See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/326436607

BUKU AJAR NEUROPATI (TEXTBOOK OF NEUROPATHY)

Book · July 2014

CITATIONS READS

0 4,536

1 author:

Shahdevi Nandar
Brawijaya University
85 PUBLICATIONS 89 CITATIONS

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Shahdevi Nandar on 17 July 2018.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 BUKU AJAR
NEUROPATI

How to cite this book :

Kurniawan S. N. 2014. Buku Ajar Neuropati. Fakultas
Kedokteran Universitas Brawijaya. Danar Wijaya,
Brawijaya University Press, Malang. p1-244.
 BUKU AJAR

NEUROPATI

EDITOR

dr. Shahdevi Nandar Kurniawan SpS(K)

2014
 KATA PENGANTAR

Segala puji hanya untuk Allah SWT, showat dan salam

kami sampaikan kepada Muhammad Rasullullah SAW.
Alhamdulillah puji syukur ke hadirat Ilahi akhirnya telah
terbit sebuah buku ajar mengenai neuropati. Neuropati
merupakan segala macam gangguan yang terjadi pada saraf
perifer.
Berawal dari sedikitnya buku tentang neuropati yang
beredar di Indonesia, maka penulis berinisiatif menulis
mengenai anatomi dan fisiologi saraf baik makroskopis
maupun mikroskopis dari saraf perifer sebagai dasar
terjadinya neuropati.. Selanjutnya akan dijabarkan juga
mengenai beberapa penyakit neuropati seperti sindroma
Guillain Barre, neuropati akibat diabetes melitus, neuropati
akibat kemoterapi dan neuropati dan lainnya.
Topik-topik yang tertulis di buku ini disusun sebaik
mungkin agar bisa menjadi panduan sehari-hari dan dapat
menyegarkan kembali ingatan kita tentang fisiologi dan
penyakit saraf perifer. Setiap topik disusun mulai dari
definisi, epidemiologi, patofisiologi, diagnosis, diagnosis
banding, terapi dan prognosis.
Kami menyadari berbagai kekurangan yang mungkin
akan didapatkan pada buku ini. Buku ini masih memerlukan
beberapa penyempurnaan secara berkesinambungan di masa
yang akan datang sesuai dengan perkembangan ilmu
neurologi. Penulis berharap buku ini akan merangsang
pembaca untuk meningkatkan pengetahuan tentang ilmu
neurologi khususnya tentang neuropati.
Penulis sangat mengharapkan buku ini dapat
bermanfaat sebagai rujukan bagi teman-teman sejawat dan
profesi medis lainnya untuk meningkatkan pelayanan yang
semakin berkembang di masa yang akan datang.

Penulis.
ii
 SAMBUTAN
KEPALA BAGIAN NEUROLOGI

Assalamu’alaikum Wr. Wb.

Salam sejahtera bagi kita semua.

Ruang lingkup penyakit neuropati adalah luas sehingga

memerlukan pemahaman dan pengetahuan tentang neuropati
sebagai gangguan saraf perifer atau saraf tepi yang baik.
Saya berharap buku ajar neuropati ini akan menjadi
rujukan bagi dokter dan profesi medis lain dalam memahami
dan penanganan penyakit-penyakit sekitar neuropati,
terutama dalam pelayanan medis sehari-hari di rumah sakit,
klinik, puskesmas ataupun praktek pribadi.
Saya ucapkan terima kasih dan penghargaan yang tak
terhingga pada penulis yang mampu menyelesaikan buku ajar
neuropati ini sehingga dapat terbit, juga terima kasih pada
semua pihak yang membantu terbitnya buku ajar ini.
Saya harapkan di masa yang akan datang akan
diterbitkan buku-buku lain tentang ilmu neurologi dan
semoga akan ada perbaikan-perbaikan dan saran-saran dari
pembaca.

Alhamdulillahirabbil alamin.
Wassalamu’alaikum wr.wb.

Malang, September 2014

Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf
FK Universitas Brawijaya/ RSSA
dr. Sri Budhi Rianawati Sp.S(K)

iii
 DAFTAR ISI
Kata Pengantar............................................................... ii
Sambutan Kepala Bagian Neurologi.............................. iii
Daftar isi........................................................................ iv

OVERVIEW NEUROPATI
Definisi........................................................................... 1
Epidemiologi.................................................................. 1
Klasifikasi...................................................................... 3
Patofisiologi................................................................... 15
Diagnostik...................................................................... 19
Terapi............................................................................. 34
Algoritme....................................................................... 40
Daftar pustaka................................................................ 42
POLINEUROPATI HEREDITER
Penyakit Charcot Marie Tooth (CMT) ......................... 46
Hereditary distal motor neuropathy............ .................. 52
Hereditary brachial plexus neuropathy.......................... 54
Hereditary sensory autonomic neuropathies....................... 58
Penyakit Fabry dan amiloidosis herediter...................... 75
Penyakit Tangier............................................................ 80
Daftar pustaka................................................................ 81
CRITICAL ILLNESS POLYNEUROPATHY (CIP)
Pendahuluan................................................................... 82
Definisi........................................................................... 83
Insiden............................................................................ 84
Faktor resiko.................................................................. 85
Gejala Klinis dan Diagnosis.......................................... 87
Patofisiologi................................................................... 91
Gambaran Elektrodiagnostik......................................... 96
Pencegahan dan terapi.................................................... 96
Terapi umum.................................................................. 98
iv
Terapi spesifik................................................................ 99
Prognosis........................................................................ 102
Kesimpulan.................................................................... 107
Daftar pustaka................................................................ 109

GUILLAIN-BARRE SYNDROME (GBS)

Pendahuluan................................................................... 112
Definisi........................................................................... 112
Epidemiologi.................................................................. 113
Etiologi........................................................................... 114
Patofisiologi................................................................... 114
Klasifikasi...................................................................... 115
Gejala klinis................................................................... 116
Pemeriksaan fisik........................................................... 117
Pemeriksaan penunjang................................................. 117
Diagnosis....................................................................... 120
Diagnosis banding......................................................... 121
Komplikasi..................................................................... 122
Terapi............................................................................. 123
Algoritme....................................................................... 124
Prognosis........................................................................ 124
Ringkasan....................................................................... 125
Daftar pustaka................................................................ 126

