Slide 1 Asep

Seperti dijelaskan sebelumnya bahwa lumen lambung bukanlah lingkungan yang optimum untuk H.
pylori bs hidup,/berkolonisasi, maka bakteri ini akan segera bermigrasi ke sel epitel melalui sawar
mukosa. Strategi pertama evasi pada tahap ini adalah dengan menghasilkan enzim urease sehingga pH
naik dan mengubah viskositas dari musin lambung. Yg menarik menurut jurnal ini adalah H. pylori harus
secara efektif mengelola kontaknya dengan epitel lambung sampai mampu bebas dari pencegahan
sistem imun. Karena ditemukan fakta juga bahwa peradangan yang tinggi berkorelasi terbalik dengan
jumlah h. pylori yang rendah.

Strategi kedua adalah dengan menghasilkan toksin VacA (vacuolating cytotoxin) yg disekresikan oleh
H.pylori ini utk memasuki sel epitel inang melalui endositosis yang dpt mempengaruhi fungsi biologis.
VacA dengan berbagai mekanisme dpt berkontribusi pd persistensinya H.pylori di lambung . VacA jg
menunjukkan efek kerusakan sel lgsg termasuk perubahan sitoskeletal dan penekana proliferasi sel
epitel. VacA sbg toksin pembentuk pori menyebabkan terjadinya apoptosis sel epitel. Selain mekanisme
ini VacA juga memblokir pematangan fagosom dlm sel makrofag. Selanjutnya VacA menghambat proses
presentasi antigen ke sel T, memblokir proliferasi sel T, dan menurunkan fungsi sel Th1 melalui interaksi
dgn jalur pesinyalan kalsineurin

Pada saat di submukosa sel dendritic yang bertindak sebagai sel APC/penyaji antigen yang menentukan
respon imun selanjutnya. Pada tahap ini strategi ketiga adalah H.pylori memproduksi protein CagA
(cytotoxin associated gen A) dan peptidoglikan yg dikirim ke NOD1 via T4SS type 4 secrretion system).
NOD1 yg diaktifkan menginduksi produksi sitokin pro-inflamatory melalui AP-1 (factor transkripsi
activator protein 1) dan NFkb (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, nuclear
factor-kappaB). Selain itu, pensinyalan NOD1 menghasilkan ekspresi IFN tipe I melalui IRF3 dan IRF7.
Ligan NLR (NOD like receptor) dalam endosom mengaktifkan inflammasome yang melakukan
pemrosesan IL-1β dan IL-18. Juga, DC yang terpapar GGT (glutamyl-transpeptidase) menghasilkan IL-10.
IL-18 dan Il-10 mengikat reseptornya pada sel T naif dan menginduksi CD4 yang bergantung pada factor
transkripsi FOXP3+CD25+Sel Treg yang diikuti oleh kolonisasi persisten dari H. pylori. Di sisi lain, IL-1β
yang mengikat reseptornya menginduksi diferensiasi Th1 dan Th17 masing-masing melalui faktor
transkripsi Tbet dan RORγt. Pembersihan bakteri meningkat dengan adanya respon imun yang
bergantung pada Th1 dan Th17. Sebaliknya, IL-10 yang disekresikan dari DC atau Treg lebih lanjut
menekan fungsi efektor Th1 dan Th17. Sehingga Th1 dan th17 tidak bs berfungsi utk mengalahkan H.
pylori

Secara umum dalam sistem imun bawaan ada 3 yaitu

1. Dari Toll-like-Receptors (TLRs)

2. RIG-I like receptor (RLR)
3. C-type Lectin Receptors
Pada tlr4 dpt berpasangan dengan ligan dr PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns)
LPS/LIPOPLYSACCARIDE. Strategi evasi pada tahap ini adalh lolosnya pengenalan oleh TLR.
Aktivitas LPS H.pylori yg sangat kecil (1000x dr e coli) dikarenakan adanya penghilangan
gugus fosfat dari posisi 1’ ke posisi 4’ lipid A di LPS yang dpt menginduksi muatan negative
yang rendah ke molekul ini dan meningkatkan kemungkinan lolos dr pengenalan TLR.

