DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA IgA NEFROPATI

A. PENDAHULUAN

Nefropati IgA (IgAN) adalah bentuk paling umum dari penyakit

glomerulus di seluruh dunia dan dikaitkan dengan prognosis yang buruk,

mengakibatkan penyakit ginjal stadium akhir (ESKD) pada sekitar 40% kasus

dalam 20-30 tahun. Pasien dapat datang dengan berbagai tanda dan gejala,

dari hematuria mikroskopis asimtomatik hingga hematuria makroskopik

dan/atau proteinuria1.

Dijelaskan pertama kali oleh Jean Berger pada tahun 1968, sekarang

diakui sebagai glomerulonefritis primer yang paling sering dilaporkan di

seluruh dunia2. IgAN dulu dianggap sebagai penyakit jinak ketika awalnya

dijelaskan oleh Berger pada tahun 1968. Namun, baru-baru ini, peningkatan

studi tindak lanjut jangka panjang telah menunjukkan bahwa prognosis untuk

IgAN buruk, dengan hingga 30-40% pasien mengembangkan penyakit ginjal

stadium akhir (ESKD) dalam 10-25 tahun3.

Bukti saat ini menunjukkan bahwa IgA nefropati bukan karena satu

gangguan patogen tunggal, tetapi lebih merupakan akibat dari beberapa

serangan patogenik berurutan. Sebuah peningkatan abnormal tingkat sirkulasi

yang buruk IgA1 Ogalaktosilasi dan produksi antibodi spesifik-O-glikan

mengarah pada pembentukan IgA1 yang mengandung kerusakan kompleks

 imun dan deposisi glomerulus selanjutnya menyebabkan kerusakan kompleks

imun dan glomerulus4.

B. DEFINISI

Nefropati IgA adalah suatu sindrom klinik yang ditandai adanya

hematuria berulang yang pada gambaran histopatologi melalui pemeriksaan

immunohistokimia dan imunofluoresens ditemukan adanya deposit igA pada

jaringan mesangial glomerulus baik fokal atau difus5. Pasien dengan IgAN

memiliki berbagai presentasi klinis, dari hematuria terisolasi hingga

perkembangan cepat ke gagal ginjal, serta berbagai lesi histologis, mulai dari

mesangial ringan,hiperselularitas menjadi glomerulonefritis bulan sabit dan

sklerosis difus2.

C. ETIOLOGI

Tidak ditemukan antigen spesifik yang mungkin terkait dengan igAN

secara sering atau khas. Namun, bukti saat ini menunjukkan peran pemicu

umum untuk patogen tertentu, paparan kronis terhadap infeksi mukosa atau

disbiosis mikrobiotik6.

Berbagai infeksi telah diamati terkait dengan igAN: saluran pernapasan,

saluran pencernaan, saluran kemih dan jaringan periodontal. Meskipun tanpa

umiformitas yang meyakinkan, berbagai agen yang berasal dari streptokokus

hemolitik, helicobacter pylori, virus hepatitis B, cytomagelovirus, virus

epstain-barr, dan adenovirus telah terdeteksi dalam sel mesangial pasien

igAN. Oleh karena itu, telah dipostulasikan bahwa infeksi memiliki peran

pemicu melalui jalur umum (bukan spesifik organisme)1.

D. EPIDEMIOLOGI

Nefropati IgA (IgAN) adalah bentuk paling umum dari glomerulonefritis

(GN) di seluruh dunia, dengan perkiraan kejadian setidaknya

2,5/100.000/tahun pada orang dewasa. Tampaknya ada variasi geografis

dalam prevalensi penyakit, dengan data dari biopsi dan penggantian organ

pendaftar menunjukkan beban penyakit yang lebih tinggi di negara-negara

Asia Timur dan Pasifik. Namun, perkiraan beban penyakit global harus

ditafsirkan dengan hati-hati, karena heterogenitas sumber data (biopsi,

dialisis, dan registri ginjal) dan variabilitas dalam skrining urin lokal dan

praktik biopsi. Pasien dengan IgAN dari wilayah geografis ini mungkin juga

memiliki tingkat perkembangan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang

lebih tinggi, seperti yang baru-baru ini ditunjukkan dalam kohort Amerika

Utara yang terdiri dari 669 pasien7.