NEUROPATI TOKSIK
Definisi........................................................................... 128
Epidemiologi.................................................................. 128
Anatomi fisiologi........................................................... 129
Etiologi........................................................................... 130
Klasifikasi...................................................................... 132
Algoritma diagnosis....................................................... 133
Algoritma terapi............................................................. 137
Ringkasan....................................................................... 139
Daftar pustaka................................................................ 140

v
PERONEAL PALSY
Pendahuluan................................................................... 141
Epidemiologi.................................................................. 141
Etiologi........................................................................... 141
Patofisiologi................................................................... 143
Gejala Klinis.................................................................. 147
Diagnosis....................................................................... 148
Diagnosis Banding......................................................... 149
Komplikasi..................................................................... 150
Terapi............................................................................. 150
Algoritma....................................................................... 151
Prognosis........................................................................ 152
Daftar pustaka................................................................ 152

CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL
NEUROPATHY
Pendahuluan................................................................... 152
Definisi........................................................................... 153
Epidemiologi.................................................................. 153
Faktor Risiko.................................................................. 153
Patofisiologi CIPN......................................................... 155
Jenis Kemoterapi............................................................ 158
Gambaran klinis............................................................. 170
Derajat keparahan CIPN................................................ 175
Pemeriksaan Fisik dan Penunjang................................. 176
Diagnosis Banding........................................................ 179
Manajemen.................................................................... 179
Pencegahan CIPN.......................................................... 180
Manajemen paliatif........................................................ 183
Kesimpulan.................................................................... 184
Daftar pustaka................................................................ 185

POLINEUROPATI DIABETES
Definisi........................................................................... 186
Epidemiologi.................................................................. 186
vi
Anatomi fisiologi........................................................... 186
Etiologi........................................................................... 189
Klasifikasi...................................................................... 189
Gejala Klinis.................................................................. 190
Algoritma diagnosis....................................................... 191
Algoritma terapi............................................................. 191
Resume........................................................................... 194
Daftar pustaka................................................................ 195

NEUROPATI PADA PENYAKIT INFEKSI

Neuropati perifer pada HIV........................................... 197
Neuropati perifer pada lepra.......................................... 216
Neuropati perifer pada tuberculosis............................... 223
Daftar pustaka................................................................ 225

NUTRITIONAL NEUROPATHY
Pendahuluan................................................................... 232
Definisi........................................................................... 232
Patofisiologi................................................................... 232
Gejala klinis................................................................... 238
Diagnosis....................................................................... 240
Tes laboratorium............................................................ 239
Diagnosa banding.......................................................... 242
Menejemen..................................................................... 243
Aktivitas......................................................................... 243
Medikasi......................................................................... 243
Daftar pustaka................................................................ 245

vii
 OVERVIEW NEUROPATI

DEFINISI

Neuropati adalah gangguan fungsi atau perubahan

patologis pada saraf: pada satu saraf, mononeuropati; pada
beberapa saraf, mononeuropati multipleks; bersifat difus dan
bilateral, polineuropati.1
Istilah neuropati merupakan terminologi yang luas,
dimana saraf tepi mengalami gangguan fungsi yang bisa
disebabkan berbagai faktor antara lain metabolik, trauma,
entrapment (terjepit), penyakit defisiensi, keracunan (zat
kimia, toksik, logam berat), gangguan imunologis bahkan
etiologi yang sifatnya genetik. Sedangkan polineuropati
menggambarkan keterlibatan banyak saraf tepi dan
distribusinya umumnya bilateral simetris meliputi gangguan
motorik, sensorik maupun otonom. 2,3
Polineuropati adalah istilah yang digunakan untuk
menjelaskan sindroma yang terjadi digunakan untuk
menjelaskan sindroma yang terjadi dari lesi yang mengenai
saraf-saraf, dimana dimanifestasikan sebagai kelemahan,
kehilangan kemampuan sensor, dan disfungsi otonom.4
Menurut Mattle et all, polineuropati adalah kondisi
yang mengenai saraf-saraf perifer. Gambaran klinis dari
polineuropati biasanya terdistribusi secara simetris dan
lambat progresif. Gejala awalan dari polineuropati dalam
praktek klinis sering dimulai dari kedua kaki. Penyebab dari
polineuropati bermacam-macam. Dalam penelitian secara
Concencus-based principles, polineuropati harus bermula
dari kaki dan simetris pada kedua sisi tubuh. Polineuropati
dapat muncul pada umur berapapun, meski ada beberapa
sindroma yang menyerang pada anggota umur tertentu.4

EPIDEMIOLOGI

1
 Dari sedikit penelitian neuropati perifer yang bersifat
5,6
umum, prevalensinya berkisar antara 2,4% sampai 8%.
Martyn dan Hughes melaporkan tiga studi populasi dengan
prevalensi masing-masing antara lain di Italia (penduduk usia
lebih dari 55 tahun, prevalensi 8%), di Bombay India (semua
penduduk dewasa berbagai usia, 2,4%), dan Sisilia Italia
7
(semua penduduk dewasa berbagai usia, 7%).
Odenheim dan kawan-kawan mendapatkan prevalensi
neuropati perifer sensorik meningkat seiring pertambahan
usia, dimana ia menemukan prevalensi gangguan posisi pada
6% populasi usia 65-74 tahun, 9% pada populasi usia 75-84
8
tahun, dan 13% pada populasi usia lebih dari 85 tahun.
Sedangkan Lor dan kawan-kawan yang melakukan penelitian
pada komunitas urban di Petaling Jaya Malaysia menemukan
prevalensi neuropati sensorik sebesar 20%, dimana
9
kecenderungannya juga meningkat sesuai usia.