Retinoic acid inducible gene 1 protein (RIG) terlibat dlm penginderaan RNA. RLR menginduksi
IFN tipe 1 yang dpt merespon RNA pada virus, Namun RLR dalam mengenali RNA dari bakteri
instraseluler blm jelas. Pada penelitian ini mengatakan Saat ini tidak diketahui apakah produksi
IFN tipe I sebagai respons terhadap H. pylori melalui RIG-1 memiliki efek pro-inflamasi atau
anti-inflamasi. Sehingga H pylori dpt menjadikan ini sbg strategi evasi dr pengenalan RLR

Reseptor lektin tipe-C (CLR) sebagai kelas ketiga PRR mengikat glikan yang ada pada virus,
bakteri, dan jamur untuk menginduksi respons imun. Reseptor yang dikarakterisasi dengan baik
di kelas ini adalah molekul adhesi interseluler spesifik DC-3-grabbing non-integrin (DC-SIGN)
yang diekspresikan pada permukaan DC dan makrofag (van Kooyk dan Geijtenbeek, 2003).
Ligan fukosilasi dariH. pyloridikenali oleh DC-SIGN dengan kuat memisahkan kompleks
pensinyalan di hilir DCSIGN yang mengarah pada penekanan produksi sitokin pro-inflamasi.
Sebaliknya, sebagian besar patogen terdiri dari ligan manosilasi DSSIGN yang menyebabkan
aktivasi jalur pro-inflamasi. Efek biologis yang berbeda dari ligan termanosilasi dan fukosilasi
dari DS-SIGN diterapkan melalui asetilasi NF-kB (Wu et al., 2014). Asetilasi subunit P56 dari
NF-kB telah terbukti memperpanjang dan meningkatkan transkripsi IL-10 untuk meningkatkan
respons anti-inflamasi (Takeshima dkk., 2009). Selain itu, anti-DC-SIGN ditekan secara
signifikanH. pylorimenginduksi produksi IL-10 pada DC turunan monosit sebelumnyaH.
pyloristimulasi. Bahkan, strategi ini akan membenarkan kegigihan organisme

CD4+Sel T adalah sel efektor kunci dari imunitas adaptif dalam respon imun terhadap H. pylori
dibandingkan dengan peran sel T CD8 yang relatif tidak aktif. Respons imun awalnya hanya
berasal dr respons Th1, namun ternyata dr Subset sel T lainnya termasuk Th17 dan Treg.

Umumnya, aktivasi sel Th1 dan Th17 diikuti dengan produksi IFN-γ, IL-17, dan TNF-α (Bagheri
et al., 2018a). Neutrofil dan monosit sebagai respons terhadap protein pengaktif neutrofil dari H.
pylori (HP-NAP) menghasilkan IL-12 yang mendorong respon Th1. Selanjutnya, sel Th1 sebagai
respons terhadap HP-NAP yang memproduksi IFN-γ di mukosa lambung menyebabkan
peradangan lambung kronis.Amedei dkk., 2006).
Selain itu, sel Th17 tampaknya penting dalam pembersihan H. pylori. IL-17 memfasilitasi
pelepasan IL-8 yang memicu peradangan lambung. Di sisi lain, IL-8 merekrut neutrofil yang
penting untuk pembersihan bakteri (Luzza dkk., 2000). Selain itu, pada adenokarsinoma
lambung distal, sebagian sel Th menunjukkan proliferasi signifikan terhadap peptidil-prolil cis-
trans isomerase dari H. pylori(HP0175). HP0175 menginduksi produksi IL-17 dan IL-21 tingkat
tinggi oleh limfosit, sehingga meningkatkan respons Th17.

Akan tetapi adanya VacA dan GGT serta arginase yang sudah diceritakan sblmnya dpt
menyebabkan apoptosis sel epitel, akibatnya adalah terhambatnya proliferasi sel T. lebih lanjut
VacA jg menghambat proliferasi ini melalui gangguan jalur pesinyalan TCR-IL-2 dan molekul
hulu seperti fosfatase calcineurin yang bergantung pada kalsium/kalmodulin. VacA juga
mencegah translokasi nukleus faktor nuklear dari faktor transkripsi sel T teraktivasi (NFAT) dan
akibatnya menghambat transkripsi gen sel T spesifik.

