Introduction

Sphingolipids merupakan komponen struktural penting ditemukan di semua

eukariotik dan beberapa prokariotik sel. Mereka terlokalisasi terutama di
membran, dan dengan demikian membran pengaruh stabilitas dan fluiditas, dan
memodifikasi perilaku protein lokal dalam membran. Hal ini hanya dalam
beberapa dekade terakhir bahwa peran sphingolipid metabolit sebagai utusan
kedua lipid telah ditemukan, dan telah menunjukkan bahwa sphingolipids terlibat
dalam pengaturan lebar spektrum proses yang mengatur pertumbuhan sel dan
kematian sel. Ulasan ini akan meringkas dikenal efek dari diet sphingolipids
peraturan sel, spesifik pada sel kanker usus besar, dan mengusulkan sinyal jalur
yang diet sphingolipids memanfaatkan dalam penindasan kanker usus besar.

Sphingolipid Struktur dan Metabolisme

Sphingolipids terdiri dari basis sphingoid (dalam sel mamalia kebanyakan
sphingosine), sebuah amida-asam lemak terikat dan headgroup a. Sebagai
ditunjukkan pada Gambar. 13.1, secara de novo sintesis sphingo lipid dimulai
dengan sintesis sphinganine dari serin dan palmitoil-CoA, dikatalisis oleh serin
palmitoil-transferase, dengan ketosphinganine sebagai perantara. Asilasi dari
gugus amino oleh hasil sintase ceramide dalam formasidari dihydroceramide.
Pada titik ini, 4,5-trans ikatan rangkap dapat diperkenalkan dengan desaturase
untuk Bentuk ceramide, atau headgroup yang ditambahkan untuk sintesis
sphingolipids lebih kompleks. dalam hal ini kasus, ikatan ganda diperkenalkan
setelah omset ini sphingolipid kompleks (untuk lebih informasi, melihat ulasan
oleh Huwiler et al., 2000). Variasi dalam komponen membuat sphingolipids kelas
struktural paling beragam lipid membran. Degradasi sphingolipids membutuhkan
fosforilasi sphingosine (yang dihasilkan dari hidrolisis sphingolipids kompleks)
sphingosine ke-1-fosfat oleh sphingosine kinase, dan aktivitas sphingosine lyase
untuk memproduksi etanolamin dan hexadecenal. ituintermediet metabolisme
sphingolipid seluler memiliki dampak yang signifikan terhadap perilaku sel;
iniakan dibahas dalam bagian berikut.

Sphingolipids as Second Messengers

Salah satu demonstrasi pertama yang sphingolipid metabolit yang terlibat dalam
transduksi sinyal berasal dari laporan yang sphingosine menghambat proTein
kinase C (PKC) aktivitas (Hannun et al., 1986). Selanjutnya, hidrolisis
sphingomyelin followed oleh akumulasi ceramide ditunjukkan setelah tumor
necrosis factor-a (TNF-a) atau interferon-g (IFN-g) pengobatan sel melalui
aktivasi sphingomyelinases. Hari ini daftar agen atau peristiwa yang
mengaktifkan jalur ini termasuk pertumbuhan faktor, senyawa merangsang
diferensiasi atau

apoptosis (seperti vitamin D3, racun, kemo terapeutik agen), dan tekanan seluler
seperti hipoksia dan g-iradiasi. Beberapa agen aktifkan tidak hanya
sphingomyelinases tetapi juga ceramidases yang menghidrolisis ceramide dan
pelepasan bebas sphingoid basis. Kedua metabolit umumnya adalah
penghambatan pertumbuhan dan sitotoksik, dan memiliki telah ditunjukkan
untuk menginduksi apoptosis dalam sel banyak baris (Spiegel dan Merrill, 1996;.
Mathias et al, 1998). Selain itu, kombinasi keduanya tampaknya menjadi lebih
efektif (Jarvis et al., 1996). Pertumbuhan faktor-faktor seperti platelet-derived
growth factor, (PDGF) juga mengaktifkan kinase sphingosine (Gambar 13.1) dan,
berbeda dengan ceramides dan basis sphingoid, efek sphingosine-1-fosfat
adalah mitosis; juga dapat memblokir ceramide-induced apoptosis (Spiegel,
1999). Respon sel untuk exo Masyarakat Adat atau sphingolipids endogen karena
itu tergantung pada metabolit yang terakumulasi dalam sel atau kombinasi
metabolit yang dihasilkan oleh rangsangan ekstraseluler. beberapa agen
meningkatkan konsentrasi ceramide intraseluler bukan dengan mengaktifkan
degradasi kompleks membran sphingolipids tetapi dengan mengaktifkan de
novo sintesis. Hal ini telah ditunjukkan untuk daunorubisin (Bose et al., 1995),
TNF-a (Xu et al., 1998), etoposide (Perry et al., 2000) and photodynamic therapy
(Separovic et al., 1997). Yang penting, efek dari metabolit endogen dapat
menirukan oleh sel-permeabel sphingolipids eksogen. Hal ini telah banyak

digunakan dalam kultur sel, dan in vivo menggunakan sphingolipids diet untuk
pengobatan kimiawi kanker usus besar.

Sphingolipids in Cancer
Peran sphingolipids dalam regulasi pertumbuhan sel, diferensiasi dan kematian
sel yang telah dibuktikan dalam banyak penelitian in vitro menyarankan
kemungkinan dampak eksogen dan / atau endogen sphingolipids pada sel yang
kurang ketat regulasi, seperti sel-sel kanker. pertumbuhan kanker adalah hasil
dari hiperproliferasi, atau pengurangan apoptosis (atau kombinasi keduanya),
dan mengurangi diferensiasi. Sphingolipids yang menghambat pertumbuhan,
sitotoksik terhadap sel dan baris paling bisa menginduksi apoptosis atau
diferensiasi. Selain itu, mereka telah terbukti dapat menghambat atau
menghindari multidrug resistance, menghambat motilitas sel dan menghambat
angiogenesis. Fungsi-fungsi ini, bersama-sama dengan ketersediaan pangan dan
keamanan sphingolipids dalam makanan, membuat sphingolipids baik kandidat
untuk intervensi kanker dan / atau kanker pencegahan studi.

