perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.

id

BAB VI

PEMBAHASAN

A. Hasil Utama

Penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian simvastatin 20 mg/hari selama

6 minggu mampu menurunkan kadar CRP yang merupakan tanda reaksi inflamasi

Akut dan kadar TGF- B1 yang merupakan tanda proses fibrosis pasien DM tipe 2.

Pada DM tipe 2 terjadi resistensi insulin sehingga terjadi hiperglikemia

kronis. Kondisi ini akan mengakibatkan peningkatan produksi ROS.

Ketidakseimbangan antara oksidan (ROS) dengan antioksidan akan mengakibatkan

stress oksidatif pada sel endotel sehingga sel ini kehilangan fungsi normalnya, suatu

kondisi yang disebut dengan disfungsi endotel ( Robert Krysiak et al., 2010; Funk,

Yurganul dan Orr, 2010; C. Bulcão1,F.M.A. Giuffrida1 et al., 2007).

Simvastatin adalah kompetitif inhibitor enzim HMG-CoA reduktase. Inhibisi

enzim ini menurunkan sintesis kolesterol juga menurunkan produksi isoprenoid

seperti RhoA, Rac dan Ras. Komponen tersebut memungkinkan perlekatan sinyal

modifikasi paska translasi GTP binding protein Ras dan Ras-like proteins ke

membrane sel. Inhibisi pada Rho, Ras dan Rac yang lokasi dan fungsinya tergantung

isoprenilasi diyakini sebagai proses kunci yang memperantarai efek pleiotrofik statin

sehingga mempunyai efek anti inflamasi, anti oksidan, anti Fibrosis, meningkatkan

produksi NO dan memperbaiki disfungsi endotel ( Lulu Wang et al.,,, 2013; Nadereh

Rashtchizadeh et al., 2009).

commit to user

72
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
73

1. Pengaruh Simvastatin terhadap kadar CRP

Penelitian yang menunjukkan statin berpengaruh pada sistem inflamasi

dilakukan oleh Jian-Junli, et al., 2003. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa

simvastatin menurunkan CRP . Penurunan CRP tersebut terjadi karena simvastatin

mampu menekan aktivasi NF-ĸβ ( Krysiak et al., 2007; Lulu Wang et al., 2013).

Penelitian Andreas Pfützner et al., 2010, menemukan penurunan kadar CRP

expression and activity dengan subyek hiperkolesterolemia yang diterapi simvastatin

20 mg/hari. Beberapa penelitian dengan statin membuktikan penurunan kadar CRP

berhubungan dengan tertekannya proses inflamasi, tidak akibat penurunan kolesterol.

Penelitian dengan subyek manusia sebagai berikut; P. Matafome et al., 2009

menyatakan bahwa statin menurunkan ekspresi CRP pada plak aterosklerotik yang

diambil dari arteri karotis. Yun Hu et al., 2009 mendapatkan hasil bahwa pemberian

simvastatin selama 3 -5 bulan didapatkan penurunan kadar CRP sebesar 30 %.

Hambatan pada sintesis isoprenoid merupakan kunci mekanisme kerja statin

menginhibisi CRP. Statin menurunkan kadar CRP melalui inhibisi

geranylgeranylation Rho/Rho kinase pathway, yaitu enzim yang bertugas upregulasi

ekspresi CRP pada kultur sel endotel dan monosit melalui aktivasi NF-ĸβ ( Dimitrios

et al., 2013). Statin juga mempunyai aktivitas anti-oksidan, dimana statin mampu

menekan produksi ROS dengan menekan aktivitas NADPH oxidase. Hal ini terjadi

karena salah satu komponen NADPH oxidase adalah Rac sehingga ganggauan

sintesis Rac oleh statin akan menghambat kerja enzim tersebut ( paresh dandona et
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
74

al., 2010; thozhukat sathyapalan , 2011). Secara sederhana dikatakan bahwa statin

mempunyai aktivitas anti-oksidan dan anti-inflamasi dengan mekanisme dasar

menghambat aktivasi NF-ĸβ (Guntur, 2000; Guntur, 2008; Ankur et al., 2011;

Ostradal, 2012; Violi et al., 2013).

