PATOGENESIS TUBERKULOSIS PARU

Tuberkulosis primer terjadi pada individu yang terpapar pertama kali dengan
kuman tuberkulosis, sedangkan tuberkulosis paru kronik (reaktivasi atau pasca
primer) adalah hasil aktifasi infeksi tuberkulosis pada suatu fokus dorman yang
terjadi beberapa tahun lalu. 2,3
Ketika mikobakteria dapat mencapai paru-paru, terdapat empat kemungkinan
yang akan terjadi, yaitu: 1) respon imun awal penjamu dapat mematikan mikobakteria
secara efektif; 2) Mikobakteria cepat tumbuh dan bermultiplikasi yang akan
menimbulkan manifestasi klinis (TB primer); 3) Mikobakteria menjadi dormant dan
tidak pernah menimbulkan penyakit (infeksi laten); 4) Mikobakteria laten akan
tumbuh menibulkan manifestasi klinis (TB reaktifasi)2,4

Gambar 1. Keseimbangan antara M.tuberculosis dan

sistem imun pejamu 4

RESPON IMUNITAS TERHADAP TUBERKULOSIS

Akibat klinis infeksi M. Tuberculosis lebih dipengaruhi oleh sistem imunitas

seluler daripada imunitas humoral. Orang yang menderita kerusakan imunitas seluler
seperti terinfeksi HIV dan gagal ginjal kronik mempunyai resiko tuberkulosis yang
lebih tinggi. Sebaliknya orang yang menderita kerusakan imunitas humoral seperti
penyakit sickle cell dan mieloma multipel tidak menunjukkan peningkatan
predisposisi terhadap tuberkulosis.
Bukti secara eksperimental menunjukan bahwa pertahanan anti mikrobakteri
adalah makrofag dan limfosit T sebagai pendukung proteksi atau kekebalan 1,3,6,9.
Koordinasi antara fagosit mononuklear atau makrofag berperan sebagai efektor utama
sedangkan limfosit T sebagai perlindungan yang optimal. Aktifasi anti mikrobial
dikontrol oleh limfosit T melalui mediator terlarut yang dikenal sebagai sitokinin. Sel
lain seperti netrofil dan sel NK dapat menunjukan efek mikobakteristatik secara in
vitro , sedangkan sel eosinofil dapat memakan mikrobakteri akan tetapi peranannya
sebagai pertahanan imunitas secara in vivo belum diketahui.
M tuberkulosis yang terhirup dan masuk ke paru akan ditelan oleh makrofag
alveolar, selanjutnya makrofag akan melakukan 3 fungsi penting yaitu; 1)
menghasilkan ensim proteolitik dan metabolit lain yang mempunyai efek
mikobakterisidal ; 2) menghasilkan mediator terlarut ( sitokinin) sebagai respon
terhadap M. Tuberkulosis berupa IL-1 , IL -6 , TNF ( Tumor necrosis factor alfa),
TGF ( Transforming growth factor beta) dan 3) memproses dan mempresentasikan
antigen mikrobakteri pada limfosit T.
Sitokin yang dihasilkan makrofag mempunyai potensi untuk menekan efek
imunoregulator dan menyebabkan manifestasi klinis terhadap tuberkulosis. IL~I
merupakan pirogen endogen menyebabkan demam sebagai karekteristik tuberkulosis.
IL~6 akan meningkatkan produksi imunoglobulin oleh sel B yang teraktivasi,
menyebabkan hiperglobulinemia yang banyak dijumpai pada pasien tuberkulosis.
TGF berfungsi sama dengan IFN untuk meningkatkan produksi metabolit nitrit