Sphingolipids in foods
Analisis khusus diarahkan pada diidentifi kation spesies sphingolipid dalam
makanan dan mereka
kuantisasi belum dilakukan. Namun, susu dan produk daging, telur dan kedelai
yang terutama kaya sphingolipids (Vesper et al., 1999). Dalam produk hewan,
sphingolipid utama adalah sphingomyelin, biasanya dengan kembali sphingosine
tulang dan amida-terikat asam lemak yang sebagian besar jenuh dan
mengandung 16, atau 22-24 karbon. Pada tumbuhan, kelas sphingolipid
menonjol adalah cerebrosides, mengandung berbagai berbeda gula headgroups
(glukosa, galaktosa, mannose), sphingoid dasar tulang punggung (nomor yang
berbeda dan lokasi ikatan ganda) dan asam lemak (juga jenuh, tapi seringterhidroksilasi). Sphingolipids merupakan komponen kecil dari makanan, dan
mereka tidak memberikan kontribusi yang signifikan terhadap Kandungan energi
dari makanan. eskipun mereka lipid, mereka juga ditemukan dalam 'bebas
lemak' makanan seperti skim susu, karena mereka dilokalisasi dalam membran
dari tetesan lemak susu yang sebagiantetap dalam susu setelah proses
skimming (Jensen, 1995). Tidak ada nutrisi yang dikenal persyaratan untuk
sphingolipids. Tidak ada yang kurang, mereka efek pada kanker usus besar
eksperimental pada hewan pengerat menunjukkan bahwa mereka harus
dikategorikan sebagai 'funcinternasional makanan '. Bukti bahwa makanan
sphingolipids aman untuk digunakan sebagai pelindung atau chemopreventive
agen berasal dari sebuah studi oleh Kobayashi et al. (1997), yang menunjukkan
bahwa jumlah tinggi bahkan dari sphingolipids dalam makanan (1% berat atau
100 kali lebih dari rata-rata konsumsi) tidak mempengaruhi berat badan, atau
lipid darah tingkat pada tikus dewasa atau keturunan mereka. Hal ini mungkin
disebabkan oleh terbatasnya pencernaan sphingolipids kompleks (Nyberg et al.,
1997). Selain itu, makan sphingolipids dalam makanan dengan hewan pengerat
tidak permanen meningkatkan darah tingkat metabolit sphingolipid (Schmelz et
al., 2001).

Epidemiological evidence that sphingolipid-rich foods alter

cancer incidence
Sphingolipids merupakan komponen kecil dari makanan, dan mereka tidak
memberikan kontribusi yang signifikan terhadap Kandungan energi dari
makanan. Meskipun mereka lipid, mereka juga ditemukan dalam 'bebas lemak'
makanan seperti skim susu, karena mereka dilokalisasi dalam membran dari
tetesan lemak susu yang sebagian tetap dalam susu setelah proses skimming
(Jensen, 1995). Tidak ada nutrisi yang dikenal persyaratan untuk sphingolipids.
Tidak ada yang kurang, mereka efek pada kanker usus besar eksperimental pada
hewan pengerat menunjukkan bahwa mereka harus dikategorikan sebagai 'func
Internasional makanan '. Bukti bahwa makanan sphingolipids aman untuk
digunakan sebagai pelindung atau chemopreventive agen berasal dari sebuah
studi oleh Kobayashi et al. (1997), yang menunjukkan bahwa jumlah tinggi
bahkan dari sphingolipids dalam makanan (1% berat atau 100 kali lebih dari
rata-rata konsumsi) tidak mempengaruhi berat badan, atau lipid darah tingkat
pada tikus dewasa atau keturunan mereka. Hal ini mungkin disebabkan oleh
terbatasnya pencernaan sphingolipids kompleks (Nyberg et al., 1997). Selain itu,
makan sphingolipids dalam makanan dengan hewan pengerat tidak permanen
meningkatkan darah tingkat metabolit sphingolipid (Schmelz et al., 2001).

Sphingolipids in skin cancer

The fisikokimia sifat sphingo lipid metabolit dan toksisitas yang cukup mereka
membuat pengiriman sphingolipids dalam target vivo bermasalah. Hal ini telah
membatasi aplikasi eksogen sphingolipids dalam pengobatan kanker /
pencegahan untuk model eksperimental sangat sedikit. Aplikasi topikal telah
digunakan untuk mengukur efek sphingosine, methylsphingosine dan Nacetylsphingosine pada kanker kulit pada tikus Sencar (Enkvetchakul et al, 1989,
1992,.. Birt et al, 1998). Sphingosine tidak menghambat perkembangan
dimetilbenz-[a]-antrasena-induced papillomas (Enkvetchakul et al., 1989, 1992).
Pada dosis tinggi, pembentukan papillomas bahkan ditingkatkan (Enkvetchakul
et al., 1992). Hal ini juga terlihat dalam studi lanjutan mengukur kemanjuran dari
sphingosine, N-methylsphingosine dan N-acetylsphingosine, lagi, sphingolipids
tidak mengubah kejadian papilloma (Birt et al., 1998). Namun, baik Nmethylsphingosine dan N-acetylsphingosine meningkat bebas kanker bertahan
hidup. Selain aplikasi, mingguan sphingosine dan N-acetylsphingosine selama 10
minggu setelah pengobatan dengan ester phorbol ditekan tumor perkembangan
dalam tikus (Birt et al., 1998). Derivatif lainnya sphingolipid, safingol, yang L-treo
isomer dari sphinganine, inhibitor ampuh PKC, telah dikembangkan untuk
mengobati penyakit kulit dan kanker. Topikal aplikasi safingol selama 6 minggu
menyebabkan peningkatan enzim serum dan bendungan hati Usia yang lebih
jelas pada wanita dibandingkan tikus jantan meskipun kadar plasma awal adalah
com perumpamaan. Hal ini menunjukkan bahwa safingol topikal adalah diambil
oleh tikus dan memicu tingkat yang lebih tinggi apoptosis dalam hati dari tikus

betina (ditandai oleh kurangnya laddering peradangan dan DNA) karena mereka
menunjukkan izin cukup dari safingol oleh isozim sitokrom P450 (Carfagna et al,
1996.).

Dietary sphingomyelin suppresses early stages of

hemically induced colon cancer in CF1 mice
Sphingolipids kompleks diet dicerna dalam semua bagian dari usus kecil dan
usus besar, dan bioaktif metabolit ceramide dan sphingosine diambil oleh sel-sel
(Schmelz et al, 1994., 2001). Sebagian besar metabolit yang diambil oleh usus
kecil, namun sekitar 10% mencapai usus besar (Schmelz et al., 1994). Dengan
demikian, dengan memberi makan kompleks sphingolipids, metabolit bioaktif
yang deliv Ered langsung ke sel-sel kolon. Oleh karena itu relevan untuk
melakukan studi tentang kemanjuran diet sphingolipids pada usus
karsinogenesis. Dalam studi ini, efek dari sphingolipids pada penampilan
penanda morfologi awal tumorigenesis usus, ruang bawah tanah menyimpang
fokus (ACF), dievaluasi. Diperkirakan bahwa adenoma dan adenocarcinoma akan
mengembangkan lebih waktu dari lesi awal, membuat ACF a banyak digunakan
biaya-efektif dan waktu-end point untuk Studi menilai efek dari senyawa diet
pada usus karsinogenesis. CF1 tikus disuntik dengan 1,2 dimethylhydrazine (DMH) untuk mendorong usus tumor. Setelah inisiasi tumor,
tikus diberi makan
semi-dimurnikan, pada dasarnya sphingolipid bebas AIN 76A diet saja (kelompok
kontrol), atau ditambah dengan 0,025-0,1% (berat) sphingolipids kompleks.
Sphingomyelin dimurnikan dari susu skim bubuk mengurangi pembentukan ACF
sebesar 70% (Gambar 13.2) dan pembentukan tumor berkurang setelah jangka
panjang makan (Dillehay et al., 1994). Dalam besar tindak lanjut Penelitian,
penindasan ACF dengan diet sphingomyelin dikonfirmasi, dan penindasan yang
perkembangan tumor dari adenoma jinak adenocarcinoma ganas tercatat
(Schmelz et al, 1996.). Ini memang disebabkan oleh sphingo mielin dalam
makanan dan tidak diubah oleh co-dimurnikan kontaminan sejak sphingomyelin
sintetis menunjukkan penindasan ACF sebanding dengan yang 'alami' senyawa
dari susu (Schmelz et al., 1997).