CRP salah satunya diproduksi di hepar mengawali tanda inflamasi akut. yang

sangat erat hubungannya dengan disfungsi kardiovaskuler. Sinyal tersebut akan

mengaktivasi mediator NF-ĸβ,yang kesemuanya adalah proinflamasi ( smitzko ,

2003)

Peningkatan glukosa,asam lemak bebas,sekresi insulin di sirkulasi

membuat suatu keadaan hiperinsulinemia. Status proinflamatori adalah superimposed

dan merupakan kontribusi resistensi insulin yang sebagai produk dari asam lemak

bebas yang berlebih. Peningkatan sekresi interleukin-6 (IL-6) dan Tumor Necroting

Factor α (TNF-α) yang dihasilkan adiposit dan monosit turunan makrophag

menghasilkan keadaan resistensi insulin yang berlebih dan lipolisis simpanan

trigliserida jaringan lemak menjadi asam lemak bebas di sirkulasi. IL-6 dan sitokin-

sitokin yang lain juga meningkatkan produksi glukosa dan VLDL di hati dan

resistensi insulin di otot. Sitokin dan asam lemak bebas juga meningkatkan produksi

fibrinogen dari hati dan Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1) dari sel adiposa

membuat suatu keadaan prothrombotic state. Kadar sitokin yang lebih tinggi juga

merangsang hati untuk mengeluarkan CRP. Mereka juga menunjukkan bahwa

mekanisme inflamasi berperan pada resistensi insulin dan ahli patologi juga

menghubungkannya dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Insulin berefek

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
75

sebagai antiinflamatori di endotel dan sel-sel mononuklear dengan melalui kenaikan

kadar I-κB, sehingga kadar sitokin-sitokin proinflamasi (TNF-α,IL-6, adhesion

molecule, intercellular adhesion molecule dan kemokin seperti CRP) berkurang. Efek

inilah yang dihambat resistensi insulin dan sitokin-sitokin lain sehingga menimbulkan

aterogenesis.pada keadaan diatas Statin akan menurun kan CRP sebagai sitokin

inflamasi Akut efek dari peningkatan Hiperglikemia Akibat ROS( Giorgia De

Berardis et al., 2007; Jian-Junli 2014).

Insulin berefek sebagai antiinflamatori di endotel dan sel-sel mononuklear

dengan melalui kenaikan kadar I-κB, sehingga kadar sitokin-sitokin proinflamasi

(TNF-α,IL-6, adhesion molecule, intercellular adhesion molecule dan kemokin

seperti CRP) berkurang. Efek inilah yang dihambat resistensi insulin dan sitokin-

sitokin lain sehingga menimbulkan aterogenesis. CRP berbentuk pentamer

mengalami dissosiasi menjadi monomer sebelum dapat merangsang terjadinya

inflamasi.( Yoshifumi Hamasaki1 et al. 2012)

Low Density Lipoprotein (LDL) dapat lewat masuk dan keluar dari Intima,

tetapi ketika dijumpai jumlahnya berlebih, cenderung terperangkap di dalam matriks

melalui ikatan dengan Proteoglycan. Pada saat jumlah antioksidan terbatas, lemak-

lemak dan protein LDL adalah subjek oksidasi melalui turunan produk-produk

oksidatif dari sisa sel-sel dalam dinding pembuluh darah, protein LDL sebagai subjek

juga mengalami proses glikasi. Sehingga terjadi kenaikan Minimally Modified – LDL

(MM-LDL) dimana akan mengalami oksidasi lanjut menjadi Oxidized-LDL. Pada

penelitian Simvastatin akan menurunkan kada CRP.