Tabel 1. Prevalensi Polineuropati 10

Prevalensi
Lokasi
(per 100.000 populasi)
Italy 8000
Overall
Bombay, India 2400
Diabetic Sicily 300
Gullain-Barre Minnesota, USA 2-4
syndrome Farrara, Italy 2-7
Libya 8
Nigeria 10
Charcot- South Wales 17
Marie-Tooth Northen Sweden 20
Northen Spain 28
Western Norway 41
South East asia 116
Africa 53
Leprosy
Central and South 46
America
2
KLASIFIKASI

Ada beberapa klasifikasi untuk polineuropati:10

1. Berdasarkan onsetnya: akut, subakut, kronik.
2. Berdasarkan fungsi yang terganggu: motor, sensoris,
autonom, campuran.
3. Berdasarkan proses patologis: axonal, demyelinisasi.
4. Berdasarkan penyebabnya:infeksi, karsinomatosa,
diabetes, inflamasi, vaskular
5. Berdasarkan distribusinya: simetris, asimetris,
proksimal, distal.

Dalam praktek klinis, biasanya diklasifikasikan berdasar

onsetnya, yaitu akut, subakut, atau kronik. Berikut akan lebih
dijelaskan seperti dalam tabel dibawah:

Tabel 2. Klasifikasi polineuropati 10

FUNCTIONAL
CAUSE PATHOLOGY
DISTURBANCE
ACUTE (days to 4 weeks)
Inflammatory Predominantly motor Distal or Demyelinative with
(Postinfectious proximal perivascular
Guillain-Barre) Autonomic disturbance lymphocytic infiltration
Cranial nerve onset Mixed Demyelinative. No
Diphtheria
motor/sensory inflammatory
infiltration.
Motor (may begin in arm),
Porphyria Axonal
Autonomic disturbance
Minimal sensory loss,
SUBACUTE (weeks-months)
Drug-induced
Isoniazid
Metronidazole
Dapsone Usually mild sensory motor
Nitrofurantoin disturbance
Dapsone — pure motor Axonal degeneration
Cisplatin
involvement
Vincristine etc.
Localised neuropathies
Intramuscular
injection

3
E n v i r o n m e n t a l toxins ( o c c a s i o n a l y a c u t e )
Solvents Lead Usually sensory, motor Lead -axonal
Acrylamide disturbance; severity related to degeneration with
Carbon disulphide dose segmental demyelination.
Hexocarbons Lead — severe, predominantly Other heavy metals and
Organophosphates motor with arms involved first solvents produce axonal
degeneration
N u t rit io n a l
Deficiency B Sensory disturbance with Axonal degeneration
complex `burning feet' and other painful with segmental
(includes dysacsthesiae demyelination.
alcoholic Motor component may be (Demyclination is
neuropathy) present and severe minimal in
Autonomic disturbance is alcoholic
common but mild neuropathy)

Substance abuse
Solvents Sensory, (facial numbness) Axonal degeneration
Heroin motor disturbance
Peripheral nerve lesion and
plexopathies
CHRONIC Develop over months, years
Malignant disease
Carcinoma Sensory or sensory/motor Axonal degeneration
Lymphoma Disturbance. May predate
recognition of malignancy by
some years
Paraproteinaemias
e.g. Monoclonal Sensory/motor disturbance Axonal or
gammopathies demyelinative
(lgG, IgA, 1gM) degeneration

Connective tissue disorders

Rheumatoid In rheumatoid arthritis Occlusion of nutrient
arthritis multiple mononeuropathy is blood vessels to nerves
Systemic lupus common. Motor sensory (vasa nervorum)
erythematosis disturbance is rare. Systemic
Polyarteritis lupus erythematosis mild
nodosa motor/sensory disturbance
Sclerodema Polyarteritis nodosa usually
produces multiple
mononeuropathy
Amyloid disease
Primary, familial Motor/sensory disturbance Thickened nerves with
or secondary with autonomic involvement amyloid deposition as
Also may develop well as small fibre
`entrapment' neuropathies axonal

4
 degeneration
Metabolic disorders
Uraemia Uraemic neuropathy is Axonal degeneration
Hypothyrodism sensory/motor in type.
Diabetes Hypothyroidism produces
mild sensory/motor
disturbance.
Diabetic neuropathy takes
many forms
Chronic Sensory, motor disturbance Dernyelination
inflammatory
demyelinating
polyneuropathy
(CIDP)
Hereditary neuropathies
Refsum's disease A phytanic acid storage Schwann cell
disorder. Onset in first hyperplasia
decade and slowly hypertrophic
progressive. A severe neuropathy
sensorimotor neuropathy
with associated cerebellar
ataxia, ichthyosis,
pigmentory retinal
degeneration, deafness and
cardiac abnormalities.
Elevated
serum phytanate
Hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN)

Klasifikas polineuropati yang lain:11

1. Berdasarkan lokasi
Polineuropati sensorik-motorik simetris
Bentuk ini lebih dikenal dengan polineuropati,
merupakan bentuk yang paling sering dijumpai.
Keluhan dapat dimulai dari yang paling ringan
sampai dengan yang paling berat. Gangguan bersifat
simetris pada kedua sisi. Tungkai lebih dulu
menderita dibanding lengan. Gangguan sensorik
berupa parestesia, anestesia dan perasaan baal pada
ujung-ujung jari kaki yang dapat menyebar ke arah
proksimal sesuai dengan penyebaran saraf tepi, ini
disebut sebagai gangguan sensorik dengan pola kaus

