Gambaran Umum Jalur Proses Nosisepsi

ABSTRAK

Sistem saraf mendeteksi dan menafsirkan berbagai rangsangan kimia, mekanik, dan termal.
Dalam menghadapi cedera jaringan, produk inflamasi lokal mempertahankan aktivitas yang
sedang berlangsung dan sensitisasi dari ujung saraf perifer. Aktivitas yang sedang
berlangsung ini membangkitkan keadaan fasilitasi tulang belakang yang kuat yang dimediasi
oleh sejumlah jalur lokal, efeknya akan menghasilkan pesan nosiseptif yang ditingkatkan ke
pusat-pusat yang lebih tinggi. Pesan ini biasanya berkurang dengan resolusi peradangan atau
penyembuhan luka. Namun, ada situasi di mana komponen perifer dan sentral dari jalur
transmisi nyeri memperpanjang dan meningkatkan keadaan nyeri, menyebabkan
hipersensitivitas persisten, misalnya, transisi nyeri akut ke kronis. Hal ini menunjukkan
kontribusi kekebalan bawaan dan adaptif dalam menciptakan kondisi yang bertahan lama ini.
Kami menjelaskan secara singkat komponen biologis yang mendasari pemrosesan nyeri
fisiologis dan pemrosesan nyeri patologis, serta transisi nyeri akut ke kronis dan peran
imunitas bawaan dan adaptif dalam transisi ini.

Pendahuluan

Deteksi rangsangan berbahaya sangat penting untuk kelangsungan hidup. Rangsangan akut,
intensitas tinggi memperingatkan, dan menyiapkan organisme tentang kerusakan jaringan
yang akan datang. Sensasi nyeri akut ini sering mereda dengan resolusi peradangan. Namun,
ada kasus di mana rasa nyeri dapat melampaui periode peradangan awal dan perbaikan
jaringan (1-5). Memang, individu dengan kondisi inflamasi kronis dapat mengalami nyeri
hebat yang bertahan bahkan dengan remisi dari tanda-tanda inflamasi (6). Dalam kasus ini,
keadaan nyeri bersifat patologis, maladaptif, dan melemahkan. Pemisahan rasa sakit dari
tanda-tanda cedera dan peradangan lainnya ini merupakan transisi dari "keadaan nyeri akut
ke kronis". Dalam ulasan ini, secara singkat kami akan menguraikan mekanisme nyeri akut
dan persisten atau kronis. Selain itu, kami akan mempertimbangkan pemikiran saat ini
mengenai transisi dari keadaan nyeri akut ke kronis, yang dianggap melibatkan pensinyalan
imun bawaan dan adaptif. Ringkasan skema dari mekanisme yang akan dibahas disajikan
pada Gambar 1. Singkatan yang digunakan dalam teks disajikan dalam legenda gambar.

Proses nyeri fisiologis yang dimulai oleh stimulasi akut

Dalam kondisi normal, aktivitas di semua kelas aferen sensorik sebagian besar tidak ada.
Namun, penerapan stimulus berbahaya (berpotensi melukai jaringan) (misalnya termal,
mekanis, kimia) akan mengaktifkan saluran ion pada terminal perifer yang menyebabkan
depolarisasi neuron aferen primer orde pertama kecil yang mengekspresikan saluran ini.
Potensial aksi, dengan frekuensi yang sebanding dengan intensitas stimulus, disebarkan di
sepanjang akson serat Aδ dan C nosiseptif, melalui ganglion akar dorsal (DRG) ke terminal
akson di kornu dorsalis medula spinalis. Sebagai respons terhadap stimulus yang kuat,
serabut Aδ berdiameter sedang yang konduksi cepat menyampaikan nyeri “pertama” atau
nyeri cepat yang terlokalisasi dengan baik, sedangkan serabut C berdiameter kecil, tidak
bermielin, konduksi lambat menyampaikan nyeri “kedua” atau lambat yang terlokalisasi
dengan buruk. Aferen ambang tinggi menonjol ke dalam kornu dorsalis superfisial (disebut
sebagai Rexed Laminae I dan II), sementara aferen besar, ambang rendah, sensitif secara
mekanis (Aβ) memproyeksikan ke kornu dorsalis untuk berakhir di lamina yang lebih dalam
(Lamina III-V) (7 ).