sementara GGT memediasi pembelahan ekstraseluler glutathione dan melalui produksi ROS
yang menyebabkan penghentian siklus sel dalam limfosit. GGT mengganggu jalur pensinyalan
Ras yang mengakibatkan penghentian siklus sel G1 dan kemudian menghambat proliferasi sel T

Faktor virulensi CagA juga menunjukkan peran kunci dalam modulasi respon sel Th17 secara
tidak langsung melalui pembatasan ekspresi B7-H2 pada sel epitel lambung. Penekanan Th17
menyebabkan persistensi H. pyloriinfeksi lambung

Adanya penyimpangan / deviasi dr respon sel T asalag adanya aktivasi Treg yang tida
viasa oleh antigen H. pylori menyebabkan dpt menjadi jalur evasi dari respon imun.
Dengan mekanisme yg sama GGT dan VacA secara tdk langsung mempengaruhi
aktivitas limfosit T dan menginduksi diferensiasi sel efektor CD4 ke Treg. Respon
inflamasi mukosa lambung terhadap H. pylori dapat dimodulasi oleh Treg, yang ditandai dengan
ekspresi faktor transkripsi FOXP3, CD25, dan produksi IL-10. Treg dapat menekan proliferasi
sitokin dan produksi sel T lainnya (

Slide 2 asep

1. H. pylori menginduksi sel dendritik (DC). H. pylori mempengaruhi pematangan DC dan fungsi
yang mengarah ke fenotipe tolerogenic ( Sel dendritik yang telah berinteraksi dengan T reg
mempunyai daya supresi terhadap sel efektor sehingga disebut sel dendritik
”tolerogenik”.)

2. Translokasi H. pylori CagA ke DC meredam pematangan DC, yang mengekspresikan tingkat

rendah MHCII, penanda pematangan CD83, serta molekul kostimulator CD80 dan CD86.
Akibatnya dpt menginduksi tingkat ekspresi tinggi sitokin anti-inflamasi IL-10, yang
mengaktifkan STAT3 merusak ekspresi sitokin pro-inflamasi sebagai IL-12p70.
3. Selain itu, CagA mengaktifkan SHP-2 yang mengarah pada penghambatan translokasi IRF3 dan
ekspresi yang dimediasi interferon IRF-3. Aktivitas GGT H. pylori juga berdampak besar pada
fungsi DC. Karena aktivitas enzimatik H. pylori GGT, glutamin diubah menjadi glutamat yang
dapat mengaktifkan reseptor glutamat yang diekspresikan pada DC. Ini mengarah pada
penghambatan pensinyalan cAMP dan ekspresi IL-6 dan dengan demikian mendukung perluasan
sel T regulator
Slide 3 asep

Respons imun adaptif terhadap H. pylori ditandai dengan perekrutan sel T Effector CD4 +, terutama
himpunan bagian TH1 dan TH17, yang sangat penting untuk kontrol infeksi dan pada saat yang sama
terlibat dalam perubahan imunopatologis yang dihasilkan dari infeksi kronis yang dihasilkan dari infeksi
kronis . Seperti disebutkan sebelumnya, DC adalah regulator penting dan memainkan peran kunci dalam
mendefinisikan respons sel T ke H. pylori. Namun, untuk bertahan di lambung, bakteri juga
mengembangkan mekanisme untuk secara langsung memanipulasi dan menghambat sel T,
menjadikannya hiporponsif.

Dalam konteks ini, VACA dan GGT adalah penentu viralis bakteri utama yang merusak respons sel T
efektif pada infeksi, meskipun faktor bakteri lainnya seperti arginase dan CAGPAI juga berkontribusi
untuk meredam proliferasi dan fungsi sel (Gbr. 3). VACA dapat berinteraksi dengan sel T pada Propria
Lamina dan masukkan sel T manusia yang diaktifkan dengan mengikat ke B2 Integrin (CD18), yang
bergaul dengan CD11A, membentuk fungsi limfosit reseptor transmosit heterodimeric (LFA-1).

Penyerapan VACA difasilitasi sebagai H. pylori mengeksploitasi daur ulang LFA-1, dan efek ini tergantung
pada fosforilasi Serine / Threonine dari B2 integrin tail sitoplasma oleh protein kinase C (PKC). Setelah di
sitoplasma, vaca merusak aktivasi sel T serta proliferasi oleh mekanisme yang berbeda. Vaca
mengganggu jalur pensinyalan reseptor-IL-2 sel pada tingkat calcineurin, fosfatase yang bergantung
pada CA2 + / Calmodulin.