5
 kaki. Kadang-kadang parestesia dapat berupa
perasaan-perasaan yang aneh yang tidak
menyenangkan, rasa seperti terbakar. Nyeri pada otot
sepanjang perjalanan saraf tepi jarang dijumpai.
Nyeri ini dapat mengganggu penderita pada waktu
malam hari, terutama pada waktu penderita sedang
tidur. Kadang-kadang penderita mengeluh sukar
berjinjit dan sulit berdiri dari posisi jongkok.11
Kelemahan otot pertama-tama dijumpai pada
bagian distal kemudian menyebar ke arah proksimal.
Atrofi otot, hipotoni dan menurunnya refleks tendon
terutama tendon Achilles, dapat dijumpai pada fase
dini sebelum kelemahan otot dijumpai. Saraf otonom
dapat juga terkena sehingga menyebabkan gangguan
trofik pada kulit dan hilangnya keringat serta
gangguan vaskular perifer yang dapat menyebabkan
hipotensi postural.11
2. Berdasarkan etiologi
Penyakit defisiensi
Defisiensi tiamin, asam nikotinat, dan asam
pantotenat mempengaruhi metabolisme neuronal
dengan menghalangi oksidasi glukosa. Defisiensi
seperti ini dapat terjadi karena malnutrisi, muntah-
muntah, kebutuhan yang meningkat seperti pada
kehamilan atau pada alkoholisme. Defisiensi tiamin
dapat menyebabkan kardiomiopati dan gangguan
pada mesensefalon (Wernicke’s encephalopaty), ini
akan menyebbakan paralisis otot-otot okular,
nistagmus, ataksia, dan demensia. Neuritis alkoholik
disebabkan oleh defisiensi tiamin dan bukan karena
efek toksik alkohol yang biasanya disertai rasa nyeri
yang sangat pada daerah betis. Defisiensi asam
nikotinat akan menyebabkan penyakit pellagra. Pada
polineuropati yang disebabkan defisiensi asam
nikotinat, penderita-penderita akan mengalami
demensia ringan, dermatitis pada daerah tubuh yang
6
 terkena matahari, kadang-kadang disertai glositis dan
diare.11
a. Gangguan metabolisme
Gambaran klinik neuropati terlihat pada 20%
penderita diabetes melitus, tetapi dengan
pemeriksaan elektrofisiologi pada dibetes melitus
asimptomatik tampak bahwa penderita sudah
mengalami neuropati subklinik. Pada kasus yang
jarang, neuropati merupakan tanda awal suatu
diabetes melitus. Neuropati terjadi biasanya pada
diabetes melitus yang lama dan tidak terkontrol
pada orang usia lanjut. Gejala yang sering terjadi
yaitu menyerupai lesi pada ganglion radiks
posterior. Disini dijumpai hipestesia perifer
dengan disertai hilangnya sensasi getar. Rasa
nyeri tidak selalu dijumpai, kadang-kadang
dijumpai artropati tanpa rasa nyeri dan ulkus pada
kaki. Dapat terjadi gangguan otonom seperti diare,
hipotensi postural, gangguan sekresi keringat dan
impotensi. Neuropati merupakan salah satu faktor
yang berpengaruh terhadap meningkatnya
kerentanan pasien diabetes melitus terhadap
infeksi, dimana akibat neuropati sensorik akan
menyebabkan berkurangnya rasa nyeri setempat
sehingga luka kurang disadari dan diabaikan oleh
pasien, serta berakibat terlambatnya pengobatan.
Neuropati motorik dapat berakibat deformitas
bentuk kaki dan gangguan titik-titik tekan pada
telapak kaki. Lebih lanjut neuropati autonomik
dapat menyebabkan atoni kandung kemih serta
gangguan mekanisme kelenjar keringat. Atoni
kandung kemih menyebabkan timbulnya stasis
residu urin dalam kandung kemih yang merupakan
faktor predisposisi infeksi yang sering kambuh.
b. Keracunan

7
 Neuropati karena keracunan jarang dijumpai.
Timah dan logam berat akan menghambat aktifasi
enzim dalam proses aktifitas oksidasi glukosa
sehingga mengakibatkan neuropati yang sukar
dibedakan dengan defisiensi vitamin B.
Keracunan timah menyebabkan neuropati
motorik, khususnya mempengaruhi nervus
radialis, medianus dan poplitea lateralis.
Terkulainya tangan dan kaki (drop wrist dan drop
foot) merupakan gejala yang sering ditemukan.
c. Manifestasi alergi
Gangguan motorik pada sindrom Guillain-Bare
biasanya timbul lebih awal daripada gangguan
sensorik. Biasanya terdapat gangguan sensasi
perifer dengan distribusi sarung tangan dan kaus
kaki tetapi kadang-kadang gangguan tampak
segmental. Otot proksimal dan distal terganggu
dan refleks tendon menghilang. Nyeri bahu dan
punggung biasanya ditemukan. Otot fasial dan
otot okular kadang-kadang terganggu. Perluasan
dan kelemahan otot-otot batang tubuh menuju
toraks akan menganggu pernapasan.
d. Infeksi
Lepra merupakan salah satu infeksi yang
mempengaruhi saraf-saraf secara langsung, terjadi
penebalan lokal saraf pada sisi infeksi dan kulit
daerah yang diinervasi mengalami pigmentasi dan
anestesik. Lepra disebabkan oleh Mycobacterium
leprae yang mempunyai sifat neurotropis, yang
bisa ditemukan intraneural dan ekstraneural yang
akan mengakibatkan kerusakan saraf. Bahkan Fite
menyatakan bahwa semua kusta merupakan
penyakit saraf. Berdasarkan perlangsungan
klinisnya, kerusakan saraf pada lepra dibagi atas :
1. Neuropati akut : terjadi nyeri spontan

8
 2. Neuropati sub akut : timbul nyeri bila
dirangsang/palpasi
3. Neuropati kronis : tidak memberikan keluhan
nyeri

Neuropati Kompresi
Pada Sindrom Kanalis Karpi (carpal tunnel syndrome),
terjadi penyempitan kanalis karpi oleh materi lemak atau
edema, sehingga menyebabkan kompresi nervus medianus.
Gejalanya meliputi nyeri pada tangan yang kadang-kadang
menyebar secara proksimal ke atas menuju lengan. Nyeri
semakin hebat pada malam hari, kadang-kadang
membangunkan penderita pada dini hari. Gejala-gejala
menjadi berat oleh kerja manual yang berat seperti
menggosok atau mencuci.11

Klasifikasi polineuropati yang diturunkan (inherited

polyneuropathies) dan polineuropati yang didapat (acquired
polyneuropathies) seperti pada tabel-tabel berikut ini:12

