah 1,0 x 10-3 g/cm3 dalam polimer tersebut. Koefisien
difusi obat, D, dalam matriks polimer pada 25o Cadalah 6,0 x 10-6 cm2/detik atau 360 x
10-6 cm2/menit.

Penyelesaian :

Q = (2ADCst)1/2

= 2(0,02 g/cm3) (360 x 10-6 cm2/menit) (1,0 x 10-3 g/cm3) (120 menit) ½

= 1,3 x 10-3 g/cm2

b). Berapakah laju penglepasan obat sesaat yang terjadi pada menit ke 120?

dQ ADCs 1/2 (0,02) (360 x 10-6) (1,0 x 10-3) 1/2

— = ——— = ——————————————— = 5,5 x 10-6 g/cm-2 menit -1
dt 2t 2 x 120
Penglepasan obat dari matriks granular : Porositas dan tortuositas
Penglepsan suatu obat padat dari suatu matriks granular meliputi penetrasi simultan
dari cairan sekitarnya, disolusi obat, dan menembus keluarnya obat dari saluran-
saluran atau pori-pori.
Dє
Q = — (2A – єCs) Cst 1/2
τ
τ = Tortousitas
є = Porositas
Porositas matriks total adalah : є = єo + A(1/ ρ)
єo = porositas awal
Difusi Lapis Ganda . Meliputi membran-membran terpisah, sel-sel cairan distribusi.
Pi = DiKi/hi dan Ri = 1/Pi = hi/Di/Ki, dimana Ri tahanan terhadap difusi.
Tahanan total adalah :
R = R1 + R2 + ……. R n
1/P = 1/P1 + 1/P2 ……. + 1/Pn
R = 1/P = h1/D1K1 + h2/D2K2 + …… hn/DnKn
Ki adalah koefisien distribusi untuk lapisan i relatif terhadap lapisan berikutnya i +1
Permeabilitas total untuk dua lapisan :
D1 K1 D2 K2
P = —————————
h1 D2 K2 + h2 D1 K1
Lag time sampai masa tunak untuk sistem dua lapisan adalah :
h12 h1 h2 h22 h1 h2
— ——— + ——— + —— ——— + ———
D1 6D1K1 2D2K2 D2 2D1K1 6D2K2
tL = —————————————————————————
(h1/D1K1 + h2/D2K2)

Tetapi jika koefisien partisi Ki dari kedua lapisan sama san salah satu dari h/D,
katakan h1/D1, jauh lebih besar daripada yang lain, maka lag time untuk sistem
kulit dua lapis menjadi lebih sederhana :

tL = h12/6D1
Kontrol Membran dan Kontrol Lpisan-Lapisan Difusi. Dalam hal lapisan ganda yang
terpentinga adalah membran antara dua face air dengan lapisan pelarut stasioner atau
lapisan pelarut stagnan yang berhubungan dengan sisi donor dan sisi reseptor dari
membran tersebut.

Permeabilitas barir total, yang terdiri dari membran dan dua lapisan difusi air statis adalah :

1 Dm K Da 1
P = — = —————————— = ————————
R hm Da + 2ha Dm K hm/Dm K + 2ha/Da
K = C3/C4 = C3/C2
Aliran J = P(C1 –C5) dan apabila reseptor bertibdak sebagai sink yakni C5 = 0 dan

konsentrasi donor C1 dianggap konstan maka :

1 dM Dm KDa C1
J = — — = —————————
S dt hm Da + 2ha Dm K

Pengendalian Membran. Jika Rm > 2Ra atau Pm < 2Pa maka :

KDm
J = —— C1
hm
Pengendalian Lapisan Difusi Air. Jika 2ha KDm > hmDa :
Da
J = —— C1
2ha

Contoh soal IV :
Aliran steady state J untuk heksil para-aminobenzoat didapat 1,60 x 10-7 mmol cm-
2 detik-1. D adalah 6,0 x 10 -6 dan konsentrasi eter PABA, C, adalah 1,0 mmol liter-
a
1. Sistem berada dalam pengendalian lapisan difusi, jadi digunakan persamaan

pengendalian lapisan air. Hitung tebal lapisan difusi statis, ha.

