ETIOPATOGENESIS ARTHRITIS GOUT

Etiologi
Artritis gout adalah sindroma klinis yang mempunyai gambaran klinis arthritis akut akibat
penumpukan kristal MSU (monosodium urat) di dalam sendi. Gangguan metabolisme yang
mendasari gout adalah hiperurikemia yang didefinisikan sebagai peninggian kadar urat lebih dari 7,0
ml/dl pada laki-laki dan 6,0 mg/dl pada Perempuan. Asam urat merupakan produk residu dari
metabolism purin. Berdasarkan jenis kelaminnya, pada seorang lakilaki dapat terakumulasi kurang
lebih 1200 mg, sedangkan pada perempuan 600 mg jumlah asam urat. Jumlah akumulasi ini akan
meningkat beberapa kali lipat pada penderita artritis gout. Terakumulasinya jumlah asam urat yang
melebihi batas normal dapat berasal dari produksi yang berlebihan atau ekskresi yang kurang oleh
ginjal. Tubuh manusia secara fisiologis memproduksi asam urat yaitu 600 mg tiap harinya. Hal ini
akan terus meningkat pada penderita artritis gout. Dimana konsentrasinya yaitu melebihi 7 mg/dL,
konsentrasi ini merupakan batas kelarutan monosodium urat dalam plasma. Pada konsentrasi 8
mg/dL atau lebih, monosodium urat lebih memiliki kecendrungan mengendap di jaringan. Pada pH 7
atau lebih asam urat ada dalam bentuk monosodium urat.