Tabel 3. Klasifikasi polineuropati yang diturunkan

(inherited polyneuropathies)12

Inheritance Neurophysiology
Hereditary motor and Autosomal
Demyelinating
sensory neuropathy type 1 dominant
Autosomal
Hereditary motor and dominant
Axonal
sensory neuropathy type 2 Autosomal
recessive
Hereditary motor and Autosomal/de novo
Demyelinating
sensory neuropathy type 3 dominant
Hereditary motor and Autosomal
Demyelinating
sensory neuropathy type 4 recessive
Autosomal
Intermediate CMT Mixed
dominant
X-linked CMT X-linked dominant, Mixed
9
 X-linked recessive
Hereditary sensory and Autosomal
Axonal
autonomic neuropathies recessive
Hereditary motor Autosomal
Axonal
neuropathies dominant
Hereditary neuropathy
Autosomal
with liability to pressure Demyelinating
dominant
palsies
Other Inherited Neuropathies
Hereditary neuralgic Autosomal
Axonal
amyotrophy dominant
Familial amyloid Autosomal
Axonal
polyneuropathy dominant
Autosomal
Giant axonal neuropathy Axonal
recessive
Infantile neuroaxonal Autosomal
Axonal
dystrophy recessive
Autosomal
Andermann syndrome Axonal
recessive
Neuropathies Associated with Inborn Errors of Metabolism
Lipid Disorders
Cerebrotendinous Autosomal
Mixed
xanthomatosis recessive
Abetalipoproteinemia, Autosomal
Demyelinating
hypolipoproteinemia recessive
Ataxia with vitamin E Autosomal
Demyelinating
deficiency recessive
Peroxisomal Disorders
Autosomal
Refsum disease Demyelinating
recessive
Adrenomyeloneuropathy X-linked Axonal
Mitochondrial Cytopathies
Autosomal
NARP Mixed
recessive
Autosomal
MNGIE Mixed
recessive
Autosomal
Leigh disease Mixed
recessive
Lysosomal Enzyme Diseases
Globoid cell Autosomal
Demyelinating
leukodystrophy recessive
10
Metachromatic Autosomal
Demyelinating
leukodystrophy recessive
Fabry disease X-linked Axonal
Autosomal
Tyrosinemia type 1 Axonal
recessive
Sphingomyelin Lipidoses
Niemann–Pick disease Autosomal
Demyelinating
type C recessive
Autosomal
Farber disease Demyelinating
recessive
Porphyrias
Acute intermittent Autosomal
Axonal
porphyria dominant
Autosomal
Hereditary coproporphyria Axonal
dominant
Autosomal
Variegate porphyria Axonal
dominant
Disorders with Defective DNA Synthesis or Repair
Autosomal
Ataxia telangiectasia Axonal
recessive
Neuropathies Associated with Spinocerebellar Ataxias
Friedreich ataxia, other Autosomal
Axonal
SCAs recessive
Autosomal
Neuroacanthocytosis Axonal
recessive

Tabel 4. Klasifikasi polineuropati yang didapat (acquired

polyneuropathies)12

Neuropathies Associated with Systemic Diseases

 Diabetes mellitus
 Toxins
 Critical illness polyneuropathy
 Vasculitis
 Amyloidosis
 HIV
 Lyme
 Uremia
 Paraneoplastic
11
  Sarcoidosis
 Mitochondrial disorders
 Fabry disease

Painful Polyneuropathies
Small Fiber Neuropathy
Multifocal Neuropathy or
or Length-Dependent
Length-Dependent
Polyneuropathy Pattern
 Diabetes and impaired Polyneuropathy Pattern
glucose tolerance  Vasculitis (MM more
 Alcohol typical; 25–30% of cases
 Other toxins present as
 B-vitamin deficiencies: B12,  LDPN)
B6, thiamine  Diabetes mellitus
 Sjögren syndrome (often SN  Hansen disease (leprosy)
pattern)  Lyme disease
 Amyloidosis—primary Polyradiculoneuropathy
systemic and inherited Pattern
 Hepatitis C and  Guillain–Barré syndrome
cryoglobulinemia
 Chronic inflammatory
 HIV neuropathy demyelinating
 Hereditary sensory polyradiculoneuropathy
neuropathy
 Fabry disease
 Tangier disease

Polyneuropathies with Autonomic Nervous System

Involvement
Length-Dependent Polyneuropathy Pattern
 Diabetes mellitus
 Vincristine
 Sjögren syndrome (LDPN or SN)
 Amyloidosis (hereditary or primary systemic)
 Paraneoplastic polyneuropathy
 Hereditary sensory and autonomic neuropathies
 HIV-related polyneuropathy
12
 Pandysautonomia (idiopathic or autoimmune)
Polyradiculoneuropathy Pattern
 Guillain–Barré syndrome
 Porphyria

Primary Demyelinating Polyneuropathies

Length-Dependent Polyneuropathy Pattern
 Charcot–Marie–Tooth disease (types 1, 3, 4)
 Anti-MAG syndrome
 Metachromatic leukodystrophy
 Globoid cell leukodystrophy
Polyradiculoneuropathy Pattern
 Guillain–Barré syndrome
 CIDP
 Diabetes
 POEMS syndrome
Multifocal Neuropathy Pattern
 Multifocal motor neuropathy with conduction block
 Multifocal CIDP (Lewis–Sumner syndrome, MADSAM)
 Hereditary neuropathy with liability to pressure palsy

Length-Dependent Polyneuropathies
Hereditary Infectious
 Charcot–Marie–Tooth  HIV
disease  Lyme disease
 Hereditary sensory Malnutrition
neuropathy (HSN or  B-vitamin deficiency (B12,
HSAN) thiamine)
 Idiopathic
 Amyloidosis
 Mitochondrial disorders
Idiopathic Metabolic
 Cryptogenic sensory or  Critical illness
sensorimotor polyneuropathy
polyneuropathy  Diabetes mellitus and
impaired glucose tolerance
 Gluten-sensitive enteropathy