Da Da
J = —— C atau ha = —— C
2ha 2J

6,0 x 10-6 cm2 detik-1

Ha = ——————————————— x (1,0 x 10-3 mmol cm-3)
2(1,60 x 10-7 mmol cm-2 detik -1
= 0,019 cm
Aliran maksimum adalah :
DmKDa
Jmax = ————————— Cs
hmDa + 2ha KDm

Waktu Lag pada pengendalian oleh lapisan Difusi.

(∑ha)2
tL = ———
6Da
Lag time untuk membran yang tebal yang bekerja pada pengendalian lapisan
difusi :
hm ha1 ha2 K
tL = ——————
(ha1 + ha2)Da
Jika ha1 dan ha2 sama tebalnya maka lag time :
hm ha K
tL = ————
2Da
Obat-obat yang larut dalam pembawa topikal dan matriks.
Persamaan Bottari :
Q2 + 2DRA *Q - 2DA *Cst = 0
Dimana :
A* = A - ½ (Cs + Cv)
Q = jumlah obat yanag dilepaskan per satuan luas bentuk sediaan
D = difusivitas efektif dari obat tersebut dalam pembawa
A = konsentrasi obat total
Cs = kelarutan obat dalam pembawa
Cv = konsentrasi obat pada antar muka
R = tahanan difusi yang ditanggung oleh batas antara pembawa donor dan fase reseptor
A* = keadaan yang efektif yang digunakan apabila A hanya kira-kira 3 atau 4 kali lebih besar
dari Cs.
Bila Q2 > 2DRA*Q
maka disederhanakan menjadi bentuk persamaan Higuchi yaitu
Q = (2A*DCst)1/2
pada kondisi ini R tidak lagi bermakna atau menjadi :
Q = D(2A – Cs) Cst ½
Atau bila diselesaikan dengan pendekatan kuadrat maka
aQ + bQ + c = 0
Dimana a = 1, b = 2DRA* dan c = -2DA*Cst sehingga menjadi :
-b ± √b2 – 4ac -2DRA* + √(2DRA)2 + (2DRA*Cst)
Q = —————— atau Q = ————————————————
2a 2
Jika terjadi suatu waktu lag, maka t diganti dengan (t – tL) untuk periode
steady-state.
Maka Cv = R(dQ/dt)

Contoh soal V :
a). Hitung Q, jumlah benzoqaina micronized dalam miligram yang dilepaskan
per cm2 luas permukaan dari suatu gel air setelah 9000 detik (2,5 jam) dalam
suatu sel difusi. Dengan menganggap bahwa konsentrasi total A adalah 10,9
mg/ml, kelarutan Cv adalah 1,31 mg/ml, Cv = 1,05 mg/ml, tahanan difusi R dari
suatu batas karet silikon yang memisahkan gel dari ruang, donor adalah 8,10 x3
detik/cm, dan difusifitas D dari obat tersebut dalam gel adalah 9,14 x 10-6
cm2/detik
Penyelesaian :
 A* = A - ½ (Cs + Cv)
= 10,9 mg/ml - ½ (1,31 + 1,05) mg/ml
= 9,72 mg/ml.
Jadi :
DRA* = (9,14 x 10-6 cm2/detik) (8,10 x 103 detik/cm) (9,72 mg/ml
= 0,7196 mgcm-2
DA*Cst = (9,14 x 10-6) (9,72) (1,31) (9000)
= 1,047 mg2/cm4
Q = -0,7196 + (0,7196)2 + 2(1,047) ½ mg/cm2
= -0,7196 + 1,616
= 0,90 mg/cm2
Q(hitung) = 0,90 mg/cm2 dibandingkan dengan Q(o bervasi) = 0,88 mg/cm2 hasilnya
cukup baik.
Sedikit peningkatan ketepatan bisa diperoleh dengan mengganti t = 9000
detik dengan (9000 – 405) detik, di mana waktu lag t = 405 detik diperoleh dari
suatu plot harga Q percobaan terhadap t½, koreksi ini menghasilkan suatu harga
Q(hitung) = 0,87 mg/cm2.
(b). Hitung Q dengan menggunakan persamaan Q = D(2A – Cs) Cst ½ dan
bandingkan hasilnya dengan (a).
Q ={(9,14 x 10-6) ( 2 x 10,9) – 1,31 (1,31) (9000)}½
= 1,49 mg/cm2
Persamaan Chien untuk menyatakan laju penglepasan obat pada kondisi sink :
KrDaDm
Q = ————————— Cpt
KrDahm + Dmha