IgAN sering menjadi penyebab penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) di

negara-negara Asia8. IgAN memiliki variasi geografis yang berbeda, menjadi

lebih umum dan agresif di Asia Timur dan Tenggara, dan hanya 30-40%

pasien yang mengembangkan bentuk penyakit yang progresif, biasanya

memerlukan terapi penggantian ginjal dalam dua dekade diagnosis2.

E. PATOFISIOLOGI

Gambar 1. Patogenesis IgAN

Nefropati IgA digambarkan sebagai penyakit kompleks imun IgA-IgG.

Kemajuan dalam teknologi dan pengembangan alat baru mengarah pada

definisi nefropati IgA sebagai penyakit autoimun dengan proses patogenetik

multi-hit ( gbr. 1). Secara khusus, Gd-IgA1 yang diproduksi dalam jumlah

tinggi pada pasien dengan nefropati IgA (hit 1) dikenali dalam sirkulasi oleh

autoantibodi unik (hit 2). Hasilnya adalah pembentukan kompleks imun

patogen (hit 3), beberapa di antaranya akhirnya mengendap di mesangium

glomerulus dan menginduksi cedera ginjal (hit 4). Khususnya, kadar serum Gd-

IgA1 serta autoantibodi IgG dan/atau IgA spesifik untuk Gd-IgA1 berkorelasi

dengan tingkat keparahan penyakit dan dapat memprediksi perkembangan

penyakit. Dengan tidak adanya hit 1 atau hit 2, tidak ada kompleks patogen
yang dapat terbentuk (yaitu, tidak ada hit 3 yang terjadi kemudian). Dengan

demikian, menjelaskan kedua hit sangat penting untuk memahami proses

penyakit yang menghasilkan pembentukan kompleks imun patogen yang

mengandung Gd-IgA1 sebagai autoantigen kunci9.

Pada manusia, IgA hadir dalam sirkulasi dan sekresi eksternal dalam dua

subkelas, IgA1 dan IgA2. IgA peredaran darah manusia sebagian besar

merupakan subkelas IgA1 (∼ 85% dari total serum IgA) dalam bentuk

monomernya. Rantai berat IgA1 dan IgA2 menunjukkan tingkat identitas yang

tinggi dalam struktur primer, tetapi hanya IgA1 yang memiliki O-glikan yang

terletak di daerah engsel unik antara domain daerah konstan 1 dan 2 dari rantai

berat (CH1 dan CH2). Daerah engsel IgA1 mengandung gugus O-glikans dan

juga merupakan target dari protease spesifik IgA1 yang diproduksi oleh

beberapa spesies bakteri. IgA1 manusia normal dalam sirkulasi memiliki inti 1

O-glycans yang terdiri dari N-acetylgalactosamine (GalNAc) dengan 1,3-

linked galactose. Analisis glikosilasi ekstensif mengungkapkan penyimpangan

IgA1 pada pasien dengan nefropati IgA: kebanyakan pasien mengalami

peningkatan kadar serum GdIgA1 yaitu IgA1, dengan beberapa O-glikan

kekurangan galaktosa. Secara khusus, sebagian kecil dari molekul IgA1

sirkulasi memiliki beberapa O-glikan daerah engsel tanpa galaktosa yaitu,

terdiri dari GalNAc terminal atau sialilasi. Cacat galaktosilasi ini tampaknya

spesifik untuk IgA1, karena protein serum O-glikosilasi lainnya seperti

inhibitor C1. Sebagian besar IgA diproduksi di jaringan mukosa, misalnya

usus, sebagai IgA polimer yang kemudian secara selektif diangkut oleh jalur
yang diperantarai pIgR ke dalam sekresi eksternal; hanya sebagian kecil dari

polimer IgA memasuki sirkulasi. IgA dalam sirkulasi, sebagian besar IgA1,

berasal dari sumsum tulang dan, pada tingkat yang lebih rendah, dari limpa dan

kelenjar getah bening. Sel tonsil yang memproduksi IgA dapat berkontribusi

pada IgA serum dan telah dianggap berperan dalam patogenesis nefropati IgA.

