Patofisiologi

Disfungsi Sirkulasi
Perubahan hemodinamik pada pasien dengan sirosis dihubungkan dengan retensi
natrium, perkembangan asites, dan disfungsi ginjal.25 Sirosis menyebabkan
peningkatan resistensi pembuluh darah intrahepatik dan dalam sirkulasi splanknik
terjadi vasodilatasi karena peningkatan produksi vasodilator, yaitu nitrit oxide,
karbon monoksida, prostasiklin, dan endocannabinoid. Vasodilatasi sistemik
menghasilkan pengurangan volume darah arteri efektif (VDAE) dan tekanan arteri
sistemik. Penurunan curah jantung sering mendahului perkembangan sindrom
hepatorenal, sedangkan resistensi pembuluh darah perifer tetap tidak berubah.26
Temuan ini menunjukkan peran kardiomiopati sirosis dalam patogenesis sindrom
hepatorenal.

Gambar 2. Skema Representasi Sirkulasi Splanknik (Harper & Chandler,

2016)
Jalur vasokonstriktor sistemik, seperti sistem renin angiotensin aldosteron,
sistem saraf simpatis, dan arginin vasopresin diaktifkan untuk meningkatkan
VDAE. Mekanisme ini mengakibatkan retensi natrium, gangguan ekskresi air,
vasokonstriksi ginjal, dan penurunan aliran darah ginjal (gambar 2).

Gambar 3. Patofisiologi Sindrom Hepatorenal (Simonetto et al., 2020)

Pada tahap awal, ginjal mampu mempertahankan laju filtrasi glomerulus

normal karena efek vasodilatasi dari prostaglandin ginjal pada arteriol ginjal
aferen (prostaglandin I2 dan prostaglandin E2). Tekanan glomerulus pada
awalnya dapat dipertahankan meskipun aliran darah ginjal berkurang.
Keseimbangan ini terganggu sesuai perkembangan penyakit hati. Obat-obatan
seperti agen anti inflamasi non-steroid yang menghambat sintesis prostaglandin
mengurangi fraksi filtrasi dan menyebabkan AKI.
Peningkatan amonia pada sirosis mengganggu metabolisme arginin, suatu
asam amino esensial yang berperan untuk sintesis nitric oxide.27 Penurunan nitric
oxide dalam mikrosirkulasi ginjal berkontribusi terhadap gangguan aliran darah
ginjal, cedera ginjal fungsional dan iskemik.

Inflamasi Sistemik
Terlepas dari adanya infeksi, respon inflamasi sistemik diamati pada setengah
pasien dengan SHR-AKI.28 Konsentrasi sitokin proinflamasi plasma (interleukin
6, tumor necrosis factor (TNF), vascular cell adhesion protein-1, interleukin 8)
dan konsentrasi monocyte chemoattractant protein-1 urin meningkat pada pasien
rawat inap dengan SHR-AKI dibandingkan dengan sirosis dekompensasi tanpa
AKI dan pasien AKI sekunder akibat azotemia prerenal.29
Inflamasi pada sirosis didorong oleh dua kelompok molekul yaitu
pathogen associated molecular patterns (PAMPs) dan damage associated
molecular patterns (DAMPs). PAMPs mewakili produk bakteri, seperti
lipopolisakarida, flagelin, dan nigericin yang dihasilkan dari translokasi bakteri
usus atau infeksi bakteri, sedangkan DAMPs mewakili komponen intraseluler
yang dilepaskan dari hepatosit yang cedera, seperti high mobility group protein
B1, heatshock protein, adenosin triphosphate, DNA untai ganda, dan lain-lain.
Pada kondisi tanpa infeksi, PAMPs dan DAMPs menyebabkan inflamasi dan
pelepasan sitokin proinflamasi melalui aktivasi pattern recognition receptor
seperti toll-like receptors (TLRs). Respon proinflamasi sistemik menyebabkan
peningkatan produksi vasodilator arteri (nitric oxide) dan penurunan resistensi
pembuluh darah sistemik dan VDAE.
Selain efek sistemik, PAMPs dan DAMPs memiliki peran langsung di
ginjal. Pasien dengan sirosis dan disfungsi ginjal menunjukkan peningkatan
ekspresi reseptor TLR4 dan caspase-3 di sel intubular. Kedua faktor ini
merupakan komponen penting dari sistem imun innate.30 Eksperimen yang
dilakukan pada hewan, dekontaminasi usus terbukti mengurangi ekspresi TLR4
ginjal, mencegah disfungsi ginjal dan kerusakan tubulus. Hal ini menunjukkan
bahwa peningkatan ekspresi TLR4 di ginjal dapat dihasilkan dari paparan
PAMP.31 Ekspresi TLR4 dan reseptor lainnya juga dapat meningkat sebagai
akibat dari iskemia ginjal akibat berkurangnya aliran darah ginjal pada sindrom
hepatorenal.32 33 Penelitian eksperimental pada kasus AKI iskemik menunjukkan
kekebalan bawaan bertanggung jawab atas kerusakan ginjal.34 Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang tepat terkait mekanisme
inflamasi sistemik menyebabkan sindrom hepatorenal.
 Portal hypertension/liver failure

Bacterial translocation Acute liver damage

PAMP release DAMPs release

Activation of innate host immunity

Release of ROS and pro-inflammatory

Other potential cytokines
mechanisms?