Kr = Cs/Cp
Kr = koefisien partisi ha = ketebalan lapisan difusi
Cp = kelarutan obat hm = ketebalan membran
Jika KrDahm > Dmha maka : Da = difusifitas larutan
Dm Q/t = laju penglepasan obat
Q = — Cpt Dm = difusifitas membran
ha
Jika Dmha > KrDahm maka :
Da KrDa
Q = —— Cst = —— Cst
ha ha

Cs = KrCp
Q/t = laju pengleoasan obat

Contoh soal VI :
Koefisien partisi Kr = Cs/Cp dari progesteron adalah 0,022, difusifitas membran
silastis Da adalah 4,994 x 10 -2 cm2/hari; kelarutan progesteron dalam membran
silastis Cp adalah 512 µg/cm3; ketebalan membran kapsul hm adalah 0,080 cm
ketebalan lapisan difusi ha adalah 0,008 cm. Hitung laju penglepasan progesteron
dari kapsul dan nyatakan dalam µg/cm2 per hari. Bandingkan hasil yang dihitung
dengan hasil observasi, Q/t = 64,50 µg/cm2/hari.
CpKrDaDm
Q/t = ———————
KrDahm + Dmha
 (513 µg/cm3) (0,022) (4,994 x 10-2 cm2/hari) (14,26 x 10-2 cm2/hari)
Q/t = ———————————————————————————————
(0,022) (4,994 x 10-2 cm2/hari) (0,080 cm) + (14,26 x 10-2 cm/hari) (0,008 cm)

0,08037
Q/t = ———— = 65,42 µg/cm2 per hari
0,00123
a). Apakah KrDahm > Dmha
b). Apakah Dmha > KrDahm
c). Kesimpulan apakah yang akan diambil dengan menganggap pengendalian oleh matriks atau
lapisan difuasi?

KrDahm = 8,79 x 10-5; Dmha = 1,14 x 10-3

Dmha/(KrDahm + Dmha) = (1,14 x 10-3)/ (8,79 x 10-5) + (1,14 x 10-3) = 0,93
Oleh karena itu Dmha > KrDahm, dan sisten tersebut adalah 93% di bawah pengendalian lapisan
difusi air.
Jadi seharusnya digunakan persamaan :
KrDaCp (0,022) (4,994) x 10-2) (513)
Q/t = ———— = ————————————— = 70,45 41 µg/cm2 per hari
ha 0,008
Walaupun Dmha lebih besar dari KrDahm kira-kira satu orde dari besarnya
yakni Dmha/Kdahm = 13, terbukti bahwa hasil yang jauh lebih baik didapat
dengan menggunakan keseluruhan persamaan :
KrDaDm
Q = ————————— Cpt
KrDahm + Dmha

Contoh soal VII :

Dua ester steroid kontraseptif baru A dan B disintesis dan parameter-parameter
yang ditentukan untuk penglepasan dari kapsul adalah :
Da Dm Cv (µg/cm3 Q/t
Kr ha (cm)
(cm2/hari (cm2/hari (µg/cm2)
A = 0,15 25 x 10-2 2,6 x 10-2 100 0,008 24,5
B = 0,04 4,0 x 10-2 3,0 x 10-2 85 0,008 10,32

CpKrDaDm
Q/t = ———————
KrDahm + Dmha
Hitung hm dalam cm untuk membran kapsul !
(Q/t) (KrDahm + Dmha) = CpKrDaDm
(Q/t)(KrDahm = CpKrDaDm - Dmha(Q/t)
CpKrDaDm - Dmha(Q/t)
hm = ——————————
(Q/t)KrDa
Untuk kapsul A :
(100) (0,15) (25 x 10-2) (2,6 x 10-2) – (2,6 x 10-2) (0,008) (24,50)
hm = ——————————————————————————
(24,50) (0,15) (25 x 10-2)
0,0924 cm
hm = ———— = 0,101 cm
0,0918
Perlu diingit bahwa semua satuan hilang kecuali cm
Untuk senyawa B = 0,097 cm.
 PRINSIP DIFUSI DALAM SISTEM BIOLOGIS
Absorpsi Obat dalam Gastrointestin (Lambung-Usus). Obat-obatan umumnya adalah asam
lemah atau basa lemah, kemudian sifat ionis dari obat serta kompartemen biologis dan membran
mempunyai suatu pengaruh penting pada proses perpindahan tersebut.
Untuk suatu asam lemah :
(A-)
pH = pKa + log ——
(HA)