13
  Hypothyroidism
 Uremia
Dysimmune/Inflammatory Toxic
 Amyloidosis  Alcohol abuse
 Monoclonal gammopathy  Pyridoxine (B6) toxicity
of unknown significance (sensory neuronopathy
 Sjögren syndrome (LDPN mimicking
most common phenotype,  LDPN)
may Environmental or industrial
 associate with SN, exposure
trigeminal neuropathy)  Arsenic
 Rheumatoid arthritis  Hexacarbons
 Sarcoidosis (LDPN most  Lead
common phenotype, may  Mercury
produce  Organophosphates
 MM, cranial neuropathy,  Thallium
usually occurs in Prescription drugs
established
 disease)  Amphiphilic cationic drugs
(amiodarone, chloroquine,
 Vasculitis (25–30% of
perhexiline)
neuropathy cases present as
LDPN,  Colchicine (neuromyopathy)
 may be presenting  Disulfiram
manifestation, MM more  Hydralazine
typical)  Isoniazid
 Metronidazole
 Nitrofurantoin
 Nitrous oxide
 Nucleosides (ddC, ddI, d4T
for AIDS)
 Paclitaxel
 Thalidomide
 Vincristine

14
PATOFISIOLOGI

Saraf Perifer Makros

Gambar 1. Saraf spinal makroskopis13

Gambar 2. Saraf makroskopis13

15
Saraf Perifer Mikros

Gambar 3. Saraf mikroskopis.14

Patofisiologi Umum Kerusakan Saraf

Perubahan patologik dasar dalam hubungannya dengan
patofisiologi neuropati termasuk polineuropati meliputi
demielinisasi segmental, degenerasi aksonal, dan degenerasi
Wallerian.15-21

1. Demielinisasi Segmental
Segmen-segmen intermodal saraf perifer mengalami
demielinisasi, sedang akson masih dalam keadaan utuh.
Meskipun demielinisasi telah terjadi secara luas, namun
seringkali aksonnya tidak mengalami perubahan
degeneratif.22
Seringkali setelah mengalami demielinisasi, serabut
saraf menunjukkan adanya proses regenerasi berupa
remielinisasi, jumlah sel Schwann akan bertambah banyak.

16
Jika proses patologis tersebut berlangsung secara kronis
dengan proses demielinisasi dan remielinisasi yang berulang-
ulang, akan terjadi proliferasi yang konsentrik dari sel
Schwann, sehingga satu struktur seperti lapisan bawang
merah yang disebut “onion bulb”, yang dengan palpasi akan
teraba benjolan-benjolan pada saraf.19,20

2. Degenerasi aksonal
Penyebab degenerasi aksonal berupa gangguan nutrisi,
metabolik atau toksik sehingga mengakibatkan gangguan
metabolisme badan sel, transport aksonal serta fungsi lainnya.
Bagian ujung distal akson yang pertama mengalami
degenerasi dan apabila proses terus berlanjut degenerasi akan
berjalan kea rah proksimal. Proses ini menimbulkan suatu
keadaan yang dikenal sebagai “dying back neuropathy”19-21

3. Degenerasi Wallerian
Suatu trauma mekanik, khemis, termis ataupun iskemik
lokal yang menyebabkan terputusnya satu serabut saraf
secara mendadak, akan diikuti oleh suatu proses degenerasi
aksonal di sebelah distal tempat terjadinya perlukaan, yang
kemudian diikuti terputusnya myelin secara sekunder. Proses
tersebut dikenal sebagai degenerasi Wallerian. Kelainan
mulai timbul antara 12-36 jam setelah terjadinya perlukaan
saraf. Perubahan awal didapatkan pada akson yang terletak di
dalam atau di sekitar nodus Ranvier sepanjang saraf di
sebelah distal dari tempat perlukaan. Perubahan yang sama
juga terjadi pada akson di sekeliling nodus Ranvier tepat di
sebelah proksimal dari tempat perlukaan.17,19,20
Sel Schwann pada bagian ini akan mengalami
proliferasi hebat. Makrofag endoneuron akan membantu sel
Schwann dalam menghancurkan myelin yang rusak.
Selubung myelin akan mulai pecah dan berbentuk oval
(ellipsoid). Ukuran myelin yang mengalami kerusakan dapat
berguna untuk melihat lamanya lesi (dengan biopsy saraf).
Lamina basalis sel Schwann pada bagian distal dari lesi akan
17
rusak, sehingga permukaannya dilapisi langsung
galaktoserebrosida. Jumlah protein myelin dari sel Schwann
menurun drastic. Akson sebelah distal dari lesi menjadi
hancur, aksoplasma dan aksolema berubah menjadi butir-
butir debris dalam 24-48 jam setelah terjadinya lesi dan
butiran tersebut dikelilingi oleh myelin yang pecah,
selanjutnya akan dihancurkan oleh makrofag.20,23
Perubahan degenerasi yang mengikuti robekan aksonal
biasanya membaik dengan rangkaian respon perbaikan.
Dalam menyelubungi akson yang tumbuh, sel Schwann akan
memperbaiki lamina basalis dan mengaktifkan reseptor
pertumbuhan saraf sehingga terjadi adhesi molekul-molekul
sel. Fibroblas pada daerah lesi akan memperbesar produksi
kolagen intersisial dan membentuk kerangka kolagen yang
dibutuhkan untuk menyelubungi akson dan sel Schwann. 23
Lesi saraf sendiri dibagi 3 tingkatan sesuai komponen
yang terlibat, yang paling ringan hanya mengenai mielin, lesi
derajat sedang sampai akson, dan yang paling berat bila
terjadi diskontinuitas jaringan saraf (connective tissue).
Proses patologis ini menggambarkan prognosisnya.15,21,24

Gambar 4. Perubahan patologik dasar pada patofisiologi

polineuropati.10

18
Lesi derajat 1 : Neuropraksis
Terjadi hambatan pada fungsi hantaran saraf yang
dihubungkan dengan “transient ischemia”. Menurut Seddon
lesi tipe ini berhubungan dengan keadaan akut, dimana terjadi
kerusakan mielin local di sekitar nodus Ranvier
(demielinisasi segmental). Gangguan pada hantaran saraf
menetap sampai adanya perbaikan mielon local yang
memerlukan waktu beberapa minggu. Pada lesi neuropraksi
ini kontinuitas akson masih baik. Contohnya pada kasus
“Saturday night palsy”, dimana terjadi paralisis pada otot-
otot yang diinervasi nervus radialis di sebelah distal dari
lesi.21,24