oksida dan membunuh bakteri dan dibutuhkan untuk pembentukan granuloma untuk
mengatasi infeksi mikrobakteri. Selain itu TNF dapat menyebabkan efek patogenesis
seperti demam, turunnya berat badan dan nekrosis haringan yang merupakan ciri khas
tuberkulosis (5,11) . Pada pasien tuberkulosis TNF juga berperan untuk meningkatkan
kerentanan sel T melakukan apoptosis baik secara spontan maupun oleh stimulasi M.
Tuberculosis secara in vitro. IL~10 menghambat produksi sitokinin oleh monosit dan
limfosit sedangkan TGF menekan proliferasi sel T dan menghambat fungsi efektor
makrofag 3,30.
Karbohidrat dan komponen glikolipid pada dinding sel mikrobakteri sama
fungsinya dengan protein yang disekresikan yaitu akan meningkatkan efek
imunosupresi makrofag pada pasien tuberkulosis Lipoarabinomanan, suatu komplek
heteropolisakarida yang terletak pada membran sel mikrobakteri akan menekan
respons proliferasi terhadap M. Tuberculosis melalui rangsangan terhadap makrofag
untuk melepaskan sitokin imunosupresif seperti IL~10. Lipoarabinomanan akan
menghambat aktivitas makrofag oleh IFN dan akan mengambil radikal bebas
oksigen serta menghambat kerusakan oleh patogen intra seluler. Dengan menghindari
aktivasi makrofag, lipoarbinomanan yang berasal dan strain M. Tuberculosis virulen
berperan sebagai faktor yang menyebabkan organisme lolos dari mekanisme
eliminasi sitokin. 3,11,30
RESPON SEL LIMFOSIT T
Limfosit T merupakan mediator obligat kekebalan, mereka tidak bekerja
sendiri tapi harus berinteraksi dengan sel-sel imun respon lainnya untuk mencapai
resistensi yang optimal.1,4 Semua populasi sel T (CD4 /, CD8 / dan sel /)
berperan dalam proteksi. Sel T yang mengekspresikan reseptor /,95% lebih terdiri
dari sel T post timus terdapat pada organ perifer dan darah. Sebaliknya sel T /
hanya sedikit terdapat pada darah tersebut, tetapi lebiha banyak terdapat pada
jaringan mukosa paru-paru. Bukti bahwa sel T / sangat diperlukan untuk resistensi

tuberkulosis berdasarkan percobaan bahwa tikus mutant yang dihilangkan sel T /

dengan cara delesi gen yang mengkode sel sel T / relatif resisten terhadap infeksi
BCG subletal selama 4 minggu infeksi, kemudian pertumbuhan BCG meningkat dan
akhirnya tikus tersebut akan mati karena infeksi BCG.2
1) SEL LIMFOSIT T CD4+
Sel limfosit T / dapat dibagi menjadi sel T CD4+ yang mengenal peptida
antigenik yang dipresentasikan oleh molekul MHC kelas II dan sel T CD8+ yang
mengenal peptida antigenik yangdipresentasikan oleh molekul HC kelas I. Sel T
CD4+ berperan penting dalam sistem pertahanan terhadap tuberkulosis. Tikus yang
mengalami deplesi sel T CD4+ yang sebelumnya terinfeksi M. Bovis, terbukti tidak
dapat mengontrol pertumbuhan sel T CD8+ menunjukkan efek yang berbeda. Selain
itu transfer adoptif sel T CD4+ pada binatang yang telah disensitisasi akan memberi
perlindungan terhadap tuberkulosis. Deplesi sel T CD4+ karena infeksi HIV ditandai
dengan meningkatnya kerentanan terhadap tuberklosis primer dan reaktivasi.2,4
Berdasarkan studi eksperimental dan studi tuberkulosis pada manusia
menunjukan bahwa deplesi sel T CD4+ akan memperburuk infeksi oleh M.
Tuberkulosis dan BCG. Konsisten dengan penemuan tersebut menunjukan bahwa
tikus mutan dengn definisi gen MHC II, sehingga fungsi aktif sel T CD4+ tidak ada,
maka tikus tersebut akan mati karena infeksi virus HIV juga dapat mengakibatkan
tuberkulosis pada pasien AIDS.4
Berdasarkan fungsinya Sel T CD4+ dibedakan menjadi 2 sub populasi yaitu
sel Th1 dan Th2. Sel Th1 menghasilkan IFN , IL~2 dan limfotoksin yang berfungsi
meningkatkan aktivitas mikrobisidal makrofag serta menimbulkan hipersensitifitas
tipe lambat . Sedangkan sel Th2 menghasilkan IL~4, IL~5, IL~6 dan IL~10 yang
berfungsi merangsang diferensiasi dan pertumbuhan sel B. Sel Th1 dan sel
Th2menghasilkan IL~3, GM-CSF (Granulocyt Macrophage-Colony Stimulating
Factor) dan TNF. Baik Th1 dan Th2 berpengaruh terhadap manifestasi infeksi oleh