Dengan ini, VACA menghambat translokasi nuklir faktor transkripsi NFAT dan mencegah transubahan
gen yang diatur NFAT khusus untuk respons imun sel T. Yang penting, VACA menekan siklus sel yang
dimediasi IL-2 dan proliferasi sel T melalui wilayah hidrofobik n-terminalnya tanpa memengaruhi
kelangsungan hidup IL-2. Wilayah N-terminal vaca diperlukan untuk pembentukan saluran membran
selektif anion yang menghambat ekspansi klon

limfosit t diaktifkan.
Proliferasi sel T juga terganggu oleh pengurangan potensi membran mitokondria melalui H. pylori VACA,
sedangkan actine rearrangements, sebagai akibat dari aktivasi pensinyalan intraseluler secara
independen melalui peta kinases mkk3 / 6 dan p38 serta RAS -Helation C3 Botulinum Toxin Substrate
Faktor Pertukaran Nukleotida Khusus RAC, meredam aktivasi sel T.

Faktor virulensi penting lainnya yang mengganggu proliferasi dan fungsi sel T adalah GGT. Protein berat
molekul rendah yang disekresikan ini dapat secara langsung memblokir proliferasi sel T dengan
menginduksi penangkapan siklus sel G1 melalui gangguan jalur pensinyalan tikus Sarcoma (RAS). Baru-
baru ini, ditunjukkan bahwa H. pylori GGT mengkompromikan pemrograman metabolisme dari limfosit T
dengan merampasnya dari glutamin.

Ekspresi IL-2, CD25, dan Sitokin Effector IFN-C dan IL-17 berkurang di hadapan H. pylori GGT. Selain itu,
ekspresi faktor transkripsi C-MYC dan IRF4 dan menandakan kaskade sebagai target mekanistik
Rapamycin (MTOR) yang penting untuk pemrograman metabolisme sel T diubah oleh GGT, yang
menunjukkan bahwa aktivitas enzimatik GGT cukup untuk menghambat respons sel TECHACTOR Menuju
bakteri dan dengan demikian berkontribusi pada penghindaran imun H. pylori.

Penipisan ketersediaan L-arginin oleh H. pylori arginase adalah mekanisme lain yang mempengaruhi
proliferasi sel. L-arginine diperlukan untuk aktivasi dan fungsi sel T dan dikurangi oleh H. pylori arginase
untuk menghasilkan urea. Ini menginduksi penurunan proliferasi sel T dan pengurangan ekspresi
transduksi sinyal CD3F dari reseptor sel T, yang diperlukan untuk aktivasi sel T. Strain H. Pylori Cagpai-
positif ditemukan untuk menginduksi apoptosis sel T melalui induksi Ligan FAS (FASL), membatasi
imunitas tuan rumah.

Singkatnya, penghambatan sel T Effector dalam kombinasi dengan perkembangan respon imun adaptif
yang bias merupakan mekanisme utama dimana H. pylori menghapuskan sistem kekebalan tuan rumah
dan tetap ada meskipun menelusuri respons inflamasi yang kuat

1. efektor dengan mengubah fungsi sel T efektor diubah faktor virulensi H. pylori.
2. VacA heksamerik berikatan dengan subunit integrin b2 dari reseptor LFA-1, yang diinternalisasi
setelah fosforilasi serin/treonin dari ekor sitoplasmik integrin b2 oleh PKC yang memfasilitasi
penyerapan VacA yang terikat.
3. Begitu berada di sitoplasma, VacA mencegah translokasi nuklir NFAT dengan mengganggu
kalsineurin. Hal ini menyebabkan gangguan produksi IL-2 dan aktivasi sel T berikutnya. H.
pylori GGT juga memblokir proliferasi sel T dengan menghilangkan sel glutamin dan dengan
demikian menghalangi ekspresi faktor transkripsi yang penting untuk pemrograman ulang
metabolik sel T seperti c-Myc dan IRF4. Akhirnya, H. pylori arginase juga berkontribusi pada
penghentian proliferasi sel T dengan menghabiskan L-arginin, yang diperlukan untuk aktivasi dan
fungsi sel T.