Lesi derajat 2 : Aksonotmesis

Menunjukkan adanya diskontinuitas/ terputusnya
akson, tetapi tanpa kerusakan pada lamina basal sel Schwann
dan jaringan endoneural. Terjadi degenerasi Wallerian di
bawah lesi. Lesi ini dapat menimbulkan gangguan/ hilangnya
fungsi sensorik, motorik, dan simpatetik karena terputusnya
serabut yang tak bermielin maupun yang bermielin.
Prognosis masih baik dengan adanya regenerasi aksonal yang
berlangsung dalam beberapa bulan.15,10,14

Lesi derajat 3 : Neurotmesis

Merupakan lesi yang paling berat dengan terputusnya
akson termasuk jaringan penyambung endoneurium,
perineurium, dan epineurium. Seperti pada aksonotmesis lesi
ini juga berakibat adanya degenerasi Wallerian. Terputusnya
jaringan penyambung/ connective tissue ini juga
mengakibatkan terjadinya regenerasi aksonal yang
menyimpang (aberrant regeneration). Prognosis jelek,
diperlukan pembedahan dengan atau tanpa autograft.15,24

Patofisiologi Khusus Penyebab

Mekanisme yang mendasari neuropati perifer
tergantung dari kelainan yang mendasarinya. Diabetes
19
sebagai penyebab tersering, dapat mengakibatkan neuropati
melalui peningkatan stress oksidatif yang meningkatkan
Advance Glycosylated End products(AGEs), akumulasi
polyol, menurunkan nitric oxide, mengganggu fungsi endotel,
mengganggu aktivitas Na/K ATPase, dan homosisteinemia.
Pada hiperglikemia, glukosa berkombinasi dengan protein,
menghasilkan protein glikosilasi, yang dapat dirusak oleh
radikal bebas dan lemak, menghasilkan AGE yang kemudian
merusak jaringan saraf yang sensitif. Selain itu, glikosilasi
enzim antioksidan dapat mempengaruhi sistem pertahanan
menjadi kurang efisien.25

Gambar 5. Patofisiologi pada Neuropati Diabetik.

Glukosa di dalam sel saraf diubah menjadi sorbitol dan

polyol lain oleh enzim aldose reductase. Polyol tidak dapat
berdifusi secara pasif ke luar sel, sehingga akan terakumulasi
didalam sel neuron, yangmenganggu kesetimbangan gradien
osmotik sehingga memungkinkan natrium dan air masuk ke
dalam sel dalam jumlah banyak. Selain itu, sorbitol juga
dikonversimenjadi fruktosa, dimana kadar fruktosa yang
tinggi meningkatkan prekursor AGE. Akumulasi sorbitol dan
fruktosa dalam sel saraf menurunkan aktivitas Na/K
ATPase.25,26

20
 Gambar 6. Jalur sorbitol
Nitric oxide memainkan peranan penting dalam
mengontrol aktivitas Na/K ATPase. Radikal superoksida
yang dihasilkan oleh kondisi hiperglikemia mengurangi
stimulasi NO pada aktivitas Na/K ATPase. Selain itu
penurunan kerja NO juga mengakibatkan penurunan aliran
darah ke saraf perifer.25