Gambar 1: A. Cedera jaringan, peradangan, atau infeksi menyebabkan pelepasan lokal

mediator proinflamasi (sup inflamasi) dari sel residen (sel mast, sel Schwann), dalam sel
yang bermigrasi (makrofag, neutrofil), sel yang rusak, dan darah pembuluh. Produk-produk
ini bekerja pada reseptor yang diekspresikan pada terminal serat C aferen untuk memediasi
depolarisasi terminal yang sedang berlangsung dan meningkatkan Ca++ intraseluler, yang,
pada gilirannya, mengaktifkan terminal kinase. Fosforilasi reseptor dan saluran terminal
meningkatkan responsnya dan menghasilkan "sensitisasi terminal". B. Aferen nosiseptif
bersinaps ke neuron superfisial (Lamina 1) dan dalam (Lamina V), dan, meskipun aktivasi
CaVs terminal aferen, melepaskan glutamat dan peptida (substansi P) yang bekerja pada
reseptor pasca-sinaptik eponymous. Dalam menghadapi input serat C yang sedang
berlangsung, neuron urutan kedua menunjukkan peningkatan eksitabilitas yang nyata akibat
peningkatan Ca++ intraseluler yang mengaktifkan banyak sekali protein kinase yang i)
memfosforilasi reseptor dan saluran, dan ii) mengaktifkan berbagai sistem enzim rangsang
dan iii ) meningkatkan transkripsi gen. Komponen fasilitasi lain dari fungsi tanduk dorsal
yang diaktifkan oleh input serat C yang sedang berlangsung adalah: i) aktivasi glia (mikroglia
dan astrosit) yang melepaskan konstelasi molekul pro-inflamasi, ii) pengurangan efek GABA
lokal dan penghambatan glisinergik dan iii) fasilitasi bulbospinal memasukkan. C. Peristiwa
ini memulai dan mempertahankan keadaan hipereksitasi, mengirimkan sinyal nosiseptif yang
diproses ke pusat otak yang lebih tinggi melalui traktus spinotalamikus kontralateral ke
talamus, dan proyeksi kolateral ke nukleus batang otak. Proyeksi supraspinal sebagian besar
mengikuti dua lintasan utama: yang memproyeksikan ke talamus lateral (somatosensori) dan
kemudian ke korteks somatosensori dan yang memproyeksikan ke daerah yang lebih medial
yang kemudian diproyeksikan ke daerah seperti insula inferior dan cingulate anterior. Rincian
lain yang dipertimbangkan dalam gambar ini disajikan dalam teks. Singkatan: 5-HT,
serotonin; A2, reseptor adenosin; AMPA, reseptor asam a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-
isoksazolpropionat; ASIC, saluran ion pengasaman; ATP, adenosin trifosfat; BK 1/2, reseptor
bradikinin; CaV, saluran kalsium berpintu tegangan; CGRP, peptida terkait gen kalsitonin;
CGRP, peptida terkait gen kalsitonin; COX, siklooksigenase; CP-AMPA, reseptor AMPA
permeabel kalsium; EP, reseptor prostaglandin; FPR1, reseptor formil peptida 1; GABA,
asam gammaaminobutirat; Gs, protein pensinyalan stimulasi.; H1, reseptor histamin; IL-1,
Interleukin-1; IL-1b, Interleukin-1; LC, lokus coeruleus; LPS, lipopolisakarida; MAPK,
protein kinase yang diaktifkan mitogen; NA, noradrenalin; NaV, saluran natrium berpintu
tegangan; NGF, faktor pertumbuhan saraf; NK1, reseptor neurokinin 1; NMDA, reseptor N-
metil-D-aspartat; P2X3, purinoreseptor 3; PAR, reseptor yang diaktifkan proteinase; PGE2,
prostaglandin E2; PKA, protein kinase A; PKC, protein kinase C; PLA2, fosfolipase A2; sP,
zat P; TLR4, reseptor Tropomyosin kinase A; VMPO, pars oralis ventromedial; VR1,
reseptor vanilloid tipe 1.

