Hubungan secara biologi yang mungkin terjadi antara diabetes dan risiko kanker

Karsinogenesis merupakan proses yang kompleks. Sel yang normal akan mengalami
proses genetik yang multipel sebelum terjadinya pertumbuhan fenotip neoplasma, invasi, dan
metastasis. Proses transformasi keganasan ini dibagi menjadi 3 tahap: inisiasi (langkah awal
ireversibel menuju kanker), promosi (stimulasi pertumbuhan sel yang diinisiasi) dan progresi
(perkembangan yang lebih agresif dari sel yang terpromosi). Faktor yang mempengaruhi baik
itu satu atau lebih dari tahap atau jalur tersebut erat kaitannya dengan insiden atau kematian
akibat kanker. Diabetes dapat mempengaruhi proses neoplasma melalui beberapa mekanisme,
yaitu hiperinsulinemia (baik itu endogen karena resistensi insulin atau eksogen karena injeksi
insulin atau insulin sekretagog), hiperglikemia, atau inflamasi kronik.

Hiperinsulinemia
Hormon insulin yang disekresikan pankreas pertama kali akan menuju hepar untuk
disimpan dan didegradasi. Selanjutnya sisa hormon akan dilepaskan ke jaringan perifer melalui
sirkulasi sistemik. Selama proses tersebut perbandingan konsentrasi insulin di hepar
dibandingkan jaringan perifer berkisar antara 3:1 hingga 9:1. Kondisi tersebut berbeda dengan
insulin eksogen yang terdistribusi merata baik itu di hepar maupun jaringan perifer. Pada
diabetes tipe 2 durasi diabetes dan kebutuhan insulin sangat berpengaruh dalam terpaparnya
jaringan oleh insulin. Jika hiperinsulinemia memiliki peran dalam inisiasi, promosi, dan progresi
dari kanker, pasien diabetes perlu dipertimbangankan memiliki risiko berkembangnya kanker
dalam tubuhnya.
Kronik hiperinsulinemia terlibat dalam proses promosi atau inisiasi kanker melalui efek
mitogenik insulin.
Pertama, ketika level insulin meningkat, insulin akan mengikat dan mengaktivasi IGF-1
yang mana reseptor ini 80% bersifat homolog terhadap insulin reseptor (IR) namun memiliki
aktivitas mitogenik dan transformasi yang lebih poten. Selain itu, insulin akan menurunkan
ikatan IGF 1-binding protein (IGF-BP1) dan mungkin sekaligus IGF-BP2 sehingga banyak IGF-1
bebas yang beredar IGF-1 bebas tersebut merupakan bentuk aktif dari growth factor.
Insulin dan insulin-like growth factor (IGF) reseptor membentuk suatu jaringan kompleks
reseptor di permukaan sel. Kebanyakan sel kanker mengekspresikan insulin dan IGF-1
reseptor; Isoform A merupakan yang paling banyak diekspresikan pada reseptor insulin.
Reseptor isoform A tersebut dapat menstimulasi insulin yang memediasi mitogenesis bahkan
pada sel yang mengalami kekurangan reseptor IGF-1. Selain itu dalam fungsi metaboliknya,
reseptor insulin mampu menstimulasi proliferasi dan metastasis sel kanker. Oleh karena
kebanyakan ambilan glukosa pada sel kanker sangat tinggi dan tergantung pada ikatan insulin
dengan reseptornya, efek aktivasi reseptor insulin pada sel neoplasa erat kaitannya dengan
ketahanan sel tersebut dan mitogenesis daripada untuk meningkatkan ambilan glukosa itu
sendiri.
Berbagai macam jalur diaktivasi setelah reseptor insulin atau reseptor IGF-1 berinteraksi
dengan ligannya. Ketika jalur tersebut terakivasi, berbagai fenotip kanker akan terstimulasi yaitu
proliferasi, proteksi dari apoptosis, invasi, metastasis, hingga meningkatan promosi dan
progresi beberapa tipe sel kanker. Insulin dan IGF dapat menstimulasi sel normal untuk terlibat
dalam progresi sel kanker. Sebagai contoh, hiperglikemia menyebabkan IGF-1 menstimulasi
migrasi dan proliferasi otot polos pembuluh darah yang mana proses tersebut berhubungan
dengan patofisiologi aterosklerosis. Kelianan pembuluh darah menjadi suatu tanda
berkembangnya sel kanker.

Kedua, beberpa sel kanker memiliki reseptor insulin yang tinggi. Reseptor insulin terdiri
dari 2 benuk isoform yaitu A dan B. Reseptor isoform A ini paling banyak terdapat pada sel
kanker dan aktivasinya memberikan efek mitogenik yang tinggi dibandingkan dengan efek
metaboliknya. Dengan mengikat insulin reseptor isoform A yang banyak, insulin dapat
memfasilitasi pertumbuhan tumor dan progresi kanker.
Ketiga, aktivitas mitogenik insulin meningkat pada tingkat seluler pada mekanisme
molekular post-reseptor. AMP-activated protein kinase (AMPK), mammalian target of rapamycin
(mTOR), dan jalur sinyal insulin menunjukkan tiga komponen yang tidak saling berhubungan
dalam mengontrol respon sel terhadap ketersediaan nutrisi. Disregulasi dari ketiga komponen
tersebut memfasilitasi proliferasi sel ganas akibat respon terhadap hiperinsulinemia.