Untuk basa lemah :

(B)
pH = pKa + log —— atau pKa = pKw - pKb
(BH+)
% Terion = I/I + U x 100
U/I = 10(pKa – pH) = antilog (pKa – pH) atau U = I antilog (pKa – pH)
Sehingga :
100
% Terion = —————————— untuk asam lemah
1 + antolog (pKa-pH)

100
% Terion = ——————————— untuk basa lemah.
1 + antilog (pH - pKa)
Bila dinyatakan dalam hukum Fick maka :
dM Dm SK
- — = ——— (Cg – Cp)
dt h

Modifikasi Prinsip pH-partisi.

Aliran dari suatu obat yang mempenetrasi membran mukosa adalah :
J = Pnyata (Cb –Cdarah)
Karena reservoir darah adalah sebuah sink maka : Cdarah = 0
Sehingga : J = Pnyata Cb
Koefieien permeabilitas nyata adalah :
1
Pnyata = ——————
1 1
— + —
Paq Pm
Dimana :
Paq = koefisien permeabilitas obat dalam lapisan batas air (cm/detik)
Pm = koefisien permeabilitas efektif untuk obat dalam daerah lemak
dan daerah air polar dari membran tersebut (cm/detik)
Pnyata = koefisien permeabilitas nyata
Cb = konsentrasi obat total dalam larutan bulk dilumen usus
J = aliran obat dapat ditulis engan menggunakan rumus ;
Vd Cb
J =-— x —
S dt
S = luas permukaan
V = volume ruas usus
dCb V
— = - KuCb atau J = — . KuCb
dt S
Ku = konstanta laju absorpsi (orde satu)
 1 V
Pnyata = ——— = — Ku
1 + 1 S
— —
Pag Pm

S Paq
Ku = — . ——
V Paq
1+ ——
Pm

Ku, max = (S/V)Paq

Ku = (S/V)Pm
Untuk suatu obat elektrolit lemah Ku adalah :
S Paq
Ku = — . ——————
V paq
1 + —————
P oX s + P p
Di mana Pm membran dipisah dalam batas Po sehingga koefieien permeabilitas
dari jalur polar atau air untuk zat ionik maupun nonionik adalah :
Pm = PoXs + Pp
Dimana fraksi dari obat yang tidak terdisosiasi Xs pada pH permukaan membran
dalam air adalah :
(H+)s 1
Xs = ————— = ——————— untuk basa lemah
(H+)s + Ka 1 + 10 pHs – pKa

Ka 1
Xs = ————— = —————— untuk asam lemah
(H+)s + Ka 1 + 10pKa- pHs
Pnyata untuk fraksi mol yang tertinggal (masih ada) yang dinyatakan sebagai 1-
fraksi yang terabsorpsi :
C(l) 2πrlPnyata
1- —— = 1 – eksponen – ——————
C(0) v
v C(l)
Pnyata = - —— ln ——
2πrl C(0)
v
= - —— ln (1- fraksi terabsorpsi)
2πrl

Paq
Pnyata = —————
1 + Paq/Pm
Contoh soal I :
Hitung konstanta laju orde satu Ku untuk transpor suatu alkohol alifatis melewati
membran mukosa dari usus halus tikus jika S/V = 11,2 x 10-1, Paq = 1,5 x 10-4
cm/detik dan Pm = 1,1 x 10-4 cm/detik.
1,5 x 10-4 cm/detik
Ku = (11,2) ————————
1,5 x 10-4 cm/detik
1 + ————————
1,1 x 10-4 cm/detik
1,5 x 10-4
=11,2 ————
2,3636