patogen intra seluler melalui produksi interferon, sedangkan sel Th2 akan
memperburuk penyakit melalui IL-4.2
Data yang telah dipublikasikan menunjukan bahwa jenis sitokin yang
diproduksi sebagai respons terhadap M. Tuberculosis masih diperdebatkan. Beberapa
studi menunjukan bahwa klon sel T CD4+ yang reaktif terhadap M.tuberculosis
adalah Th1 yang menghasilkan IFN dalam konsetrasi tinggi dan IL-4 dan II-5 dalam
konsentrasi rendah. Penelitian lain menunjukan bahwa klon sel T yang reaktif
terhadap M. Tuberculosis akan menghasilkan IFN dan IL-4 atau IFN , IL-2 , IL-5
dan IL-10, Studi terakhir melaporkan beberapa klon akan mngekspresikan mRNA
terhadap IL-4 ,meskipun IL-4 tidak terdeteksi pada supernatan kultur sel.
Meskipun beberapa penelitian menitik-beratkan pada fungsi sel T CD4+ yang
berperan sebagai antimikobakteri melalui produksi sitokin dan aktivasi makrofag,
mekanisme lain dan sel T pada sel pertahanan tubuh adalah melalui sitolisis langsung
oleh makrofag dan sel fagosit yang terinfeksi M. Tuberculosis . Kultur sel T sitolik
yang spesifik terhadap M.tuberculosis secara in vitro adalah sel T CD4+ dan aktivitas
sel tersebut pada lokasi penyakit meningkat dibandingkan pada sel darah tepi.
Beberapa

makrofag

yang

terinfeksi

M.tuberculosis

mempunyai

potensi

antimikrobakteri yang rendah sehingga basil terhindar dari system imun hospes. Sel T
sitolitik yang mengenal antigen mikrobakteri dapat melisiskan makrofag tersebut
sehingga basil yang dilepaskan akan dimakan dan dibunuh oleh makrofag dengan
aktivitas mikrobakteri yang lebih tinggi. Selain itu sel T sitolik dapat berperan
sebagai scanvenger dengan melisiskan makrofag yang mati sehingga dapat
dikatabolis oleh sel mononuclear di sekitarnya.4
2) SEL LIMFOSIT T CD8+
Sel T CD8+ merupakan populasi sel T sitolik yang mempunyai fungsi
pertahanan terhadap pathogen intraseluler pada binatang percobaan. Tidak seperti sel
CD4+, sel T CD8+ tidak menghasilkan IL-2 tetapi lebih bergantung pada sumber

eksogen. Peran sel T CD8+ dapat dibuktikan dengan percobaan bahwa deplesi sel T
CD8+ akan memperburuk infeksi M.tuberculosis dan BCG pada tikus, dan transfer
sel T CD8+ yang selektif akan melindungi terhadap tuberculosis. Penelitian lain
menggunakan tikus mutan dengan delesi sel gen 2-MHC kelas I sehingga sel T
CD8+ tidak berfungsi secara aktif, maka tikus akan mati dengan cepat karena infeksi
M.tuberculosis tetapi tidak dengan infeksi BCG.2,4 Namun sel T CD8+ jarang
diidentifikasikan pada tuberculosis manusia. Sel T CD8+ tidak terkonsentrasi secara
selektif pada lokasi penyakit (site of disease) pada pasien tuberculosis dan parahnya
tuberculosis pada pasien HIV tidak terpengaruhi oleh jumlah sel T CD8+. Sebaliknya
tidak ada korelasi antara tes tuberculin

kulit positif dan proteksi terhadap

tuberculosis dapat disebabkan oleh karena tes tuberculin tidak dapat digunakan untuk
mengetahui aktivitas sel T CD8 sitotoksik.
Berbagai studi in vitro menunjukkan bahwa sel T CD4+ yang reaktif terhadap
mikobakterium sangat potensial menghasilkan IFN . Namun IFN juga dihasilkan
oleh sel T CD8+ yang spesifik terhadap mikobakterium . Sitokin merupakan mediator
utama resistensi tuberculosis. Sel T CD4+ dan sel T CD8+ yang reaktif
mikobakterium juga mengekspresikan aktifitas sitolik yang spesifik yaitu; dapat
melisiskan makrofag yang telah disensitisasi antigen mikobakterial atau terinfeksi
BCG atau M.tuberculosis. Kedua fungsi tesebut dapat ditunjukkan secara in vitro
tetapi juga proteksi secara in vitro. 4
3) SEL LIMFOSIT T/
Beberapa bukti menunjukkan bahwa sel T /berperan pada respon imunitas
awal terhadap infeksi M. tuberculosis. Selain sel T /, sel lain juga menghasilkan
IFN dan mengekspresikan aktivitas sitolitik yang berperan pada resistensi. Sel NK
maupun sel T / menghasilkan IFN dan melisiskan sel target yang tersensitisasi
mikobakterium. M. tuberculosis relatif resisten terhadap makrofag. Keberadaan M
tuberculosis pada individu sehat selama beberapa tahun tanpa menyebabkan penyakit