Neuron kornu dorsalis urutan kedua yang terlibat dalam sirkuit nyeri terdapat dalam dua
populasi yang dicirikan secara luas. Neuron Lamina I (marginal) terletak di medula spinalis
superfisial, terutama menerima masukan ambang batas tinggi, dan bersifat “spesifik
nosiseptif”. Populasi lain dari neuron orde kedua terletak lebih dalam (Lamina V) dan
mengirimkan dendritnya ke punggung untuk menerima input dari ambang rendah (serat A)
dan kemudian ambang tinggi (serat A∂/C), baik secara mono atau polisinaptik pada mereka.
dendrit distal (superfisial). Populasi ini, disebut sebagai neuron konvergen atau rentang
dinamis lebar (WDR), menunjukkan respons bertingkat pada berbagai input yang dimediasi
serat A dan C. Neuron orde kedua, diaktifkan oleh pelepasan akut glutamat, bekerja melalui
ionofor glutamat, seperti reseptor AMPA, diproyeksikan ke situs supraspinal melalui saluran
ventrolateral yang bersilangan. Di dalam otak, tidak ada satu wilayah yang bertanggung
jawab untuk memproses semua input sensorik. Sebaliknya, proyeksi dari kuadran
ventrolateral medula spinalis naik mengikuti dua lintasan utama: i) ke thalamus
somatosensori dan kemudian ke korteks somatosensori, dan ii) ke thalamus medial dan
ventromedial, ke otak depan limbik (misalnya, cingulate anterior dan insula inferior) (8).
Lintasan pertama tampaknya mengkodekan lokasi dan intensitas stimulus, sedangkan yang
kedua memberikan informasi ke sistem yang terkait dengan emosi dan afek. Oleh karena itu,
pemrosesan nyeri akut dimediasi oleh sinyal dari perifer melalui kornu dorsalis, diteruskan
melalui talamus ke daerah pusat tertentu untuk diproses, sehingga menimbulkan aspek
somatosensori dan kognitif nyeri. Untuk tinjauan rinci, lihat (9, 10). Biasanya, sinyal-sinyal
ini berhenti ketika stimulus pemicu perifer mereda.

Pemrosesan nyeri persisten sekunder akibat cedera dan inflamasi lokal

Ketika nyeri akut bersifat adaptif, inflamasi dan cedera lokal sering kali menghasilkan
keadaan nyeri yang diprakarsai oleh rangsangan yang tidak berbahaya atau sedikit
permusuhan (masing-masing alodinia dan hiperalgesia). Perubahan fungsi input-output ini
mencerminkan dua peristiwa terkait: sensitisasi perifer dan sentral.

Sensitisasi perifer

Di daerah perifer, cedera jaringan menghasilkan sensitisasi perifer yang menginduksi

hipereksitabilitas neuron nosiseptif aferen (11-14). Dalam menghadapi cedera jaringan, ada
kerusakan sel, ekstravasasi plasma, aktivasi terminal aferen primer lokal, dan pergerakan sel-
sel inflamasi ke tempat cedera yang semuanya mengarah pada pelepasan berbagai produk
aktif termasuk amina, lipid, sitokin, dan pemancar peptida (15-33). Yang penting, terminal
aferen sensorik mengekspresikan reseptor untuk hampir semua produk ini. Aktivasi reseptor
terminal menyebabkan depolarisasi dan peningkatan kalsium intraseluler. Efek bersihnya
adalah depolarisasi terminal dan aktivasi berbagai protein (misalnya, protein kinase C) dan
protein kinase teraktivasi mitogen (MAPKs). Protein transduser kinase ini memfosforilasi
(misalnya, TRPV1) dan saluran ion, seperti saluran natrium sensitif tegangan, yang mengarah
ke peningkatan aktivasi mereka (34-36). Tidak semua aferen perifer berbagi ambang yang
sama untuk mentransmisikan sinyal. Banyak serat C memiliki sedikit atau tidak ada aktivitas
spontan dan diaktifkan hanya oleh rangsangan fisik yang intens dan disebut sebagai
"nociceptors diam". Dengan adanya produk cedera, terminal ini peka sehingga menjadi aktif
secara spontan dan aktivitasnya dapat ditimbulkan oleh rangsangan fisik sedang, analog
dengan keadaan alodinik. Motif fungsional ini umum untuk hampir semua jaringan yang
dipersarafi, (pertimbangkan diagnosis yang diakhiri dengan "-itis").