Dietary sphingolipids reduce tumour formation in Min mice

Uji klinis untuk menilai efek dari diet sphingolipids pada kanker usus manusia
memiliki belum dilakukan. Tidak ada, kurang hewan model yang tersedia yang
sangat mirip dengan penyakit manusia. C57/B6J Min / + tikus (neoplasia usus
ganda, Min tikus) membawa mutasi pada APC (a
Deno matous p olyposis coli) gen yang ditemukan di hampir semua pasien
dengan poliposis adenomatosa familial (TPI). Pasien-pasien ini secara spontan
mengembangkan ribuan polip di usus besar, beberapa di antaranya

Fig. 13.2. Inhibtion of aberrant crypt foci (ACF) formation by dietary sphingolipids. CF1 mice were treated with a colon
carcinogen and fed diets that are essentially sphingolipid free (control), or supplemented with sphingomyelin (SM),
glucosylceramide (GluCer), lactosylceramide (LacCer) or the gangliosides G.After 4 weeks, the number of one of the earliest
morphological changes in colon carcinogenesis, the ACF, was determined.

pasti akan maju ke adenocarcinoma. Mutasi gen APC juga ditemukan pada 4080% kanker usus besar sporadis (Nagase dan Nakamura, 1993; Sparks et al,
1998).. Sedangkan lokasi tumor pada tikus Min berbeda dengan FAP pasien, di
mana mereka berada terutama di usus besar, keduanya memiliki fenotipe yang
sama (penuh autosomal dominan warisan, pengembangan beberapa tumor usus,
disebabkan oleh APC mutasi) (Kinzler dan Vogelstein, 1996). Kita ditambah diet
tikus Min dengan campuran dari sphingolipids yang kompleks seperti yang
muncul dalam susu(70% sphingomyelin, lactosylceramide 5%, 7,5% ) di 0,1%
dari diet setelah penyapihan. Ini lagi adalah intervensi studi akhir karena tumor
sudah dikembangkan di seluruh saluran usus ini waktu. Makan sphingolipids
selama 65 hari mengurangi tumor pembentukan seluruh intesti nal saluran
sebesar 40% (Gambar 13.3). Menambahkan ceramide untuk campuran ini tetapi
menjaga 0,1% dari diet peningkatan penekanan tumor sampai 50%. ini adalah
terlihat di seluruh wilayah saluran usus (Schmelz et al, 2001.).

Structure dependency of sphingolipid effects

Sebagaimana disebutkan di atas, sphingo diet yang kompleks lipid yang
dihidrolisis untuk ceramide dan bebas sphingoid basis. Struktur ceramide yang
tulang punggung telah ditunjukkan untuk menentukan biolog nya ical efek.
Ceramides yang mengandung sphinganine (ada ikatan 4,5-trans ganda, disebut
dihydrocera mides) adalah senyawa biologis aktif (Bielawska et al., 1993).
Kompleks diet sphingo lipid mengandung tulang punggung dihydroceramide Oleh
karena itu akan tidak aktif jika metabolit utama bertanggung jawab atas
penindasan ACF adalah ceramide. Namun, makan DMH-diobati CF1 tikus dengan
sphingomyelin
dengan
backbone
sphinganine,
dihydrosphingomyelin,
mengurangi pembentukan ACF lebih jauh (Schmelz et al., 1997). Hal ini
menunjukkan bahwa bioaktif metabolit yang paling penting dalam Penindasan
ACF mungkin basis sphingoid bebas bukannya ceramide, karena tidak ada
perbedaan dalam aktivitas biologis dan sphingosine sphinganine. Namun,
pengenalan ganda obligasi oleh desaturase intraselular, seperti yang terlihat
dalam sintesis de novo dari sphingolipids endogen

Gambar. 13.3. Penghambatan pembentukan tumor pada tikus Min oleh

sphingolipids diet. Min tikus diberi makan sphingolipid diet bebas saja (kontrol)
atau ditambah dengan ceramide 0,1% (CER), sphingolipids kompleks (SL) seperti
yang muncul dalam susu (dicampur SL), atau kombinasi dari keduanya (40%
ceramide, SL campuran 60%). Setelah 65 hari, jumlah dan lokalisasi tumor
ditentukan. (* P <0,05; ** P <0,01; # P <0,001).
setelah penyerapan dihydroceramide, tidak bisa dikesampingkan pada saat ini.
Kompleksitas atau struktur sphingolipid headgroups dapat mempengaruhi
pencernaan dan dengan demikian pelepasan molekul bioaktif yang diperlukan
untuk ACF atau tumor penindasan. Oleh karena itu, kami membandingkan efek
sphingolipids lebih kompleks pada penampilan ACF. Sphingolipids kompleks
ditemukan dalam susu dalam jumlah yang cukup, glucosylceramide,
lactosylceramide dan ganglioside G , Juga mengurangi ACF formasi di CF1 tikus
(Schmelz et al., 2000). Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 13.2, ganglioside
G D3 dari otak bahkan lebih kuat dari sphingomyelin
(Dillehay et al, 1994.). Hal ini mungkin disebabkan oleh (mungkin non-spesifik)
penghapusan headgroup yang dan asam lemak dalam semua sphingolipids
kompleks (Schmelz et al., 2000), dan pelepasan sphingoid basa dari senyawa ini.
Dengan demikian, itu adalah layak bahwa sebagian besar atau semua
sphingolipids kompleks yang ditemukan dalam makanan mungkin dicerna, dan
bisa memainkan peran dalam penindasan kanker usus besar. Hal ini didukung
oleh kami menemukan bahwa glucosylceramide dari kedelai (berbeda dari susu
dengan jumlah dan / atau lokalisasi dari ikatan rangkap pada sphingosine
tersebut moiety) juga mengurangi pembentukan tumor di Min tikus (E.M.
Schmelz dan A.H. Merrill, unpublished hasil).