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
76

Masuknya sel-sel Monosit dan Limfosit T sebagai respon inflamasi terhadap

Modified-LDL adalah tahap awal pembentukan lesi aterosklerosis. Adhesion

Molecules Spesific seperti , Selectin, dan VCAM-1, ditampilkan di permukaan sel-sel

endotel pembuluh darah yang diaktifkan Mediated Leukocyte Adhesion. Sel-sel

mononukleus masuk secara langsung ke dinding arteri melalui Chemoattractant

Chemokine seperti Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1). Partikel-partikel

LDL yang terperangkap di intima cenderung mengalami oksidasi yang progresif,

membuat mereka dapat dikenal oleh reseptor-reseptor scavenger makrofag sehingga

Modified-LDL menjadi target-target internalisasi oleh sel-sel ini. Pada pengambilan

ekstensive Modified LDL melalui reseptor-reseptor scavenger (CD36 dan SR-A),

makrofag akhirnya masuk ke dalam sel foam. Proses differensiasi ini kemungkinn

dipercepat oleh MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor), Lipopolisakarida

(LPS) melalui rseptor CD14 dalam hubungannya dengan Toll-Like Receptor 4 (TLR-

4) oleh HSP-60 (Heat Shock Protein) melalui CD14, dan oleh Platelet Activity Factor

(PAF) dan sitokin-sitokin yang di lepas dari makrofag secara autokrin.

Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ (PPAR-γ) diaktifkan oleh LDL,

penting untuk upregulasi CD36 dan downregulation pelepasan sitokin-sitokin. Dalam

proses pembentukan sel foam, sitokin-sitokin dilepaskan dari makrofag dan sel

Limfosit T di dalam sel-sel otot polos dan sel endotel. Mobilisasi sel Limfosit T dan

interferon-γ (IFN-γ) aktivasinya mensekresikan sitokin-sitokin dimana peran utama

makrofag yang membuat mereka lebih mudah kena dengan TLR. Sel Limfosit T juga

mengekspresikan ligand CD40 dalam makrofag. Chemoattractant yang dilepas dari

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
77

LDL, makrofag, dan sel-sel foam (MCP-1) mempercepat pengambilan monosit lebih

banyak lagi ke tunika intima. Pada Januari 2003 The Centers for Disease Control and

Prevention (CDC) dan AHA mempublikasikan petunjuk awal untuk mengesahkan

pemakaian hs-CRP sebagai tambahan screening faktor risiko tradisional penyakit

Kardiovaskular.( Jian-Junli et al.2003)

.pengukuran CRP merupakan tambahan klinis yang penting untuk memberikan

informasi prognostik Ateroslerotik. menyimpulkan bahwa proses inflamasi yang

diukur dengan memakai CRP berhubungan kuat dengan semua komponen baik pada

pria maupun wanita. Dan keduanya merupakan faktor resiko terhadap CVD.

Keduanya juga bisa digunakan sebagai prediktor risiko CVD. Pada penelitian ini

mendapatkan penurunan kadar CRP sebesar 42,23% pada pasien DM tipe 2 dengan

pemberian simvastatin 20 mg/hari selama 6 minggu. (P. Matafome et al:2007)

2. Pengaruh Simvastatin terhadap kadar TGF – B 1

Sebuah studi di Saint Louis University School of Medicine telah menemukan

bahwa kolesterol menekan responsivitas sel-sel kardiovaskular terhadap TGF-β dan

menyebabkan terjadinya aterosklerosis. Saat itu juga ditemukan bahwa statin, obat

penurun kadar kolesterol meningkatkan responsivitas sel-sel kardiovaskular terhadap

protektif TGF-β, sehingga membantu mencegah perkembangan aterosklerosis dan

penyakit jantun.( Zhiyong Zhang et al. 2009;)

Statin mempengaruhi system aktivitas fibosis. Penelitian in vitro

menunjukkan bahwa pemberian statin meningkatkan kadar aktivitas dan sintesis tPA
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
78

(tissue plasminogen activator) dan secara bersamaan menurunkan kadar, aktivitas dan

sintesis TGF – B1 ( Yoshifumi Hamasaki 2012; Min Jeong Kim1et al., 2011).