Ku = 7,1 x 10-4 detik-1

Contoh soal II :
Suatu obat asam lemah yang mempunyai Ka = 1,48 x 10-5 ditaruh dalam
duodenum dalam suatu larutan dapar pH 5,0. Anggaplah ((H+) = 1 x 10-5
dalam duidenum , Paq = 5 x 10 -4 cm/detik, Po = 1,14 x 10-3 cm/detik, Pp = 2,4 x
10-5 cm/detik dan S/V = 11,20 cm-1. Hitunglah konstanta laju absorpsi, Ku !
Penyelesaian :
(1 x 10-5)
Xs = —————————— = 0,403
(1 x 10-5) + 1,48 x 10-5
Maka
5 x 10 -4
Ku = (11,2) ————
5,0 x 10-4
1 + —————————————
(1,14 x 10-3) 0,403 + 2,4 x 10-5

Ku = 2,75 x 10-3 detik-1

Contoh soal III :
Suatu sediaan dengan fraksi obat terabsorpsi dalam jejunum tikus adalah 0,6
untuk progesteron dan 0,4 untuk kortikosteron jika v = 0,247 ml/menit, r =
0,18 cm dan l = 33,3 cm.
a). Tentukan Paq dan Pm dalam cm/detik untuk kortikosteron.
Pnyata = Paq
0,247
= - ———————————— ln (1- 0,6) untuk peogesteron
60(2 x 3,14 x 0,18 x 33,3)
= 1,0 x 10-4 cm/detik
0,247
Pnyata = - —————————— ln (1 – 0,4) untuk kortokosteron
60(2 x 3,14 x 0,18 x 33,3
= 5,58 x 10-5 cm/detik (60 tampak dalam penyebut untuk mengubah
menit menjadi detik)
Absorpsi Perkutan. Penetrasi perkutan akni perjalanan melalui kulit meliputi
disolusi suatu obat dalam pembawanya, difusi obat terlarut (solut) dari
pembawa ke permukaan kulit dan penetrasi obat melalui lapisan-lapisan kulit,
terutama lapisan stratum korneum.
Persamaan difusi untuk sistem absorpsi perkutan:
dCv SKvsDsCv
- — = —————
dt Vh
Dimana :
Cv = konsentrasi obat yang terlarut dalam pembawa (g/Cm3)
S = luas permukaan pemakaian
Ksv = koefisien partisi dari diflorason diasetat pada kulit pembawa
Ds = koefisien difusi sari obat (cm2/detik)
V = volume produk obat yang dipakai (cm3)
H = tebal pembatas kulit (cm)
Ds/h dapat diganti dengan suatu ketahanan Rs sehingga diperoleh :
 dCv SKvsCv
- —— = ————
dt VRs
Sedangkan untuk memperoleh jumlah diflorason digunakan rumus :
SKvsCv
MR = ———— t
Rs
Dan aliran J dapat terjadi sebagai berikut :
MR KvsCv
J = —— = ———
S.T Rs
Contoh soal :
Suatu penelitian penetrasi 5,0 x 10-3 g/cm3 larutan diflorason diasetat dilakukan
dalam sel difusi pada 27o C, dengan menggunakan suatu pelarut yang mengandung
fraksi berat 0,4 polioksipropilena 15 stearil eter an minyak mineral. Koefisien partisi
Kvs untuk untuk obat yang terdistribusi antar kulit mencit yang tidak berambut dan
pembawa diperoleh sebesar 0,625. Tahanan Rs dari obat dalam kulit mencit
ditentukan 6666 jam/cm. Garis tengah penampang melintang kulit mencit yang
digunakan sebagai pembatas dalam sel difusi adalah 1,35 cm. Hitung aliran, J=
MR/(S.t) dalam g/cm2/jam dan jumlah MR dalam µg diflorason diasetat yang terdifusi
melalui kulit mencit tidak berambut dalam 8 jam.
Penyelesaian :
KvsCv (0,625) (5,0 x 10-3 g/cm3)
a). J = ——— = ———————————
Rs 6666 jam/cm
J = 4,69 x 10-7 g/cm2/jam
b). MR = J x S x t
MR = (4,69 x 10-7 g/cm2/jam) (¼)π (1,35)2 cm2 (8 jam)
MR = 5,37 x 10-6 g = 5,73µg