menunjukkan bawa sistem imun gagal menghilangkan patogen tersebut dan harus
mengandalkan efek mikobakteri-sidal dan penghambatan pertumbuhan mikobakteri
Sel limfosit T / pada orang dengan tes tuberkulin negatif dan pada bayi baru lahir
akan berproliferasi sebagai respon terhadap M. tuberculosis. Berdasarkan penelitian
menunjukkan bahwa frekuensi sel T / yang reaktif terhadap M. tuberculosis
berkisar antara 5-40%. Hal ini menunjukkan bahwa sel T /pada manusia
mempunyai kapasitas untuk mengenal antigen mikobakteri. Rechallenge atau infeksi
ulang dengan M. tuber-culosis tidak meningkatkan jumlah sel T /, hal ini
menunjukkan bahwa sel tersebut tidak berperan pada respon anamnese. Persentase sel
T / tidak mengalami peningkatan dalam darah orang sehat maupun pasien
tuberkulosis. Sel T / berperan pada respon imunitas awal yaitu pada paru-paru dan
limfo nodi pasien yang baru terinfeksi M. tuberculosis, sebelum terbentuk respon sel
T /. Sel T / yang reaktif terhadap M. tuber-culosis akan menghasilkan IFN , TNF,
IL-2,IL-4, IL-5 dan IL-10 sama dengan sitokin yang dihasilkan oleh sel T /. Selain
itu supernatan dari sel T / yang dirangsang oleh M. tuberculosis akan meningkatkan
agregasi makrofag dan selanjutnya berperan pada pembentukan granuloma.4
REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE LAMBAT
Reaksi hipersensitivitas tipe lambat (delayed type hyper-sensitivity) adalah
reaksi yang tidak melibatkan antibodi tetapi melibatkan sel-sel limfosit. Pemindahan
hipersensitivitas ini dapat dilakukan dengan memindahkan limfosit T. Reaksi tipe IV
juga disebut reaksi tipe lambat karena timbul lebih dari 12 jam setelah pemaparan
antigen.
Respon hipersensitivitas tipe lambat terhadap M tuber-culosis dapat dilakukan
dengan tes kulit tuberkulin yaitu suntikan intradermal dengan PPD (Purified Protein
Derivatif). Reaksi tuberkulin mencapai puncaknya 48-72 jam setelah pemaparan.
Reaksi ini dapat diikuti dengan reaksi yang lebih lambat yang ditandai dengan

agregasi dan proliferasi makrofag membentuk granuloma yang menetap selama

beberapa minggu.
Respon sensitivitas tipe lambat tidak identik dengan imunitas protektif. Tes
kulit tuberkulin negatif pada orang sehat menujukkan tidak adanya infeksi M.
tuberculosis sebelumnya dan tidak adanya populasi sel T memory yang reaktif
terhadap M. tuberculosis. Pada pasien dengan infeksi tuberkulosis atau sakit
tuberkulosis, tes kulit tuberkulin negatif merupakan hasil dari proses yang
berhubungan dengan respon hipersensitivitas tipe lambat, seperti infeksi HIV dan
tuberkulosis itu sendiri4

DAFTAR PUSTAKA
1. Crevel RV.Ottenhoff TH, Meer JW. Innate immunity to mycobacterium
tuberculosis.Clin microbiol Rev 2002; 15 (2) : 294-309
2.

Schluger NW, ROM WN. The host immune response to tuberculosis.AM J

Respir Crit Care Med 1998; 157: 679-91

3. Adler JJ, Rose DN. Transmission and pathogeresis of tuberculosis. Dalam:

Rom WN , Garay SM, penyunting Tuberculosis. Edisi ke 1 Boston: Little
Brown and Co; 1996.h.129-40
4. Ulrichs T, Kaufman SH. Cell-mediated immune response. Dalam: Rom WN,
Garay SM, penyunting tuberculosis Edisi ke 2. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins ;2004 .h. 258-62
5. Schlesinger L.S Phagocytosis and toll like receptor in tuberculosis. Dalam :
Rom WN , Garay SM, penyunting . Tuberculosis.Edisi ke 2 . Philadelphia:
Lippincott;Williams & Wilkins ; 2004.h.203-14
6. Smith S, Jacobs RF, Wilson CB. Immunobiology of childhood tuberculosis:
A window on the ontogeny of celluler immunity. J pediatr 1997; 131: 16-26
7. Havlir D V,Barnes PF.Tuberculosis in Patients with human
Immunodeficiency virus infection.N Eng J Med.1999;340(5).367-373
8. Zhang