Downregulasi statin terhadap TGF – B1 tergantung pada inhibisi Rho family proteins

dan mungkin mengaktivasi PI-3K/Akt signaling pathway ( Linda F. Fried et al.,

2011; Ana M. Briones, et al., 2012 ).

Para peneliti, secara in vitro sepakat bahwa statin mampu menekan

fibrinolisis dengan menurunkan TGF – B1 tetapi uji klinis mendapatkan hasil yang

kurang menyakinkan (Kou-Gi Shyu1, 2011; Kou-Gi Shyu et al., 2009). Penelitian

lain dengan simvastatin 20 mg/hari pada 26 subyek DM tipe 2 selama 10 bulan

mendapatkan hasil penurunan TGF – B1 setelah 6 minggu (Elyssa L. Monzack et al.,

2009). Tetapi hasil penelitian tersebut kurang menyakinkan karena ada kelemahan

pada penelitian tersebut, yaitu 50 % subyek pada penelitian tersebut mengkonsumsi

OAD golongan glitazone. Obat ini menurut penelitian( Omar F Ali et al., 2011)

mampu menurunkan TGF – B1 pada 100 subyek pasien dengan resiko kardiovasuler

non DM. Pada penelitian tersebut dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu metformin

5000 mg/hari, simvastatin 20 mg/hari dan kombinasi metformin -simvastatin.

Didapatkan penurunan kadar TGF- B1 pada kelompok m kombinasi metformin-

simvastatin, pada kelompok simvastatin (Tobias Meyer-ter-Vehn et al., 2007).

Penelitian klinis lain dengan pemberian simvastatin 20 mg/hari selama 12

minggu pada 25 subyek hiperkolesterol dan 28 subyek gula darah puasa terganggu

didapatkan hasil penurunan PAI-1 yang bermakna dimana terapi selama 12 minggu

lebih kuat penurunannya dibanding terapi selama 4 minggu meskipun demikian

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
79

kadarnya masih lebih tinggi dibanding kontrol (Dominik Bettenworth and Florian

Rieder,2014). Penelitian terbaru dari Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)

pada 6814 subyek pria dan wanita sehat tanpa penyakit kardiovaskuler saat awal

penelitian, kohort sejak tahun 2002, didapatkan hasil peningkatan kadar fibrinogen

sebesar 2% dan peningkatan PAI-1 sebesar 22% pada pengguna statin dibanding yang

tidak mengkonsumsi statin ( Frank Weidemann et al., 2013).

Plasmin merupakan proteinase yang tidak hanya berperan dalam

menghancurkan fibrin, tetapi dapat juga mendegradasi glikoprotein dan preteoglikan

ECM (extracellular matrix) seperti laminin, fibronectin dan vitronectin. Plasmin juga

mengaktifkan proteinase yang lain seperti MMP-1, MMP-3 dan MMP-9 (matrix

extracellular) serta mengaktivasi dan melepaskan growth factor dari ECM seperti

TGF-β, FGF dan VEGF serta plasmin berperan dalam meningkatkan degradasi ECM

dan migrasi sel ( Dedmer Schaafsma,et al, 2011).

infiltrasi VSMC ke lumen dan peningkatan TGF – B1 akan menyebabkan

pembentukan neointima , bahwa pada tahap awal remodelling vascular sebelum

terbentuk trombin dan fibrin, migrasi dan proliferasi VSMC dan menstabilkan ECM;

tetapi pada tahap lanjut terbentuknya neointima yang akan menyempitkan lumen

arteri karena pertumbuhan plak, penipisan fibrous cap dan berisiko ruptur plak

(David R. Brigstock., 2010; Dedmer Schaafsma et al, 2011).