Use of sphingolipid metabolites

in chemotherapy
Dietary sphingolipids, to our knowledge,
chemotherapeutic agents in studies

have

not

been

used

as

other than those mentioned above. However, intravenous application was used
to determine the pharmacokinetics and toxicity of sphingolipid metabolites.
Single doses of safingol ( L-threosphinganine, see above) up to 5 mg kg body
weight did not cause adverse effects in either rats
or dogs (Kedderis et al., 1995). Systemic exposure increased the plasma
concentration of safingol more than proportionally, and caused haemolysis, renal
degeneration and necrosis, and marked hepatoxicity at higher dosages.
Furthermore, safingol caused increased degeneration and necrosis
of the intima and medial portions of the veins at the injection sites during
infusion, and focal degeneration and necrosis of the seminiferous tubulus pada
hewan jantan. Kombinasi doxorubicin dan safingol tidak mengubah doxorubicin
farmakokinetik (Kedderis et al, 1995;. Schwartz et al, 1997.), menyarankan
penggunaan intravena mungkin dari sphingolipids sebagai agen kemoterapi jika
awal hemolisis yang mungkin menyebabkan organ Kerusakan dapat dihambat.
Dalam studi lain, turunan lipofilik ceramide tives dilarutkan dalam minyak
kedelai disuntik i.v. menjadi tikus pada 1 kg mg -1 Peraturan Kegiatan your oleh
sphingolipids 193 berat badan sebelum injeksi dengan sangat Meth metastasis AT sel tumor. Ini injeksi tunggal tidak mengubah kejadian dari metastasis paruparu, namun, diulang suntikan (tujuh total) mengurangi jumlah paru nodul
signifikan dalam struktur-dependent cara (Takenaga et al., 1999). Karena
kelarutan masalah, ceramides rantai pendek tidak bisa diuji dalam penelitian ini.
Injeksi sphingosine, dimethylsphingosine atau trimethylsphingosine pada tikus
yang telah diinokulasi dengan MKN74 kanker lambung manusia sel menunjukkan
penghambatan diucapkan tumor pertumbuhan dengan turunan sphingosine
alkohol, yang berkelanjutan bahkan setelah pemberian para sphingolipids
dihentikan. Namun, konsentrasi diperlukan untuk pengurangan 50% dari tumor
pertumbuhan sekitar 8 mM (Endo et al., 1991).

Possible Mechanisms of Cancer

Suppression by Exogenous Sphingolipids
Cacat dalam sinyal sphingolipid pada sel kanker telah dilaporkan di berbagai in
vivo dan in vitro
penelitian. Suatu kegiatan sphingomyelinase berkurang adalah ditunjukkan
dalam colonocytes tikus diobati dengan usus karsinogen (Dudeja et al, 1986.);
sama Penurunan ditunjukkan pada tumor usus besar manusia (Hertervig et al.,
1997) dan telah dikonfirmasi baru-baru ini melalui analisis berbagai
oligonukleotida mana empat kali lipat penurunan ekspresi sphingomyelinase
ditemukan pada tumor usus besar dibandingkan dengan atau mal jaringan
(Notterman et al., 2001). Karena ini rendah aktivitas / ekspresi, tidak ada genera
yang cukup tion dari ceramide intraseluler atau sphingosine sebagai sesuai hasil
rangsangan ekstraseluler. Akibatnya Sebagai konsekuensinya, sel-sel tidak
merespon dengan Modula yang tion perilaku sel. Hal ini telah ditunjukkan untuk
sel baris yang tidak mengalami apoptosis setelah pengobatan dengan TNF-a
(Wiegman et al., 1994), camptothecin (X.Z. Wang et al, 1999.) Atau g-iradiasi
(Wright et al, 1996;. Chmura et al, 1997).. mecha lain NISM untuk mengurangi
tingkat intraselular bioaktif sphingolipid metabolit dan menekan subse yang
quent
regulasi pertumbuhan sel adalah peningkatan sintesis sphingomyelin (melalui
aktivasi sphingomyelin sintase, Luberto dan Hannun, 1998) atau
glucosylceramide (melalui aktivasi sintase lucosylceramide; Lavie et al, 1996)..
ini juga telah berhubungan dengan pengembangan multidrug resistance dalam
baris sel (Lavie et al., 1997) dan manusia tumor payudara, dan mela noma(Lucci

et al., 1998). Semua penyimpangandari jalur sinyal sphingolipid mengurangi

jumlah metabolit bioaktif dalam sel, dan
membatalkan induksi apoptosis dan differentiasi. Dengan sphingolipids makan,
kita langsung memberikan yang bioaktif metabolit ke sel, dan ini mungkin bypass cacat pada sel kanker (Gambar 13.4).

Regulation of colonic proliferation

Pengobatan dengan karsinogen usus seperti DMH meningkatkan laju proliferasi
pada hewan pengerat. juga, suatu 'gelombang' awal apoptosis setelah suntikan
telah dilaporkan (Hirose et al., 1996). Dalam penelitian kami dengan DMH-diobati
CF1 tikus (lihat di atas), ada ada peningkatan apoptosis setelah 4 minggu di
kelompok makan baik diet kontrol atau sphingolipid suplemen (Schmelz et al.,
2000), menunjukkan bahwa induksi apoptosis tidak mungkin memainkan peran
dalam ACF penindasan dengan sphingolipids diet. Ini tidak mengesampingkan
kemungkinan apoptosis awal gerenyet respon terhadap sphingolipids. Tingkat
pro Liferation meningkat pada tikus yang disuntik dengan karsinogen, dan
daerah proliferasi adalah elemen dapat didorong menuju (lumen mana hanya
dibedakan non-proliferasi sel terlihat di titik dua normal). Semua kompleks
sphingolipids yang digunakan dalam kami Studi mengurangi proliferasi kira-kira
dengan
tingkat hewan kontrol yang belum diobati dengan karsinogen tersebut.
Selanjutnya, proliferasi
wilayah lebih terbatas terhadap bagian bawah yang kolon kriptus (Schmelz et al.,
2000).
Modulation of b-catenin by exogenous sphingolipids

Produk gen APC terletak di 'persimpangan' utama metabolisme intraselular, yang

mengatur

Gambar. 13.4. Pencernaan dan penyerapan makanan sphingolipids. Sphingolipids

kompleks dicerna untuk ceramides, tetapi lebih mungkin untuk basis sphingoid gratis di
seluruh saluran pencernaan, dan diambil oleh sel-sel usus. Efek dari kedua metabolit
sebagian besar penghambatan pertumbuhan dan sitotoksik.