Y,Nakata

K,Weiden

M,Rom

WN.Mycobacterium

tuberculosis

Enchances Human Immunodeficiency Virus-1 Replication by Transcriptional

Activation at Long Terminal Repeat.J Clin Invest.1995;95:2324-2330
9. Ernst JD. Macrophage receptors to Mycobacterium tuberculosis . Infect
Immun 1998; 66(4): 1277-81
10. Downing JF, Pasula R, Wright JR, Twigg HL, Martin WJ. Surfactant protein
A promotes attachment of Mycobacterium tuberculosis to alveolar
macrophages during infection with human immunodeficiency virus. Proc
Nati Acad Sci USA 1995; 92: 4848-52

11. Ferguson JS, Voelker DR, McCormack FX, Schlesinger LS. Surfactant
Protein D binds to Mycobacterium tuberculosis bacili and lipoarabinomannan
via Carbohydate-lectin interactions resulting in reduced phagocytosis of
bacteria by macrophages. J Immunol 1999; 163 : 312-21
12. Bermudez LE, Goodman J. Mycobacterium tuberculosis invades and
Replicates within type II alveolar cells. Infect immun 1996; 64(4) 1400-6
13. Nigou J, Zelle-Rieser C, Gilleron M, Thurner M, Puzo G. Mannosylated
Lipoarabinoannans inhibit IL-12 production by dendritic cells: evidence
For negative signal delivered through the annose receptor. J immunol 2001 ;
166: 7477-85
14. Hel z, McGhee JR, Mestecky J.HIV infection: first battle decides the war
Trends immunol 2006 ;27:274-81
15. Tiemessen CT,Kuhn L. Immune pathogenesis of pediatric HI-V-1 infection.
Curr HIV/AIDS Rep. 2006;3:13-9
16. Jefferys R. Immune activation in HIV infection. More than just markers.
TAGline 2007;13:12
17. Wodarz D, Levy DN. Human immunodeficiency virus evolution towards
reduced replicative fitness in vivo and the development of AIDS. Proc
R Soc B 2007;27:2481-90
18. Gray CM, Walker B. The immune response to HIV. Dalam: Volberding PA,
Sande ME, Lange J, Greene WC , Galant J, penyunting. Global HIV/AIDS
Medicine. Philadelphia: Saunders Elsevier 2008 hal 39-50.
19. Johns-Lopez EC, Cennino JD, Ellner JJ. HIV-associated Tuberculosis.
Dalam: Volberding

PA, Sande ME, Lange J, Greene WC , Galant J,

penyunting. Global HIV/AIDS Medicine. Philadelphia: Saunders Elsevier

2008 hal 333-337.
20. Arthos J, Cicala C, Martinelli E , Macleod K , Van Ryk D, Wei D, dkk. HIV-1
Envelope protein binds to and signals through integrin 4 7, the gut
mucosal homing receptor for peripheal T cells. Nat Immonol 2008;9:301-

9
21. Sattentau Q. HIVs gut feeling. Nat Immunol 2008;9:225-7 N.
22. Abbas AK, Lichtman AH, Phillai S. Cellular and molecular immunology.
Edisi ke 6. Philadelphia Elsevier Saunders, 2007.
23. LaRosa FD, Orange JS. Lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 121,2.
2008;364-368.
24.

Novak N, Bieber T. Dendritic Cells as Regulators of immunity and tolerance.

J Allergy Clin Immunol 121,2. 2008; 370-374

25. Chapel H,Haeney M,Misbah S,Snowden N. Infection. Dalam: Essentials of

Clinical Immunology. Edisi ke-4. London;Blackwell Science, Ltd.1999 ;h. 3149
26. Abbas AK, Lichtman AH, Phillai S. Cellular and molecular immunology.
Edisi ke 5. Philadelphia Elsevier Saunders, 2005;464-476
27. Fitz Gerald JM, Houston S. Tuberculosis : 8. The disease in association with
HIV infection. CMAJ 1999; 161 (1): 47-51
28. Nasronudin. Patofisiologi infeksi HIV. Dalam : Barakbah J, Soewandoyo E,
Suharto, Hadi U, Astuti WD, penyunting, HIV & AIDS Pendekatan Biologi
Molekular, Klinis, dan Sosial. Surabaya: Airlangga University Press 2007 hal
19-25
29. Nasronudin. Interaksi HIV-TB . Dalam : Barakbah J, Soewandoyo E, Suharto,
Hadi U, Astuti WD, penyunting, HIV & AIDS Pendekatan Biologi Molekular,
Klinis, dan Sosial. Surabaya: Airlangga University Press 2007 hal 181-182
30. Condos R, Rom WN. Cytokine response in tuberculosis. Dalam: Rom WN,
Garray SM, penyunting. Tuberculosis. Edisi ke-2. Philadelphia: Lippicott
Williams & Wilkins; 2004. H.285-99