Sensitisasi sentral

Di kornu dorsalis, neuron WDR (Lamina V) menunjukkan respons yang bergantung pada
stimulus terhadap aktivasi diskrit serat-C aferen. Stimulasi berulang dari serat C, tetapi bukan
A, pada tingkat yang cukup cepat menghasilkan pelepasan yang difasilitasi secara progresif.
Pelepasan berlebihan neuron WDR yang dibangkitkan oleh stimulasi aferen kecil berulang
dijuluki "berakhir" oleh Mendell dan Wall (37, 38). Rekaman intraseluler di neuron WDR
telah menunjukkan bahwa keadaan terfasilitasi diwakili oleh depolarisasi parsial sel yang
progresif dan bertahan lama, membuat membran semakin rentan terhadap input aferen
berikutnya. Fasilitasi pusat ini mewakili kaskade kompleks, termasuk: i) fosforilasi reseptor
NMDA (N-metil-D-aspartat) dan penghilangan blok magnesium, yang sebaliknya mencegah
fungsi ionofor NMDA (39-44); ii) aktivasi reseptor metabotrophic untuk glutamat dan
substansi P (sP, reseptor NK1), yang menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler (45-55);
iii) aktivasi saluran kalsium bergerbang tegangan (saluran Cav 2.2, 3.1, 3.2, 3.3) (56, 57); iv)
aktivasi berbagai kinase yang mengarah pada fosforilasi saluran membran dan reseptor yang
meningkatkan rangsangannya (33, 58-63); v) aktivasi sel non-neuronal (astrosit, mikroglia,
sel T) (64-69) yang menyebabkan pelepasan berbagai lipid pro-rangsang (prostaglandin) (70,
71), sitokin (Interleukin (IL), IL -8, IL-1β, IL-6, faktor nekrosis tumor (TNF)) (23,72-75),
kemokin (76-80), matriks metaloproteinase (81-86), dan sinyal membran terkait
kerusakan/bahaya endogen ( DAMPS) (87-90); vi) aktivasi aferen umpan balik rangsang
spinobulbospinal ke neuron nosiseptif tanduk dorsal (8, 91-94); dan vii) berkurangnya
aktivasi dan kemanjuran GABA intrinsik dan regulasi penghambatan glisinergik dari input
rangsang besar (Aβ) dan eksitabilitas neuron WDR urutan kedua (misalnya, dengan
disinhibisi) yang mengarah pada peningkatan respons terhadap input aferen besar (95).
Bersama-sama, kaskade ini berkontribusi pada keadaan hiperalgesik dan alodinik yang
sedang berlangsung yang diprakarsai oleh cedera jaringan dan peradangan. Blokade atau
penghambatan komponen kaskade dapat mengurangi fenotip hiperpatik pada model inflamasi
perifer dan cedera jaringan. Biasanya, keadaan ini diprakarsai oleh peradangan dan cedera
jaringan mereda dengan resolusi keadaan inflamasi dan penyembuhan luka.

Transisi nyeri akut ke kronis

Seperti dibahas sebelumnya, keadaan nyeri yang terkait dengan dan berasal dari peradangan
yang berkepanjangan dapat bertahan bahkan ketika keadaan inflamasi sembuh. Ini telah
ditunjukkan dalam berbagai kondisi klinis yang terkait dengan trauma jaringan (pasca-bedah)
dan peradangan kronis (penyakit rematik seperti rheumatoid arthritis). Fenomena ini telah
didemonstrasikan secara eksperimental dalam model murine inflamasi sendi yang dihasilkan
antibodi, seperti model K/BxN (96-98) dan arthritis yang diinduksi antibodi kolagen (CAIA)
(99, 100). Dalam model ini, tikus mengembangkan tanda-tanda klinis yang tahan lama, tetapi
reversibel yang memuncak beberapa hari setelah inisiasi. Pada awal pembengkakan kaki,
tikus menunjukkan penurunan ambang batas penarikan kaki, yang menunjukkan
perkembangan alodinia taktil. Tanpa diduga, alodinia taktil ini bertahan lama setelah resolusi
pembengkakan dan peradangan yang terlihat. Beberapa pengamatan menunjukkan bahwa
perilaku seperti rasa sakit yang terjadi selama peradangan aktif (fase inflamasi alodinia taktil)
secara fenotip berbeda dari perilaku seperti rasa sakit yang bertahan setelah resolusi
peradangan (alodinia taktil fase pasca-inflamasi). Pertama, allodynia taktil pada fase
inflamasi secara sementara dibalik oleh agen anti-inflamasi (misalnya, obat anti-inflamasi
non-steroid) dan agen anti-hiperalgesik yang aktif secara sentral (misalnya, gabapentin)
digunakan untuk pengobatan nyeri neuropatik, sedangkan obat pascainflamasi fase taktil
allodynia hanya dipengaruhi oleh anti-hiperalgesik aktif terpusat (96). Kedua, tikus dalam
fase pasca-inflamasi menunjukkan peningkatan aktivasi neuron positif faktor transkripsi 3
(ATF3) di DRG, penanda yang terkait dengan cedera saraf dan nyeri neuropatik (96).
Akhirnya, dalam model inflamasi kronis, ada tumbuhnya aferen primer peptidergic dan
nonpeptidergic serta serat simpatis pasca-ganglionik (tirosin hidroksilase positif) ke dalam
sendi yang meradang dan munculnya protein terkait pertumbuhan (GAP 43), penanda aksonal
pembentukan dan regenerasi neurit (101-104). Bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan
bahwa ada transisi dari peradangan akut ke fenotip nyeri neuropatik pasca-inflamasi pada
model artritis ini, yang mengarah ke kondisi nyeri yang persisten. Studi tambahan telah
melibatkan sistem imun bawaan dan adaptif sebagai memainkan peran yang berbeda dalam
mengatur transisi ini ke keadaan nyeri kronis.