IgA dikatabolisme terutama di hati oleh hepatosit; waktu paruh IgA dalam

sirkulasi adalah sekitar 5 hari. Nefropati autoantibodi sirkulasi (IgG dan/atau

IgA) berikatan dengan Gd-IgA1 dan mendorong pembentukan kompleks imun

patogen bermassa molekul besar. Pemahaman yang lebih baik tentang sifat

autoantibodi ini berasal dari penelitian limfosit EBV-abadi dari pasien dengan

nefropati IgA yang digunakan untuk mengkloning garis sel yang memproduksi

IgG spesifik untuk Gd-IgA1. IgG yang disekresikan oleh sel-sel ini mengikat

Gd-IgA1 dengan cara yang bergantung pada glikan. Gd-IgA1 dikenali oleh

autoantibodi anti-glikan yang bersirkulasi unik, sehingga mendorong proses

yang mengarah pada pembentukan kompleks imun patogen. Kompleks ini

mengaktifkan sel mesangial in vitro, menginduksi proliferasi seluler dan

produksi berlebih komponen matriks ekstraseluler dan sitokin/kemokin. IgA1

harus berada dalam kompleks imun untuk mengaktifkan proliferasi sel

mesangial; uncomplexed Gd-IgA1 tidak merangsang proliferasi sel mesangial.

Di antara faktor pertumbuhan yang berperan dalam proliferasi sel mesangial,

faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF) dianggap sebagai

pesaing utama untuk patogenesis nefropati IgA. PDGF adalah mitogen dan

chemoattractants yang kuat untuk sel mesenkim dan memainkan peran penting
 dalam penyakit mesangioproliferatif, terutama pada nefropati IgA.Setelah

kompleks imun yang mengandung Gd-IgA1 disimpan atau dibentuk di

mesangium, PDGF dapat disintesis dan dilepaskan oleh sel residen atau sel

inflamasi yang menginfiltrasi9.

F. DIAGNOSIS

1. Gejala Klinis

IgAN biasanya mempengaruhi orang dewasa muda, tetapi juga dapat

terjadi pada anak-anak dan orang tua10. Presentasi klinis yang paling umum

pada anak-anak adalah hematuria yang disertai demam, seringkali infeksi

saluran pernapasan bagian atas. Sedangkan pada orang dewasa, hematuria

terlihat jauh lebih jarang (sangat jarang di atas 40-tahun) dan manifestasi

khas termasuk hematuria mikroskopis, proteinuria, hipertensi, dan

berbagai derajat penyakit ginjal kronis11.

2. Pemeriksaan Penunjang

 Biopsi Ginjal

Biopsi ginjal diperlukan untuk diagnosis pasti nefropati IgA.

Deposisi granular IgA dan C3 terutama diamati di daerah mesangial

glomerulus (Gambar 2). Perluasan matriks mesangial dengan proliferasi

sel mesangial diamati dengan pewarnaan asam-Schiff berkala periodic

(Gambar 3)12.

 Urinalisis

Urinalisis: 2+ proteinuria dan 2+ hematuria dengan pemeriksaan

kualitatif12.
Gambar 3. Imunofluoresensi IgA di glomerulus. Deposisi granular IgA di area
mesangial glomerulus (pewarnaan IgA) ditunjukkan.