berbagai proses. Salah satu protein yang diatur oleh APC dan sangat penting
dalam usus kanker adalah b-catenin. b-catenin adalah adhesi sel protein yang
menghubungkan E-kaderin aktin yang sitoskeleton melalui-catenin (Pfeifer, 1995;
Sacco et al, 1995.), dan transmembran lain dan perifer sitoplasma protein
(McNeill et al., 1990). Fungsi ini jelas dibedakan dari yang berfungsi sebagai
molekul sinyal dalam mengembangkan batin sistem (Fagotto et al, 1996;. Orsulic
dan Pfeifer, 1996), dan perannya dalam respon seluler untuk Pertumbuhan
stimulasi (yakni Wnt / Wingless jalur, faktor pertumbuhan epidermal dan
pertumbuhan hepatosit Faktor reseptor aktivasi, Hoschuetzky et al,. 1994;
Shibamoto et al, 1994;. Pfeifer, 1995). Di kanker usus, mutasi APC tampaknya
menjadi penting acara untuk pengembangan displastik ACF, dan perkembangan
menuju adenoma dan adenokarsinoma (Jen et al., 1994). Sebagai hasil dari
mutasi pada jalur ini, stabil b-catenin terakumulasi dalam sitosol, dan kemudian
translocates ke inti dimana sebuah kompleks dengan transkripsi faktor keluarga
Tcf / Lef (T-cell Faktor / limfosit penambah factor) dibentuk. Kompleks ini dapat
memodulasi transkripsi gen proses dan transkripsi mengaktifkan (lihat review
oleh Behrens, 1999). Sebagaimana disebutkan di atas, sphingolipids makanan
dalam jumlah yang dapat ditemukan dalam makanan ditekan tumor pada tikus
pembentukan Min. Tumor formasi dalam model ini diawali dengan hilangnya APC
wild type alel, dan akumulasi seiring tion dari sitosol b-catenin. Dengan
demikian, pada tikus Min yang diberi makan kontrol AIN 76A diet saja dan devel
oped sejumlah besar tumor usus, kita menemukan ekspresi tinggi sitosol bcatenin di usus bagian yang ditentukan oleh fluoresensi imunohistokimia. Min
tikus yang diberi makan suplemen sphingolipid dalam diet mereka dan yang
memiliki dikembangkan hanya sejumlah kecil dari layar tumor ed sebagian besar
terkait membran b-catenin. ini adalah lokalisasi ditemukan dalam latar belakang
genetik tikus, menunjukkan normalisasi b-catenin ekspresi / lokalisasi oleh
sphingolipids diet (Schmelz et al., 2001). Efek yang sama dari eksogen
sphingolipids bisa dilihat secara in vitro, menggunakan manusia usus baris sel
kanker yang juga membawa sebuah APCmuta tion, dan stabil overexpress sitosol
b-catenin. Kedua sphingosine dan ceramides mengurangi jumlah sitosol bcatenin setelah hanya 6 jam dari inkubasi dengan non-beracun konsentrasi; lagi
inkubasi yang diperlukan untuk pengurangan terlihat nuklir b-catenin (Schmelz
et al., 2001). Ini tidak bisa disimpulkan dari data tersebut bahwa ini adalah satusatunya jalan dengan mana sphingolipids diet down regulatetumor pada tikus
pembentukan Min, karena semua protein dan lipid yang terlibat memiliki
beberapa fungsi. Tidak ada yang kurang, mengingat pentingnya meningkat
sitosol b-catenin tidak hanya pada awal kanker usus tetapi juga pada payudara,
kulit, prostat dan kanker ginjal, turun-peraturan cytosolic b-catenin jelas
merupakan peristiwa penting, dan mungkin berkontribusi langsung ke antikanker usus efek dari sphingolipids.

Sphingolipids and metastasis

Migrasi sel chemotactic memainkan peran penting dalam embriogenesis,
reproduksi, penyembuhan luka, peradangan dan angiogenesis. Migrasi sel adalah
juga merupakan proses penting dalam metastasis. Sphingosine-1phosphate telah
terbukti dapat menghambat motilitas di vitro
dan invasi sel tumor (F. Wang et al., 1999) dan sel non-berubah (Kawa et al,
1997).;
ini juga telah ditunjukkan menggunakan ceramide (Metz et al, 1991.). Untuk
penghambatan ini, hanya nanomolar konsentrasi sphingosine-1-fosfat diperlukan

(F. Wang et al, 1999.), tetapi tidak diketahui jika sphingolipids diet berkontribusi
pada beredar kolam sphingosine-fosfat 1-.
The glycosphingolipid a-galactosylceramide telah berkorelasi dengan
pencegahan hati dan paru metastasis (Toura et al, 1999;.. Nakagawa et al,
2001). Tikus yang diinokulasi dengan melanoma
atau sel-sel kanker paru-paru Lewis disuntik i.v. dengan sel dendritik dibuat dari
limpa tikus yang
telah diobati dengan galactosylceramide in vitro. The metastasis fokus sudah
didirikan di hati dan
paru-paru hampir sepenuhnya dibasmi oleh Pengobatan (Toura et al., 1999). Ini
anti-tumor
dan anti-metastasis efek disebabkan oleh Induction apoptosis dalam dimediasi
micrometastasis
oleh galactosylceramide-diaktifkan sel NKT yang menghasilkan IFN-g, yang pada
gilirannya menginduksi apoptosis dengan mengaktifkan Fas-Fas ligan sistem
sinyal (Nakagawa et al, 2001.). Hal ini tidak diketahui, namun mungkin
merupakan konsep yang menarik, baik makanan galactosylceramide bisa
mengaktifkan usus-terkait anti-tumor kekebalan.

Tumour gangliosides
Sebuah perubahan drastis dari gangliosides permukaan sel (Neuraminic
mengandung asam glycosphingolipids) telah dicatat dalam sel-sel kanker. Ini bisa
menjadi karena sintesis lengkap dan bersamaan akumulasi gangliosides
prekursor (GM3, GM2, GD3 dan gd2) seperti yang terlihat dalam melanoma dan
neuroblastoma. Juga, spesies baru dapat ganglioside dinyatakan, atau struktural
dimodifikasi mereka headgroup atau backbone ceramide. Ini mungkin
menyebabkan perubahan konformasi dalam membran, menciptakan atau
masking epitop antigenik (Ritter dan Livingston, 1991), dan mengubah aktivitas
ganglioside (Ladisch et al., 1994). Sel yang berkembang biak dengan cepat,
seperti sel-sel kanker, yang mencurahkan gangliosides sebagai misel, monomer
dan vesikula membran ke lingkungan mikro selular sebagai tokoh bagian dari
metabolisme ganglioside mereka (Kong et al., 1998). Shed gangliosides telah
dibuktikan mengganggu nyata dengan beberapa langkah dari anti-tumor tuan
respon, yaitu penghambatan IL-2dependent proliferasi limfosit, dan penindasan
CD4 + pada limfosit T (Valentino et al.,1990), dan pengurangan jumlah makrofag
dan CD8 +
T limfosit (Chu dan Sharom, 1993). Ini menciptakan lingkungan mikro tumor yang
mendukung pembentukan tumor dan kemajuan. Selain itu, meningkatkan
gangliosides mengikat sel-sel tumor ke sel endotel baik secara langsung atau
melalui modulasi reseptor adhesi (Taki et al., 1997). Binding dari gangliosides
darah sel menyebabkan agregasi dan pembentukan besar rumpun yang dapat
menyebabkan embolisms di paru-paru, sehingga meningkatkan metastasis (Ito
et al., 2001). Pada
sisi lain, ini gangliosides gudang adalah target untuk anti-kanker terapi antiganglioside via mono klonal antibodi, atau vaksin ganglioside. Sekarang jelas,
namun, jika gangliosides makanan juga dapat meningkatkan gangliosides dalam
darah, sehingga POSSI - Bly mengerahkan host yang sama dan respon tumor.
Meskipun kita dan orang lain belum melihat peningkatan dari sphingolipids
kompleks dalam darah, getah bening atau jaringan setelah pemberian oral
sphingolipids (Nilsson,1968, 1969; Schmelz et al, 1994, 2001;. Kobayashi et al,
1997.), tanpa adanya endocera usus midases, gangliosides kecil dapat diserap

dan langsung terkena sistem kekebalan tubuh diasosiasikan diciptakan dengan

usus (Ravindra et al., 2000), menyebabkan suatu imunisasi yang telah terlihat
pada awal hidup melalui ASI G D3 (Takamizawa et al., 1986). Selanjutnya, titer
antibodi anti-ganglioside ditemukan lebih rendah pada orang tua (> 50 tahun)
orang. Ini mungkin makna fisiologis karena antibodi bisa menetralisir beredar
tumor gangliosides dari serum (Ravindra et al.,
2000). Sebuah intervensi gizi yang bisa meningkatkan tingkat anti-tumor
gangliosides mungkin Oleh karena itu menjadi menarik.

