Film ini mengisahkan tahun keenam Harry bersekolah di
Hogwarts. Harry diajak Dumblodore untuk menemui teman lamanya, Horace Slughorn. Dengan harapan agar Slughorn mau kembali mengajar di Hogwarts. Di tempat lain, Bellatrix memaksa Severus Snape untuk mengikat sumpah dengan Narcissa Malfoy. Snape dipaksa untuk membantu Draco menjalankan misinya di Hogwarts. Sementara itu para Death Eaters semakin merajalela meneror Diagon Alley dan menangkap Ollivander.Di sekolah, Horace menggantikan Snape mengajar Ramuan, sedangkan Snape mengajar Pertahanan terhadap Ilmu Hitam. Dalam pelajaran Ramuan, Harry memperoleh kemajuan pesat berkat buku milik Half Blood Prince yang ditemukannya. Sementara sahabatnya, Ron, sibuk berpacaran dengan Lavender Brown. Draco, yang mengemban misi khusus dari You Know Who, banyak melakukan kegiatan yang memancing kecurigaan Harry.Dengan bantuan Harry yang mendapatkan memory dari Slughorn, Dumbledore akhirnya berhasil memecahkan misteri kekuatan You Know Who. Dumbledore kemudian mengajak Harry mencari Horcrux dan berusaha menghancurkannya. Sementara Snape yang ternyata adalah si Half Blood Prince terpaksa membantu Draco menjalankan misi gelapnya.