Absorpsi Buccal.
Absorpsi buccal dianggap sebagai proses orde-pertama yang memiliki obat
nonakumulasi (tidak berkumpul) dalam darah.
C
Ln — = - Kut, dimana C adalah konsentrasi air dari asam n-alkanoat
Co
S Paq
Ku = — . ————
V Paq
1 + ——
PoXs
Difusi melalui Rahim

1 De Ks 1 1
———— M 2 + ——— — + — M - (2πhDeCst) = 0
2πhao2A ao Paq Pm

PENYERAPAN UAP DAN TRANSMISI

Permeasi air, uap air, bahan-bahan parfum dan bahan menguap lainnya merupakan hal
penting dalam penelitian.
Menurut hukum Fick, jalannya permeasi gas melalui suatu membran dapat dinyatakan
sebgai berikut :
dM SD (C1 – C2)
—— = —————
dt L
dM/dt = massa permean yang berdifusi per satuan waktu (g)
C1 –C2 = perbedaab konsentrasi melewati lapisan tipis
S = luas permukaan
L = tebal lapisan
D = koefieien difusi
Jika dihubungkan dengan gas yang terlarut dalam cairan maka diperoleh :
C = σp, sehingga :
dM SDσ (p1 – p2)
—— = —————
dt L
σ = konstanta
p1 – p2 = tekanan (Hg)
Koefisien permeabilitas adalah :
L(dM/dt)
P = ———— , Δp = perbedaan tekanan (Hg)
S(Δp)
Atau
P = RL
Mekanisme Dasar dari Permeasi Uap Air. Menurut Morgan, polimer yang menahan
permeabilitas uap mempunyai beberapa ciri antara lain :
❖ Rantai molekular dari karbon jenuh
❖Rantai cabang minimum
❖ Mempunyai simetri yang cukup besar antara molekul-molekul yang terletak
berdampingan dalam struktur polimer
❖ Mempunyai proporsi subtituen hidrofobik yang tinggi pada rantai-rantai polier.
 TERMODINAMIKA DIFUSI
Persamaan Arrhenius tentang permeasi gas, cairan dan zat terlarut melalui membran
memerlukan energi yang dinyatakan dalam rumus :
P = Poе-Ep/RT
ln P = ln Po – Ep/RT
Maka persamaan untuk difusi adalah :
D = D0е-E/RT
Koefisien kelarutan dari suatu uap atau gas dinyatakan denga rumus :
σ = σoеΔHs/RT
Permeabilitas P = Dσ adalah suatu kombinasi difusi dan kelarutan :
P = Doσoе-(E-ΔHs)/RT
= Poе-(E-ΔHs)/RT, dimana Ep = E - ΔHs
Jika dihubungkan dengan logaritma maka menjadi :
E - ΔHs
ln P = ———— ln p + konstanta
ΔH
E - ΔHs
Kemiringan garis = ————
ΔH
Po = suatu faktor yang tidak bergantung pada suhu dan sebanding dengan jumlah molekul yang
masuk
Ep = energi pengaktivasi untuk permeasi (kalori/mol)
E = energi pengaktivasi untuk difusi
Do = difusi
ΔHs = panas larutan dari gas dalam polimer
P = permeabilitas
R = suhu (oC)
T = tekanan
Contoh soal :
Konstanta permeabilitas untuk metan dala karet alam untuk jarak temperatur kira-kira 20o – 60o C di
atas temperatur mana plot tersebut merupakan suatu garis lurus. Hitung besarnya Ep = (E – ΔHs). Jika E
= 11,600 kalori/mol, berapakah panas larutan untuk metan dalam karet alam ? Kemiringan garis untuk
metan dalam karet alam pada 25oC kira-kira :
ΔlnP ln (10 x 10-9) - ln(2 x 10-9)
—— = ——————————— = 0,868
ΔlnP ln 83 – ln 13
seperti yang diperlukan didapat perbandingan tanpa dimensi. Panas molar penguapan dari air pada 25oC
= 10,736 kal/mol.
Maka :
11,600 (kal/mol) – ΔHs (kal/mol)
0,868 = ————————————
10736 a9kal/mola0
ΔHs = 2280 kal/mol
Ep = 11,600 – 2280 = 9320 kal/mol