Future directions of sphingolipids in cancer

prevention and treatment
Studi hewan pengerat kami menunjukkan dengan jelas efek yang
menguntungkan dari sphingolipids makanan di usus karsinogenesis. Sangat
penting dalam aspek ini adalah bahwa ini bisa menjadi dicapai dalam jumlah
yang tampaknya tidak menjadi racun, dan dapat ditemukan dalam makanan
umumnya terkait dengan diet Barat. Namun, jauh lebih Penelitian diperlukan
untuk menentukan dampak dari diet sphingolipids pada kanker usus besar
manusia, dan mungkin pada kanker organ lainnya. Tidak ada yang kurang, ini
awal penelitian in vivo sangat menjanjikan dan, bersama-sama dengan data
yang tersedia dari berbagaistudi in vitro, beberapa jalur sinyal dan hilir target
phinoglipids eksogen telah diidentifikasi (Gambar 13.5). Ini masih tumbuh daftar
target sphingolipid intraseluler akan langsung masa depan penelitian terhadap
mekanisme bagaimana sphingolipids mempengaruhi karsinogenesis, dan dapat
membantu untuk membangun sphingolipids diet sebagai mekanisme-driven dan
kemoterapi, mungkin, chemopreventive agen.

Gambar. 13,5. Ringkasan jalur intraseluler dikenal dan target metabolit sphingolipid. Ini jauh Daftar lengkap menunjukkan
beberapa kemungkinan jalur sphingolipids dapat memodulasi untuk mengatur sel pertumbuhan dan kematian sel yang
mungkin terlibat dalam peraturan-down dari ACF dan pembentukan tumor pada hewan pengerat.

Behrens, J. (1999) Cadherins and catenins: role in signal transduction and tumor
progression. Cancer and Metastasis Reviews 18, 1530.
Bielawska, A., Crane, H., Liotta, D.C., Obeid, L.M. and Hannun, Y.A. (1993)
Selectivity of ceramidemediated biology. Lack of activity of erythrodihydroceramide. Journal of Biological Chemistry 268, 2622626232.
Birt, D.F., Merrill, A.H. Jr, Barnett, T., Enkvetchakul, B., Pour, P.M., Liotta, D.C.,
Geisler, V., Menaldino,
D.S. and Schwartzbauer, J. (1998) Inhibition of skin papillomas by sphingosine, N-methyl sphingosine, and Nacetyl sphingosine. Nutrition and Cancer 31, 119126.
Bose, R., Verheil, M., Haimovitz-Friedman, A.,Scotto, K., Fuks, Z. and Kolesnick, R. (1995) Ceramide synthase
mediates aunorubicininduced
apoptosis: an alternative mechanism forgenerating death signals. Cell 82, 405414. Carfagna, M.A., Young, K.M.
and Susick, R.L. (1996)
Sex differences in rat hepatic cytolethality of the
protein kinase C inhibitor safingol: role of biotrans
formation.
Toxicology and Applied Pharmacology 137,
173181.
Chmura, S.J., Nodzenski, E., Beckett, M.A., Kufe, D.W.,
Quintans, J. and Weichselbaum, R.R. (1997)
Loss of ceramide production confers resistance
to radiation-induced apoptosis. Cancer Research 57,
12701275.
Chu, J.W. and Sharom, F.J. (1993) Gangliosides inhibit
T-lymphocyte proliferation by preventing the
interaction of interleukin-2 with its cell surface
receptors. Immunology 79, 1017.
Dillehay, D.L., Webb, S.K., Schmelz, E.M. and Merrill,
A.H. Jr. (1994) Dietary sphingomyelin inhibits
1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancer in
CF1 mice. Journal of Nutrition 124, 615620.
Dudeja, P.K., Dahiya, R. and Brasitus, T.A. (1986) The
role of sphingomyelin synthase and sphingomyelinase
in 1,2-dimethylhydrazine-induced lipid
alterations of rat colonic membranes. Biochimica et
Biophysica Acta 863, 309312.
Endo, K., Igarashi, Y., Nisar, M., Zhou, Q. and
Hakomori, S.-I. (1991) Cell membrane signaling
as target in cancer therapy: inhibitory effect of
N,N-dimethyl and N,N,N-trimethyl sphingosine
derivatives on in vitro and in vivo growth of human
tumor cells in nude mice. Cancer Research 51,
16131618.
Enkvetchakul, B., Merrill, A.H. Jr and Birt, D.F. (1989)
Inhibition of the induction of ornithine decarboxy
lase
activity by 12-O-tetradecanoylphorbol-13acetate
in the mouse skin by sphingosine sulfate.
Carcinogenesis 10, 379381.
Enkvetchakul, B., Barnett, T., Liotta, D.C., Geisler, V.,
Menaldino, D.S., Merrill, A.H. Jr. and Birt, D.F.
(1992) Influences of sphingosine on two-stage skin
tumorigenesis in SENCAR mice. Cancer Letters 62,
3542.
Fagotto, F., Funayama, N., Gluck, U. and Gumbiner,
B.M. (1996) Binding to cadherins antagonizes
the signaling activity of beta-catenin during axis
formation in Xenopus. Journal of Cell Biology 132,
11051114
Hannun, Y.A., Loomis, C.R., Merrill, A.H. Jr and
Bell, R.M. (1986) Sphingosine inhibition of protein
kinase C activity and of phorbol dibutyrate binding
209
Z:\Customer\CABI\A4514 - Zempleni\A4576 - Zempleni - First Revise VP8 #F.vp
Tuesday, June 24, 2003 2:24:51 PM

in vitro and in human platelets. Journal of Biological

Chemistry 261, 1260412609.

Hertervig, E., Nilsson, ., Nyberg, L. and Duan, R.D.