Imunitas bawaan

Ada apresiasi yang berkembang bahwa komponen nyeri yang berkembang mungkin
mencerminkan peran imunitas bawaan dan adaptif (64, 87, 105-108). Peran mikroglia
(makrofag residen otak) dan astrosit dalam patofisiologi nyeri sangat dihargai. Karya terbaru
menunjukkan bahwa beberapa reseptor seperti Toll (TLR), seperti TLR4, diekspresikan
dengan kuat pada glia dan neuron aferen primer (109-111). Reseptor ini diaktifkan oleh
berbagai pola molekuler terkait patogen (PAMP) eksogen dan ligan endogen yang biasa
disebut sebagai pola molekul terkait kerusakan (DAMPS) (112, 113). Misalnya, TLR4 dapat
diaktifkan oleh agen seperti kotak grup mobilitas tinggi 1 (HMGB1), Tenacin C dan berbagai
lipid untuk mengaktifkan pensinyalan hilir, yang mengarah pada produksi berbagai sitokin
proalgesik (64, 87, 88). Peran spesifik TLR4 dalam memediasi transisi nyeri akut ke kronis
pada model artritis K/BxN telah dijelaskan (114). Dalam studi tersebut, tikus mutan TLR4
(C3H/HeJ) mengembangkan peradangan yang sepadan dengan kontrol tipe liar. Sebaliknya,
mutan TLR4 menunjukkan resolusi dalam keadaan nyeri mereka dengan resolusi peradangan.
Pekerjaan ini telah dikonfirmasi menggunakan mouse knockout TLR4. Pekerjaan tambahan
telah menunjukkan bahwa pensinyalan TLR4 tulang belakang dapat memediasi transisi nyeri
akut ke kronis. Pemberian intratekal antagonis TLR4 (LPS-RS) selama fase inflamasi tidak
berpengaruh pada peradangan, tetapi mencegah perkembangan keadaan nyeri persisten pada
tikus tipe liar (114). Penting untuk dicatat, bagaimanapun, bahwa pengobatan yang sama
pada fase pasca-inflamasi ini tidak mempengaruhi ambang batas, menunjukkan bahwa
pensinyalan TLR4 tulang belakang di sini secara khusus memediasi transisi dari nyeri akut ke
kronis.