Splanchnic/pulmonary arterial vasodilation

and inadequate cardiac output
+++

Adrenal Hepatic Hepato-pulmonary Renal

dysfunction encephalopathy syndrome dysfunction

Gambar 4. Hipotesis Patofisiologi Baru Disfungsi Organ pada Sirosis Hepatis

(Angeli et al., 2019).

Sindrom Hepatoadrenal
Relative adrenal insufficiency (RAI) terjadi pada 24-47% pasien sirosis
dekompensata dengan asites dan mungkin berperan dalam perkembangan sindrom
hepatorenal.3537 Dibandingkan pasien dengan fungsi adrenal normal, pasien RAI
memiliki tekanan arteri yang lebih rendah dan konsentrasi renin dan noradrenalin
serum lebih tinggi yang meningkatkan risiko SHR-AKI, sepsis, dan
kematian.3740
Mekanisme perkembangan sindrom hepatoadrenal pada pasien RAI tetap
sulit dipahami. Kemungkinan berhubungan dengan kelelahan substrat untuk
sintesis kortisol dan penurunan aksis hipotalamus hipofisis oleh PAMPs dan
sitokin proinflamasi.4142 Pengobatan dengan hidrokortison dapat meningkatkan
luaran pada pasien RAI dan syok septik.43 Efek penggantian terapi
glukokortikoid untuk sindrom hepatorenal tanpa adanya syok dan perannya dalam
pencegahan dan pengobatan sindrom hepatorenal masih perlu dipahami.

Bile Cast Nephropathy

Bile Cast Nephropathy telah lama dilaporkan pada pasien sirosis dengan
konsentrasi bilirubin serum yang tinggi dan diduga disebabkan oleh pembentukan
cast asam empedu intratubular yang menyumbat dan toksisitas langsung asam
empedu ke sel tubulus. Penelitian histopatologi menunjukkan adanya asam
empedu intratubular pada 18-75% pasien SHR-AKI.4445 Bilirubin urin dan
urobilinogen meningkat pada Sebagian besar pasien dan petunjuk untuk
diagnosis.44 Konsentrasi bilirubin serum >10 mg/dL dikaitkan dengan respons
vasokonstriktor yang lebih rendah pada pasien SHR-AKI dibandingkan dengan
pasien bilirubin serum ≤10 mg/dL (13% vs 67%; p=0,001).4647 Pengobatan
dengan target asam empedu pada pasien SHR-AKI dengan gejala kuning mungkin
bermanfaat. Penelitian eksperimental sirosis bilier menunjukkan pemberian asam
norursodeoxycholic memperbaiki fungsi ginjal dan temuan histologis dan menjadi
terapi pilihan bile cast nephropathy.48.

Intra Abdomen Hipertensi

Peningkatan tekanan intraabdominal (>12mmHg) adalah penyebab AKI yang
kurang diperhatikan dan berperan dalam perkembangan sindrom hepatorenal
dengan asites menetap. Penelitian Velez et al., (2019) yang menilai efek jangka
pendek paracentesis menunjukkan peningkatan yang signifikan kreatinin klirens
setelah pengurangan tekanan intraabdominal.49 Pemantauan yang cermat
terhadap parameter hemodinamik dengan plasma ekspander sangat penting untuk
mencegah perkembangan disfungsi sirkulasi pasca paracentesis. Penggunaan
bedside ekokardiografi untuk estimasi diameter dan kolaps vena kava inferior
dapat membantu menentukan berkontribusi hipertensi intraabdominal terhadap
disfungsi ginjal.50

Hipotesis Refleks Hepatorenal

Hubungan ginjal dan hati telah lama diusulkan, menunjukkan adanya
osmoreseptor, kemoreseptor, dan baroreseptor di hati yang secara langsung
mempengaruhi fungsi ginjal melalui sirkuit saraf kompleks.51 Hipotesis ini
didukung oleh beberapa studi eksperimental melalui manipulasi osmolalitas darah
portal dan/atau komposisi kimia, serta perubahan tekanan portal. Sebuah
penelitian pada hewan menunjukkan aktivasi reseptor adenosin intrahepatik
sebagai respons terhadap penurunan aliran darah vena portal menghasilkan retensi
natrium dan air seperti yang diamati pada sindrom hepatorenal.52