(1997) Alkaline sphingomyelinase activity is
decreased in human colorectal carcinoma. Cancer
79, 448453.
Hirose, Y., Yoshimi, N., Makita, H., Hara, A., Tanaka, T.
and Mori, H. (1996) Early apoptosis and cell
proliferation in azoxymethane-initiated rat colonic
epithelium. Japanese Journal of Cancer Research 87,
575582.
Holt, P.R. (1999) Dairy foods and prevention of colon
cancer: human studies. Journal of the American College
of Nutrition 18 (Supplement 5), 379S391S.
Hoschuetzky, H., Aberle, H. and Kemler, R. (1994)
-Catenin mediates the interaction of the
cadherincatenin complex with epidermal growth
factor receptor. Journal of Cell Biology 127,
13751380.
Huwiler, A., Kolter, T., Pfeilschifter, J. and Sandhoff, K.
(2000) Physiology and pathophysiology of sphingo
lipid
metabolism and signaling. Biochimica et
Biophysica Acta 1485, 6399.
Ito, A., Handa, K., Withers, D.A., Satoh, M. and
Hakomori, S. (2001) Binding specificity of siglec7 to
disialogangliosides of renal cell carcinoma: possible
role of disialogangliosides in tumor progression.
FEBS Letters 504, 8286.
Jarvinen, R., Knekt, P., Hakulinen, T. and Aromaa, A.
(2001) Prospective study on milk products, calcium
and cancers of the colon and rectum. European
Journal of Clinical Nutrition 55, 10001007.
Jarvis, W.D., Fornari, F.A., Taylor, R.S., Martin, H.A.,
Kramer, L.B., Erukulla, R.K., Bittman, R. and
Grant, S. (1996) Induction of apoptosis and
potentiation of ceramide-mediated cytotoxicity by
sphingoid bases in human myeloid leukemia cells.
Journal of Biological Chemistry 271, 82758284.
Jen, J., Powell, S.M., Papdopoulos, N., Smith, K.J.,
Hamilton, S.R., Vogelstein, B. and Kinzler, K.W.
(1994) Molecular determinants of dysplasia in
colorectal lesions. Cancer Research 54, 55235526.
Jensen, R.G. (ed.) (1995) Handbook of Milk Composition.
Academic Press, New York.
Kawa, S., Kimura, S., Hakomori, S.-I. and Igarashi, Y.
(1997) Inhibition of chemotactic and transendothelial
migration of human neutrophils by
sphingosine-1-phosphate. FEBS Letters 420,
196200.
Kedderis, L.B., Bozigan, H.P., Kleeman, J.M.,
Hall, R.L., Palmer, T.E., Harrison, S.D. Jr and
Susick, R.L. Jr (1995) Toxicity of the protein kinase
Cinhibitor safingol administered alone and in com
bination
with chemotherapeutic agents. Fundamental
and Applied Toxicology 25, 201217.
Kinzler, K.W. and Vogelstein, B. (1996) Lessons from
hereditary colon cancer. Cell 87, 159170.
Kobayashi, T., Shimizugawa, T., Osakabe, T.,
Watanabe, S. and Okuyama, H. (1997) Along-term
feeding of sphingolipids affected the level of plasma
cholesterol and hepatic triacylglycerol but not tissue
phospholipids and sphingolipids. Nutrition Research
17, 111114.
Kong, Y., Li, R. and Ladisch, S. (1998) Natural forms of
shed tumor gangliosides. Biochimica et Biophysica Acta
1394, 4356.
Ladisch, S., Li, R. and Olson, E. (1994) Ceramide
structure predicts tumor ganglioside immuno
suppressive
activity. Proceedings of the National Academy
of Sciences USA 91, 19741978.
Lavie, Y., Cao, H., Bursten, S.L., Giuliano, A.E. and
Cabot, M.C. (1996) Accumulation of glucosylcera
mides

in multi-drug resistant cancer cells. Journal of

Biological Chemistry 27, 1953019536.
Lavie, Y., Cao, H.T., Volner, A., Lucci, A., Han, T.Y.,
Geffen, V., Giuliano, A.E. and Cabot, M.C. (1997)
Agents that reverse multidrug resistance, tamoxi
fen,
verapamil, and cyclosporin A, block glyco
sphingolipid
metabolism by inhibiting ceramide
glycosylation in human cancer cells. Journal of
Biological Chemistry 272, 16821687.
Lipkin, M. (1999) Preclinical and early human studies of
calcium and colon cancer prevention. Annals of the
New York Academy of Sciences 889, 120127.
Luberto, C. and Hannun, Y.A. (1998) Sphingomyelin
synthase, a potential regulator of intracellular levels
of ceramide and diacylglycerol during SV40 transformation.
Does sphingomyelin synthase account
for the putative phosphatidylcholine-specific
phospholipase C? Journal of Biological Chemistry 273,
1455014559.
Lucci, A.E., Cho, W.I., Han, T.Y., Guiliani, A.E.,
Morton, D.L. and Cabot, M.C. (1998) Gluco
sylceramide:
a marker for multiple-drug resistant
cancers. Anticancer Research 18, 475480.
Mathias, S., Pea, L.A. and Kolesnick, R.N. (1998) Signal
transduction of stress via ceramide. Biochemical
Journal 335, 465480.
McNeill, H., Ozawa, M., Kemler, R. and Nelson, W.J.
(1990) Novel function of the cell adhesion molecule
uvomorulin as an inducer of cell surface polarity.
Cell 62, 309316.
Metz, R.J., Vellody, K., Patel, S., Bergstrom, R.,
Meisinger, J., Jackson, J., Wright, M.A. and Young,
M.R. (1991) Vitamin D3 and ceramide reduce the
invasion of tumor cells through extracellular matrix
components by elevating protein phosphatase-2A.
Invasion and Metastasis 16, 280290.
Nagase, H. and Nakamura, Y. (1993) Mutations of the
APC (adenomatous polyposis coli) gene. Human
Mutations 2, 425434.
Nakagawa, R., Nagafune, I., Tazunoki, Y., Ehara, H.,
Tomura, H., Iijima, R., Motoki, K., Kamishohara,
M. and Seki, S. (2001) Mechanisms of the
Nilsson, . (1968) Metabolism of sphingomyelin in the
intestinal tract of the rat. Biochimica et Biophysica Acta
76, 575584.
Nilsson, . (1969) Metabolism of cerebrosides in the
intestinal tract of the rat. Biochimica et Biophysica Acta
187, 113121.
Notterman, D.R., Alon, U., Sierk, A.J. and Levine, A.J.
(2001) Transcriptional gene expression profiles of
colorectal adenoma, adenocarcinoma, and normal
tissue examined by oligonucleotide arrays. Cancer
Research 61, 31243130.
Nyberg, L., Nilsson, ., Lundgren, P. and Duan, R.-D.
(1997) Localization and capacity of sphingomyelin
digestion in the rat intestinal tract. Journal of
Nutritional Biochemistry 8, 112118.
Orsulic, S. and Pfeifer, M. (1996) An in vitro structure
function study of armadillo, the -catenin
homologue, reveals both separate and overlapping
regions of the protein required for cell adhesion and
for wingless signaling. Journal of Cell Biology 134,
12831300.
Parodi, P.W. (1999) Conjugated linoleic acid and other
anticarcinogenic agents of bovine milk fat. Journal of
Dairy Sciences 82, 13391349.
Perry, D.K., Carton, J., Shah, A.K., Meredith, F.,
Uhlinger, D.J. and Hannun, Y.A. (2000) Serine
palmitoyl transferase regulates de novo ceramide
generation during etoposide-induced apoptosis.
Journal of Biological Chemistry 275, 90789084.