Imunitas adaptif

Pekerjaan saat ini mulai menunjukkan bahwa elemen yang terkait dengan imunitas adaptif
atau didapat juga berperan dalam keadaan nyeri persisten. Keadaan nyeri kronis yang
anomali telah dikaitkan dengan aktivasi sel T dan pelepasan sitokin dari mikroglia tulang
belakang yang meningkatkan aktivitas neuronal (115). Menariknya, bukti terbaru
menunjukkan bahwa mikroglia tidak diperlukan untuk hipersensitivitas nyeri pada tikus
betina. Sebaliknya, tikus betina mengembangkan hipersensitivitas melalui aktivasi T-limfosit
(116). Dimorfisme seksual ini baru mulai diselidiki, tetapi merupakan subjek yang sangat
penting dari pekerjaan saat ini (117-119). Tampaknya berbagai keadaan nyeri kronis yang
beragam seperti fibromyalgia (120), sindrom paraneoplastik (121), dan sindrom nyeri
regional kompleks (122) mungkin melibatkan mekanisme yang dimediasi autoantibodi. Peran
autoantibodi dalam induksi keadaan nyeri kronis sangat penting dan dapat berkontribusi pada
keadaan nyeri melalui beberapa mekanisme. Pertama, telah ditunjukkan bahwa IgG immune
complexex dapat memulai keadaan nyeri pada tikus melalui interaksi dengan reseptor Fcγ,
yang telah diidentifikasi memiliki efek stimulasi pada neuron DRG (123, 124). Atau,
autoantibodi dapat dibentuk melawan self-epitop yang mengarah pada pengikatan antibodi ke
saraf dan DRG, fiksasi komplemen, dan nyeri. Faktanya, autoantibodi terhadap protein
paranodal yang mengarah pada pengikatan komplemen telah dikaitkan dengan polineuropati
demielinasi inflamasi yang menyakitkan (125). Selain itu, cedera saraf dapat menyebabkan
pembentukan autoantibodi terhadap produk cedera saraf seperti protein dasar mielin yang
menyebabkan hiperpati pada wanita (126). Lebih lanjut, plasma yang diambil dari pasien
artritis reumatoid manusia yang mengandung autoantibodi terhadap antibodi protein
anticitrullinated (ACPA) dapat menginduksi keadaan nyeri yang tidak bergantung pada
peradangan pada tikus (99, 127). Dalam penelitian tersebut, diamati bahwa, daripada efek
langsung pada neuron sensorik, ACPA mengikat osteoklas CD68+ di sumsum tulang dan
menginduksi ekspresi dan pelepasan ligan CXC-chemokine (CXCL) 1 dan 2 dari sendi, yang
kemudian mengaktifkan pro- reseptor nosiseptif pada aferen primer lokal. Yang penting,
autoantibodi ini sering muncul jauh sebelum tanda-tanda peradangan pada rheumatoid
arthritis, dan interaksi ACPA-osteoklas ini dapat berkontribusi pada artralgia awal yang
dilaporkan oleh pasien. Dalam kondisi lain, penargetan autoantibodi diarahkan pada
kompleks saluran kalium bergerbang tegangan menyebabkan hipereksitabilitas neuron (128).
Secara keseluruhan, ada literatur yang muncul dan sangat menarik tentang peran autoantibodi
dalam menghasilkan keadaan nyeri dengan kondisi inflamasi kronis dan setelah cedera saraf
yang menunjukkan, sekali lagi, kemungkinan konvergensi mekanistik untuk inflamasi kronis
dengan fenotipe nyeri neuropatik.

Kesimpulan

Lalu lintas di aferen kecil mengarah ke pemrosesan pusat yang bergantung pada stimulus
yang sangat tidak disukai. Dalam menghadapi cedera jaringan dan peradangan, ada
pembangkitan efek kuat pada terminal perifer yang mengarah ke sensitisasi terminal perifer
dan generasi lalu lintas aferen yang sedang berlangsung. Pada tingkat kornu dorsalis, input ini
mengaktifkan neuron kornu dorsalis urutan kedua yang mengkodekan intensitas dan
modalitas stimulus dan menyampaikan input ke pusat urutan yang lebih tinggi yang
menimbulkan pengalaman persepsi nyeri dan sistem penggerak yang terkait dengan respons
kompleks. . Dalam menghadapi cedera dan peradangan, input aferen yang persisten
menyebabkan peningkatan yang kuat dalam fungsi input/output dan menghasilkan
rangsangan sederhana yang dikodekan lebih intens. Dalam banyak keadaan, masukan ini dan
keadaan nyeri yang menyertainya akan teratasi saat cedera dan peradangan teratasi. Dalam
keadaan lain, keadaan inflamasi kronis menyebabkan perubahan besar dalam fenotipe nyeri
menyerupai yang dihasilkan oleh cedera saraf. Sementara mekanisme yang mendasari transisi
ini tidak jelas, pekerjaan saat ini menunjukkan pentingnya sel inflamasi residen di sumsum
tulang belakang dan peran penting yang dimainkan oleh sistem yang umumnya terkait dengan
imunitas bawaan dan adaptif. Sinyal kekebalan ini tampaknya memainkan peran umum
dalam evolusi berbagai fenotipe nyeri persisten. Pemahaman lebih lanjut tentang interaksi
neuroimun akan memungkinkan perawatan atau pencegahan yang lebih baik dari keadaan
nyeri yang persisten.