Gambar 4. Temuan mikroskopis ringan dari jaringan ginjal. Perluasan matriks

mesangial dengan proliferasi sel mesangial (pewarnaan asam-Schiff periodik)
ditunjukkan.
G. TATALAKSANA

Obat-obat yang dipakai untuk terapi IgAN antara lain; metilprednisolon

oral, fish oil, penghambat enzim konversi angiotensin (angiotensin converting

enzyme inhibitors, ACE-i) atau antagonis reseptor angiotensin II (angiotensin

II receptor antagonists, AIIRA/Angiotensin Receptor Blocker, ARB),

metilprednisolon intravena, tonsilektomi plus metilprednisolon intervena

(TSP). TSP dilakukan pada IgAN yang ditemukan awal untuk mencegah

progresi IgAN agar tidak kehilangan “golden periode”. Pasien IgAN dengan

proteinuria >1 gr/hari, kliren kreatinin <70 ml kemudian diberikan TSP

setelah evaluasi proteinuria menjadi <1 gr/hari, keadaan ini dikatakan

melewati “golden periode”5.

1. Terapi dengan penghambat enzim konversi angiotensin (angiotensin

converting enzyme inhibitors, ACE-i) atau antagonis reseptor angiotensin

II (angiotensin II receptor antagonists, AIIRA/Angiotensin Receptor

Blocker, ARB). Pada penelitian multianalisis dan Randomized Control

Trial (RCT), terbukti bahwa ARB atau ACE-i sebagai proteksi dan

mengurangi proteinuria pada IgAN, ACE-i dan ARB direkomendasikan

sebagai inisiasi terapi pada IgAN bila terdapat hipertensi (>140/90

mmHg) atau ekskresi protein >0,5 gr/hari. Mofetil mikofenolat (MMF)

tidak menguntungkan terhadap doubling kadar kreatinin serum pada

IgAN dengan kadar kreatinin serum >2,4 mg% .

2. Fish oil, obat ini dapat menurunkan agregasi platelet dan mediator

inflamasi pada IgAN.

3. Statin, mempunyai efek pleiotrofik anti proliferatik pada jaringan

mesanginal glomerulus.

4. Anti-platelet/antikoagulan, mempunyai efek memblokade pelepasan

serotonin dari platelet dan platelet derived growth factor. Pada studi

metaanalisis terbukti bahwa anti platelet memperbaiki proteinuria/fungsi

ginjal pada IgAN.

5. Tonsillectomy plus steroid pulse dose (TSP).

6. Terapi immunosupresi

- Mofetil mikofenolat (MMF): dalam penelitian terbukti dapat

menurunkan ekskresi protein pada nefropati IgA.

- Siklofosfamid, suatu penelitian membuktikan bahwa kombinasi

siklofosfamid dan metilprednisolon menurunkan frekuensi PGTA

(perubahan perangai histologi pada IgAN) dibanding terapi

kombinasi ACE-i dengan ARB, dengan rerata kadar kreatinin serum

1,2-4,0 mg/dl.

- Siklosporin, suatu uji klinis mendapatkan bahwa 19 pasien IgAN

yang mendapatkan siklosporin mengalami pengurangan ekspresi

protein lebih baik dibanding pasien IgAN yang mendapat ACE-i.

- Leflunomide, dalam penelitian menurunkan ekskresi proteinuria dan

menurunkan kejadian penurunan fungsi ginjal.

- Kombinasi immunosupresan dengan metilprednisolon, perlu

dilakukan penelitian lebih lanjut efek penelitian lebih lanjut efek

terhadap progresivitas IgAN.

H. PROGNOSIS

IgAN memiliki insiden yang memuncak di antara orang dewasa muda,

dan 30 hingga 40% pasien berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir

dalam waktu dua puluh tahun setelah diagnosis. Tingkat kelangsungan hidup

ginjal sepuluh tahun telah dilaporkan serendah 35% di beberapa bagian dunia.

Keberhasilan pengelolaan IgAN dibatasi oleh pemahaman yang tidak lengkap

tentang patofisiologi IgAN dan pemahaman yang buruk tentang bagaimana

patofisiologi dapat bervariasi baik dari pasien ke pasien dan antara kelompok

pasien, terutama lintas ras. Ini diperparah oleh kurangnya uji klinis yang

dirancang dan disampaikan secara ketat di IgAN7.