Pfeifer, M. (1995) Cell adhesion and signal transduction:

the armadillo connection. Trends in Cell Biology 5,
224229.
Ravindra, M.H., Gonzales, A.M., Nishimoto, K.,
Tam, W.-Y., Soh, D. and Morton, D.L. (2000)
Immunology of gangliosides. Indian Journal of
Experimental Biology 38, 301312.
Ritter, G. and Livingston, P.O. (1991) Ganglioside
antigens expressed by human cancer cells. Seminars
in Cancer Biology 2, 401409.
Sacco, P.A., McGranahan, M.J., Wheelock, M.J. and
Johnson, K.R. (1995) Identification of plakoglobin
domains required for association with N-cadherin
and -catenin. Journal of Biological Chemistry 270,
2020120206.
Schmelz, E.M., Crall, K.L., LaRocque, R., Dillehay,
D.L. and Merrill, A.H. Jr (1994) Uptake and
metabolism of sphingolipids in isolated intestinal
loops of mice. Journal of Nutrition 124, 702712.
Schmelz, E.M., Dillehay, D.L., Webb, S.K., Reiter, A.,
Adams, J. and Merrill, A.H. Jr (1996) Sphingo
myelin
consumption suppresses aberrant colonic
crypt foci and increases the proportion of adenomas
versus adenocarcinomas in CF1 mice treated with
1,2-dimethylhydrazine: implications for dietary
Kobayashi, T., Shimizugawa, T., Osakabe, T.,
Watanabe, S. and Okuyama, H. (1997) Along-term
feeding of sphingolipids affected the level of plasma
cholesterol and hepatic triacylglycerol but not tissue
phospholipids and sphingolipids. Nutrition Research
17, 111114.
Kong, Y., Li, R. and Ladisch, S. (1998) Natural forms of
shed tumor gangliosides. Biochimica et Biophysica Acta
1394, 4356.
Ladisch, S., Li, R. and Olson, E. (1994) Ceramide
structure predicts tumor ganglioside immuno
suppressive
activity. Proceedings of the National Academy
of Sciences USA 91, 19741978.
Lavie, Y., Cao, H., Bursten, S.L., Giuliano, A.E. and
Cabot, M.C. (1996) Accumulation of glucosylcera
mides
in multi-drug resistant cancer cells. Journal of
Biological Chemistry 27, 1953019536.
Lavie, Y., Cao, H.T., Volner, A., Lucci, A., Han, T.Y.,
Geffen, V., Giuliano, A.E. and Cabot, M.C. (1997)
Agents that reverse multidrug resistance, tamoxi
fen,
verapamil, and cyclosporin A, block glyco
sphingolipid
metabolism by inhibiting ceramide
glycosylation in human cancer cells. Journal of
Biological Chemistry 272, 16821687.
Lipkin, M. (1999) Preclinical and early human studies of
calcium and colon cancer prevention. Annals of the
New York Academy of Sciences 889, 120127.
Luberto, C. and Hannun, Y.A. (1998) Sphingomyelin
synthase, a potential regulator of intracellular levels
of ceramide and diacylglycerol during SV40 transformation.
Does sphingomyelin synthase account
for the putative phosphatidylcholine-specific
phospholipase C? Journal of Biological Chemistry 273,
1455014559.
Lucci, A.E., Cho, W.I., Han, T.Y., Guiliani, A.E.,
Morton, D.L. and Cabot, M.C. (1998) Gluco
sylceramide:
a marker for multiple-drug resistant
cancers. Anticancer Research 18, 475480.
Mathias, S., Pea, L.A. and Kolesnick, R.N. (1998) Signal
transduction of stress via ceramide. Biochemical
Journal 335, 465480.
McNeill, H., Ozawa, M., Kemler, R. and Nelson, W.J.

(1990) Novel function of the cell adhesion molecule

uvomorulin as an inducer of cell surface polarity.
Cell 62, 309316.
Metz, R.J., Vellody, K., Patel, S., Bergstrom, R.,
Meisinger, J., Jackson, J., Wright, M.A. and Young,
M.R. (1991) Vitamin D3 and ceramide reduce the
invasion of tumor cells through extracellular matrix
components by elevating protein phosphatase-2A.
Invasion and Metastasis 16, 280290.
Nagase, H. and Nakamura, Y. (1993) Mutations of the
APC (adenomatous polyposis coli) gene. Human
Mutations 2, 425434.
Nakagawa, R., Nagafune, I., Tazunoki, Y., Ehara, H.,
Tomura, H., Iijima, R., Motoki, K., Kamishohara,
M. and Seki, S. (2001) Mechanisms of the
210
Z:\Customer\CABI\A4514 - Zempleni\A4576 - Zempleni - First Revise VP8 #F.vp
Tuesday, June 24, 2003 2:24:51 PM

antimetastatic effect in the liver and of the

hepatocyte injury induced by -galactosylceramide
in mice. Journal of Immunology 166, 65786584.
Nilsson, . (1968) Metabolism of sphingomyelin in the
intestinal tract of the rat. Biochimica et Biophysica Acta
76, 575584.
Nilsson, . (1969) Metabolism of cerebrosides in the
intestinal tract of the rat. Biochimica et Biophysica Acta
187, 113121.
Notterman, D.R., Alon, U., Sierk, A.J. and Levine, A.J.
(2001) Transcriptional gene expression profiles of
colorectal adenoma, adenocarcinoma, and normal
tissue examined by oligonucleotide arrays. Cancer
Research 61, 31243130.
Nyberg, L., Nilsson, ., Lundgren, P. and Duan, R.-D.
(1997) Localization and capacity of sphingomyelin
digestion in the rat intestinal tract. Journal of
Nutritional Biochemistry 8, 112118.
Orsulic, S. and Pfeifer, M. (1996) An in vitro structure
function study of armadillo, the -catenin
homologue, reveals both separate and overlapping
regions of the protein required for cell adhesion and
for wingless signaling. Journal of Cell Biology 134,
12831300.
Parodi, P.W. (1999) Conjugated linoleic acid and other
anticarcinogenic agents of bovine milk fat. Journal of
Dairy Sciences 82, 13391349.
Perry, D.K., Carton, J., Shah, A.K., Meredith, F.,
Uhlinger, D.J. and Hannun, Y.A. (2000) Serine
palmitoyl transferase regulates de novo ceramide
generation during etoposide-induced apoptosis.
Journal of Biological Chemistry 275, 90789084.
Pfeifer, M. (1995) Cell adhesion and signal transduction:
the armadillo connection. Trends in Cell Biology 5,
224229.
Ravindra, M.H., Gonzales, A.M., Nishimoto, K.,
Tam, W.-Y., Soh, D. and Morton, D.L. (2000)
Immunology of gangliosides. Indian Journal of
Experimental Biology 38, 301312.
Ritter, G. and Livingston, P.O. (1991) Ganglioside
antigens expressed by human cancer cells. Seminars
in Cancer Biology 2, 401409.
Sacco, P.A., McGranahan, M.J., Wheelock, M.J. and
Johnson, K.R. (1995) Identification of plakoglobin
domains required for association with N-cadherin
and -catenin. Journal of Biological Chemistry 270,
2020120206.
Schmelz, E.M., Crall, K.L., LaRocque, R., Dillehay,
D.L. and Merrill, A.H. Jr (1994) Uptake and
metabolism of sphingolipids in isolated intestinal
loops of mice. Journal of Nutrition 124, 702712.
Schmelz, E.M., Dillehay, D.L., Webb, S.K., Reiter, A.,
Adams, J. and Merrill, A.H. Jr (1996) Sphingo
myelin
consumption suppresses aberrant colonic
crypt foci and increases the proportion of adenomas

versus adenocarcinomas in CF1 mice treated with

1,2-dimethylhydrazine: implications for dietary