penelitian David R. Brigstock et al., 2010 diambil dari pasien-pasien yang

sudah mengalami aterosklerosis dengan mengukur ketebalan arteri carotis comunis

dengan USG. Dengan kata lain, pasien tersebut sudah berada pada proses remodelling
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
80

vascular tahap lanjut dimana kadar TGF – B1 yang tinggi berakhir dengan

pembentukan neointima di dinding pembuluh darah dan pertumbuhan plak. Di sisi

lain, akan mencegah migrasi VSMC sehingga fibrous cap menipis. Pertumbuhan plak

dan menipisnya fibrous cap akan menyebabkan rentan terjadinya ruptur plak. Pada,

pemberian simvastatin akan mengembalikan ke kondisi homeostasis dengan

menurunkan kadar TGF – B1, sehingga tidak terjadi pembentukan neointima di

dinding pembuluh darah dan mencegah pertumbuhan plak. Di sisi lain, terjadi migrasi

VSMC sehingga fibrous cap menebal. Kombinasi dua hal tersebut akan mencegah

ruptur plak.

Kondisi yang bertolak belakang terjadi pada MESA study oleh (Dominik

Bettenworth and Florian Rieder et al., 2013), dimana subyek penelitian tersebut

adalah pasien sehat yang tidak ada riwayat penyakit kardiovaskuler pada saat ikut

penelitian di tahun 2002. Pasien-pasien tersebut diikuti secara kohort sampai

sekarang. Dengan kata lain, subyek penelitian MESA study adalah pasien yang belum

ada atau kalaupun ada proses remodelling vascular terjadi pada tahap awal yang

belum terbentuk trombin dan fibrin. Pada kondisi demikianTGF – B1 dibutuhkan

untuk menjaga kondisi homeostasis, yaitu mencegah migrasi VSMC dan

menstabilkan matrik ekstraseluler, sehingga patensi lumen pembuluh darah tetap

terjaga. Dengan demikian, pemberian simvastatin tidak akan banyak mempengaruhi

kadar TGF – B 1, karena vaskuler masih dalam kondisi homeostasis.

Pada penelitian ini kami tidak menemukan perbedaan kadar TGF – B1

sebelum dan sesudah pemberian simvastatin 20 mg/hari selama 6 minggu pada pasien
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
81

DM tipe 2. Penelitian kami sama seperti MESA study yang tidak menunjukkan

penurunan kadar TGF- B1 pada pemberian statin,.

Statin mampu mempengaruhi fibrosis meskipun secara tidak langsung yaitu

mempengaruhi struktur tunika intima . Kami setuju pendapat (Desirée Luis-

Rodríguez et al.,2012) dan menyatakan bahwa statin mempunyai efek anti-Fibrosis

predominan melalui downregulasi TGF- B1. (Dmitry Kondrikov a, et al., 2011).

B. Keterbatasan Penelitian

Penelitian yang kami lakukan membuktikan bahwa simvastatin mampu

menurunkan kadar CRP dan menurunkan kadar TGF- B1 pada pasien DM tipe 2.

keterbatasan penelitian kami adalah semua data kuntitatif, untuk selanjutnya

kami menyarankan untuk menambah bukti secara lebih objektif dan data kwalitatif

visual. , Sehingga untuk penelitian yang akan datang kami menyarankan kelompok

perlakuan dan kontrol pasien DM tipe 2, tanpa komplikasi kardiovaskuler +

simvastatin dan DM tipe 2 dengan komplikasi kardiovaskuler + simvastatin .

kemudian dilakukan pemeriksaan biopsi lumen struktur pembuluh darah di tunika

intima, media dan adventitia untuk melihat tingkat fibrosis dan juga usg dopler untuk

menilai berapa persen patensi arteroslerosis terhadap fungsi kardiovaskuler.

commit to user