Patogenesis
Artritis gout berhubungan erat dengan gangguan metabolisme purin yang memicu peningkatan
kadar asam urat dalam darah (hiperurisemia). Hiperurisemia adalah keadaan dimana terjadi
peningkatan kadar asam urat dalam darah di atas normal. Kadar asam urat dalam serum merupakan
hasil keseimbangan antara produksi dan sekresi. Dan ketika terjadi ketidakseimbangan 2 proses
tersebut maka terjadi keadaan hiperurisemia, yang menimbulkan hipersaturasi asam urat yaitu
kelarutan asam urat di serum yang telah melewati ambang batasnya, sehingga merangsang timbunan
urat dalam bentuk garamnya terutama monosodium urat di berbagai tempat/jaringan.
1. Mekanisme Molekuler Peradangan Gout
Mediator terlibat dengan efek yang berbeda pada inisiasi, amplifikasi, atenuasi, dan
pemadaman serangan akut (Gambar 1). Peristiwa inti pada inflamasi gout adalah aktivasi
leukosit oleh kristal MSU, yang merupakan sinyal bahaya yang mengarah pada inisiasi kaskade
inflamasi. Kristal tersebut memang merupakan aktivator endogen pertama dari inflamasiom
NLRP3, sebuah kompleks multiprotein besar yang terlibat dalam pemrosesan prekursor IL-1β
dan IL-18 menjadi bentuk aktifnya. Peradangan pada asam urat dapat diilustrasikan sebagai
proses dua fase, yang memerlukan sinyal terpisah dan berinteraksi.
Reseptor permukaan sel seperti Toll-like receptor (TLR) memediasi sinyal pertama, yang
memberikan peningkatan regulasi komponen inflamasi dan prekursor IL-1β dan IL-18. Dalam
konteks asam urat, beberapa molekul endogen telah diusulkan untuk bertindak sebagai sinyal
priming, termasuk protein komplemen C5a, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag GM-
CSF, dan ligan reseptor TLR4 S100A8/A9. Penggerak sinyal pertama yang bersifat eksogen dan
disebabkan oleh makanan mencakup asam lemak jenuh rantai panjang seperti palmitat. Sinergi
antara asam lemak bebas rantai panjang, yang dilepaskan setelah asupan makanan, dan kristal
MSU untuk pelepasan IL-1β dan induksi inflamasi, melibatkan perubahan metabolik, aktivasi
inflamasi, dan serangan asam urat. Fase priming ini diperlukan tetapi tidak dapat memicu
perakitan dan aktivasi inflamasi tanpa kontribusi fase kedua yang lebih spesifik dan dimediasi
kristal MSU. Oligomerisasi hasil inflamasi NLRP3 dalam perekrutan protein adaptor ASC dan
aktivasi otomatis caspase-1, yang mengkatalisis pembelahan prekursor IL-1β dan IL-18 menjadi
bentuk matang. Kemudian, IL-1β dan IL-18 disekresikan dari sel melalui lisosom sekretorik atau
eksosom atau melalui saluran gasdermin D. Setelah neutrophil ikut serta, lingkaran peradangan
dapat berlanjut.
Selama serangan gout, fagositosis kristal MSU menginduksi degranulasi, lisis lisoma somal dan
membran sel, penarikan leukosit, dan pelepasan mediator inflamasi, semua proses ini
berkontribusi terhadap peradangan yang sedang berlangsung. Proses ini dikenal sebagai
 piroptosis, diatur oleh reseptor P2Y14, yang menghubungkan cAMP intraseluler dan kaskade
inflamasi gout. Neutrofil ditarik ke jaringan yang meradang oleh kemokin, seperti MCP-1 dan
CXCL8/IL-8, dan melepaskan sitokin, seperti IL-1, IL-6, dan TNF-α, serta mediator lain seperti
matriks metalloproteinase (MMP), prostaglandin, leukotrien, ROS, dan berbagai enzim lisosom.
2. Genetika Asam Urat
Sifat asam urat dapat bersifat familial dan herediter. Beberapa gen yang terlibat dalam
penyakit metabolik dan ginjal langka diidentifikasi terkait dengan patogenesis asam urat. Banyak
dari lokus yang teridentifikasi mencakup gen yang mengkode transporter urat, dan metabolisme
urat, siantaranya, solute carrier family 2 (SLC2A9) dan ATP-binding cassette superfamily G
member 2 (ABCG2), memiliki beberapa varian yang terkait dengan kadar urat serum dan
peningkatan risiko asam urat. Selain itu, ABCG2 memiliki peran kunci dalam timbulnya dan
tingkat keparahan asam urat.
Banyak lokus yang berhubungan dengan gout diketahui mengkode protein yang secara
langsung terlibat dalam pemrosesan inflammasome NLRP3, termasuk reseptor membran,
regulator transkripsional, saluran ion, lipoprotein, dan molekul inflammasome (yaitu, APOA1,
APOC3, CARD8, CD14, NLRP3, PPARGC1B, P2RX7, dan TLR4). Gen TLR4, yang mengkode reseptor
pengenalan pola transmembran, mediator penting inflamasi gout, sangat polimorfik.
Polimorfisme ini mungkin mempengaruhi fase awal dari proses inflamasi atau mungkin
mempunyai dampak yang lebih luas pada respon inflamasi pada pasien ini. SNP rs25569190
pada gen CD14 dapat memberikan peningkatan fungsi pada CD14, sebuah koreseptor untuk
reseptor TLR2/4, kemungkinan terlibat dalam produksi sitokin inflamasi. Berbagai variasi genetik
pada gen P2RX7, yang mengkode reseptor P2X7 yang terlibat dalam aktivasi inflamasi dan
mungkin merupakan pengatur utama produksi IL-1β oleh kristal MSU selama serangan asam
urat akut.
Terkait dengan sinyal inflamasi juga berasal dari gen PPARGC1B, yang mengkode ko-
aktivator proliferator peroksisom yang diaktifkan γ (PPARγ) co-activator 1β. Hubungan antara
kejadian asam urat dan polimorfisme oleh PPARGC1B, meningkatkan ekspresi NLRP3 dan IL-1β.
Tiga SNP dikaitkan dengan asam urat yaitu rs10491360, rs45520937, dan rs7712296. Karena
PPARGC1B diketahui mengatur metabolisme, varian genetik ini mungkin menghubungkan
deregulasi metabolik dengan peradangan asam urat.
Lipoprotein dapat menimbulkan aktivasi inflamasi, rs670 pada gen APOA1 meningkatkan
risiko gout dan mendukung keterlibatan APOA1 dalam jalur inflamasi gout. APOA1 dapat
mengikat kristal MSU dan/atau menghambat produksi IL-1β, sehingga berperan dalam inisiasi
dan/atau resolusi serangan asam urat. Gen APOC3 (rs5128) mempunyai peran kausal dalam
asam urat, menurunkan risiko asam urat dan meningkatkan ekspresi APOC3.
Gambar 1. Jaringan kompleks mekanisme molekuler yang terlibat dalam asam urat. Peradangan
didefinisikan dalam dua tahap: sinyal pertama (kiri) dan sinyal kedua (kanan). Produksi priming sel
dari prekursor sitokin dan molekul inflamasi yang tidak aktif memerlukan langkah aktivasi selanjutnya
setelah Signal 2. IL-1β sangat penting untuk meningkatkan regulasi proses inflamasi.

Referensi :
1. Galozzi, P., Bindoli, S., Doria, A., Oliviero, F., & Sfriso, P. (2021). Autoinflammatory features in
gouty arthritis. Journal of clinical medicine, 10(9), 1880. https://doi.org/10.3390/jcm10091880.