Hiperglikemia
Pada pasien diabetes biasanya ditemukan hiperglikemia dan hiperinsulinemia.
Sebenarnya, sulit ditentukan peran spesifik dari setiap kelainan tersebut dalam meningkatkan
risiko kanker. Beberapa penelitian telah menyatakan bahwa hiperglikemia bukan merupakan
faktor risiko yang independen.
Mekanisme yang mungkin terjadi yaitu peran dari keseimbangan energi yang abnormal
dan efek dari hiperglikemia yang mengganggu efek asam askorbat pada metabolisme
intraseluler dan mengurangi efektivitas dari sistem imun. Peran dari gen stress oksidatif (seperti
protein yang berinterkasi dengan thioreodoxin) yang sesnsitif dengan hiperglikemia dan
meregulasi level dari reactive oxygen spesies (ROS).
Suatu penelitian in vivo menyatakan terjadinya penurunan pertumbuhan tumor dalam
seting diabetes tipe 1. Hal tersebut menunjukkan bahwa hiperglikemia tidak menyebabkan
meningkatnya pertumbuhan neoplasma. Namun, dari berbagai data menyebutkan bahwa
aktivasi reseptor insulin lebih berperan penting daripada hiperglikemia dalam menetukan
pertumbuhan tumor.

Sitokin inflamasi
Lebih dari 80% pasien diabetes memiliki obesitas. Obesitas berkaitan erat dengan
tingginya insiden dan mortalitas dari kanker. Dalam beberapa penelitian menyatakan hubungan
antara diabetes dan kanker berhubungan dengan tingginya insiden obesitas pada pasien DM.
Oleh karena DM dan obesitas dipengaruhi oleh hiperinsulinemia dan insiden kanker yang tinggi,
sulit untuk menetukan kontribusi dari masing-masing kondisi tersebut.
Diabetes tipe 2 dan/atau yang berhubungan dengan obesitas dapat meningkatkan jalur
lain yang mengakibakan progresi keganasan. Beberapa review terakhir menyebutkan bahwa
jaringan adipose merupakan organ endokrin yang aktif memproduksi free fatty acid, IL-6,
monosit kemoatraktan protein, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), adiponectin, leptin, dan
tumor necrosis factor-α. Setiap faktor terbeut dapat berperan dalam menyebabkan transformasi
kegenasan atau progresi kanker. Misalnya, ekspresi PAI-1 pada sel kanker berhubungan erat
dengan buruknya prognosis kanker payudara. Aktivasi sinyal transduser atau STAT melalui
sitokin IL-6 diketahui dapat meningkatkan proliferasi sel kanker, ketahanan, dan invasinya
sekaligus menekan imunitas anti-tumor tubuh. Suatu studi pada hewan coba menyatakan
bahwa diet yang dipengaruhi oleh IL-6 dan/atau insulin dapat memediasi efek diet pada
neoplasia.
Deregulasi dari akivitas fatty acid synthase (FASN), yang mengkatalisasi secara de novo
biogenesis asam lemak dapat berperan penting dalam patogenesis resistensi inuslin, diabetes,
dan kanker. Ekspresi FASN meningkat pada resistensi insulin pasien hiperinsulinemia.
Peningkatan aktivitas FASN tersebut akan memperburuk resistensi insulin dan menyebabkan
NAFLD yang erat kaitannya dengan peningkatan risiko hepatokarsinoma. Aktivtas FASN juga
meningkat pada sel kanker dimana sintesis asam lemak de novo penting pada remodeling
membrane selama migrasi dan proliferasi sel. Oleh karen aitu, aktivitas FASN dan produksi
asam lemak merupakan hubungan lain yang mungkin terjadi antara diabetes dan kanker.
 Kelainan metabolik seperti diabetes khususnya dengan kontrol yang buruk, dapat
meningkatkan stress oksidatif dan menyebabkan kondisi pro inflamasi permanen. Kondisi
inflamasi kronik ini mengurangi kapasitas anti oksidan intraseluler yang mana hal tersebut
membuat sel rentan mengalami transformasi keganasan. Pada kenyataannya, konsentrasi
tinggi radikal bebas dan oksidan menghasilkan ROS yang poten yang dapat merusak DNA sel
dengan cara mengoksidasinya secara langsung atau dengan terlibat dalam mekanisme repair
DNA. ROS juga bereaksi denga protein dan lipid, membentuk produk derivat yang dapat
mengubah homeostasis intraseluler, menyebabkan mutasi, dan terlibat dalam proses
karsinogenesis. Mekanisme lainnya yang mungkin adalah disfungsi mitokondria yang menjadi
kelainan pada diabetes. Repair DNA merupakan proses yang memakan banyak energi
sehingga membutuhkan aktivitas mitokondria yang tinggi. Akibatnya, jika terjadi malfungsi dari
mitokondria akan menyebabkan supply energy yang rendah dan produksi ROS yang
meningkat.
Selain itu, faktor lainnya yang berhubungan dengan resistensi insulin adalah sitokin pro-
inflamasi yanitu TNF-α yang diproduksi oleh jaringan adiposa. TNF-α akan menginduksi
perkembangan dan progresi bayak tumor dengan cara mengaktivasi nuclear factor kappa B
(NF-kB) yang memediasi efek pro tumor dari TNF-α tersebut.fc Maka, diabetes mellitus dengan
mekanisme baik itu spesifik diabetes maupun yang umum terjadi pada degenerative kornik
diabetes