DIAGNOSTIK

Klinis
Langkah awal dalam mendiagnosis neuropati perifer
adalah menentukan gejala dan tanda yang berhubungan
dengan disfungsi saraf perifer. Biasanya pasien mengalami
munculan gejala yang bermacam-macam.6,8,25,27,28 Pada
pasien usia tua sering terjadi neuropati yang berkaitan dengan
mielopati spondilosis servikalis, dimana gejala neuropati
aksonal predominan sensorik baru muncul pada onset lanjut.
Sama halnya dengan radikulopati spondilosis, yang bisa
muncul dengan gejala neuropati entrapment pada anggota
gerak atas, patologi yang terlibat perlu digali secara
cermat.6,27,28
Gejala neuropati dapat dikelompokkan menjadi gejala
negatif atau positif. Gejala positif mencerminkan aktivitas
spontan serabut saraf yang tidak adekuat, sedangkan gejala
negatif menunjukkan terjadinya penurunan aktivitas serabut
21
saraf. Gejala negatif meliputi kelemahan, fatigue, dan
wasting, sementara gejala positif mencakup kram, kedutan
otot, dan myokimia.6,8,27,28 Kelemahan biasanya belum
bermanifestasi sampat 50-80% serabut saraf mengalami
kerusakan; gejala positif mungkin muncul pada awal proses
penyakit. Gejala negatif seperti hipestesia dan abnormalitas
melangkah. Gejala lain yang juga sering adalah kesulitan
membedakan rasa panas atau dingin dan keseimbangan yang
semakin memburuk terutama saat gelap dimana input visual
tidak cukup mengkompensasi gangguan propriopseptif.
Gejala positif mencakup rasa terbakar atau tertusuk, rasa geli/
kesemutan. Gejala yang mungkin melibatkan sistem saraf
otonom mencakup rasa haus, kembung, konstipasi, diare,
impotensi, inkontinensia urin, abnormalitas keringat, dan rasa
melayang yang berkaitan dengan orthostasis. Pasien dengan
gangguan vasomotor mungkin melaporkan keempat anggota
gerak terasa dingin sejalan dengan perubahan warna kulit dan
trofi otot. 6,8,25,27
Riwayat sosial pasien perlu digali berkaitan dengan
pekerjaan (kemungkinan paparan toksik dari bahan kimia),
riwayat seksual (kemungkinan HIV atau hepatitis C),
konsumsi alkohol, kebiasaan makan, dan merokok.
Sedangkan dari riwayat keluarga dan pengobatan sebelumnya
perlu difokuskan pada penyakit yang berhubungan dengan
neuropati, seperti endokrinopati (diabetes, hipotiroid),
insufisiensi renal, disfungsi hepar, penyakit jaringan
penyambung, dan keganasan. Pengobatan yang pernah
dikonsumsi pasien juga perlu dijelaskan untuk menentukan
kemungkinan adanya hubungan temporal antara obat dengan
neuropati. Kemoterapi, pengobatan HIV, dan antibiotik
golongan kuinolon merupakan beberapa contoh agen
penyebab neuropati. Selain itu, konsumsi vitamin B6
(Pyridoxine) melebihi dosis 50-100 mg per hari juga dapat
mencetuskan neuropati. 6,8,25,27,28
Pada pemeriksaan fisik, pemeriksaan tanda vital
ortostatik dapat mengidentifikasi adanya disautonomia.
22
 Pemeriksaan terstruktur dari sistem organ dapat
menentukan kemungkinan adanya endokrinopati, infeksi,
vaskulopati, dan lain-lain. Selanjutnya, pemeriksaan saraf
kranial mencakup penilaian adanya anosmia (refsum disease,
defisiensi vitamin B12), atrofi saraf optik, anisokoria dan
penurunan refleks cahaya (disautonomia parasimpatetik),
gangguan gerakan okuler (sindrom Miller Fisher), kelemahan
otot wajah (sindrom Guillain Barre), dan sensorik trigeminal
(sindrom Sjogren). Pemeriksaan motorik komprehensif
mencakup penilaian tonjolan otot, contohnya observasi atrofi
otot intrinsik tangan dan kaki. 6,27,28 Selain itu dinilai
hipereksitabilitas, tonus, dan kekuatan otot dengan skala
Medical Research Council. Dynamometri dapat dipakai untuk
penilaian kekuatan otot yang lebih tepat. Karena sebagian
besar neuropati mengakibatkan kelemahan distal, otot
intrinsik kaki dapat terkena lebih dulu, dengan manifestasi
kaki bengkok dan ibu jari seperti palu (hammer toes).
Kelemahan saat fleksi dan ekstensi jari kelingking dan
kelemahan ekstensi ibu jari sering muncul pada fase awal.
Sudut antara tibia dan punggung kaki sekitar 130°. Sudut
yang lebih besar menunjukkan kelemahan dorsofleksi
pergelangan kaki. Pada tangan, otot abduktor jari telunjuk
dan kelingking yang terkena lebih dulu. Selain itu, perlu
diperhatikan gaya berjalan pasien. Pada pasien neuropati
kronik, pasien mengalami kesulitan berjalan dengan tumit
dibanding berjalan dengan ujung jari. 6,27
Pemeriksaan sensorik perlu dilakukan sesuai anatomi
saraf perifer dan pola penyakit. Pemeriksaan ini terbagi tipe
serabut saraf ukuran besar atau kecil. Penilaian serabut saraf
besar mencakup sensasi getar, posisi sendi, dan rasa raba
ringan. Sedangkan penilaian serabut kecil mencakup uji pin-
prick dan sensasi suhu. Tes Romberg juga bermanfaat
menilai fungsi serabut besar. 6,8,25,27,28
Dalam melakukan pemeriksaan sensorik, perlu
memikirkan jenis neuropati yang dikeluhkan, mencakup
mononeuropati, polineuropati (distal simetrik atau
23
multifokal), radikulopati, pleksopati. Pemeriksaan yang
dilakukan meliputi area yang mengalami kelainan dan
dibandingkan dengan area kontralateral yang simetris. Selain
itu juga dibandingkan dengan area lain yang normal, dan
dikaitkan dengan dermatom saraf.8,27,28
Penurunan refleks tendon sangat membantu dalam
menentukan lokalisasi kerusakan lower motor neuron.
Hiporefleks atau arefleks sering ditemukan pada neuropati
serabut saraf yang besar, namun pada neuropati serabut saraf
kecil refleks tendon dalam seperti refleks Achilles masih
baik.6,27

Elektrodiagnostik
Uji elektrodiagnostik pada pasien neuropati perifer
mencakup kecepatan hantaran saraf dan needle
Electromyography. Kedua uji tersebut merupakan standar
untuk neuropati, terutama neuropati serabut besar. EMG
dapat menyingkirkan kemungkinan diagnosis selain
polineuropati, seperti miopati, neuronopati, pleksopati, atau
poliradikulopati. Sebagai pemeriksaan lanjutan setelah
pemeriksaan klinis, elektrodiagnostik memberikan gambaran
mengenai keterlibatan relatif motorik atau sensorik, beratnya
kelainan neuropati, dan distribusi kelainan. Selain itu uji
elektrodiagnostik dapat menilai kelainan dari anatomi,
apakah suatu aksonopati atau mielinopati. Demielinisasi
dapat dikelompokkan sebagai demielinisasi komplit atau
sebagian. Dan elektrodiagnostik dapat dilakukan untuk
emonitor progresivitas penyakit. Risiko pemeriksaan
elektrodiagnostik minimal, meskipun pada sebagian penderita
30,31
terdapat ketidaknyamanan.
Pemeriksaan hantaran saraf (Nerve Conduction
Study=NCS) pada neuropati aksonal diawali dengan
menurunnya potensial aksi serabut sensorik (SNAP),
kemudian diikuti oleh penurunan amplitudo potensial aksi
(CMAP).

24
Gambar 7. Pendekatan evaluasi Neuropati Perifer 29
25
Gambar 8. Algoritme klasifikasi dan diagnosa banding polineuropati.
26
 Kecepatan saraf biasanya tidak menunjukkan kelainan
atau mengalami penurunan minimal sampai terdapatnya
kerusakan pada serabut saraf tipe penghantar cepat (fast
conducting) dan besar. Pada polineuropati aksonal kronik
dari saraf yang panjang, awalnya terjadi penurunan SNAP
30
pada bagian distal saraf (sural dan peroneal). Selanjutnya
amplitudo CMAP dari saraf peroneal menurun, diikuti saraf
tibial, kemudian saraf medianus dan ulnaris. Pada neuropati
demielinisasi, terjadi pemanjangan latensi distal dan
perlambatan kecepatan hantaran saraf, namun jarang
ditemukan penurunan amplitudo pada awal penyakit. Temuan
lain yang mungkin didapatkan adalah blok konduksi dan
dispersi temoral sepanjang segmen saraf, dispersi temporal
dari respon distal, dan F wave impersisten, kronodispersi atau
absen. Sedangkan pemanjangan latensi distal motorik yang
31,32
lebih berat ditemui pada neuropati anti MAG.
Pemeriksaan needle EMG menilai aktivitas listrik dari
otot volunter. Morfologi dari motor unit potential (MUP)
dapat memberikan gambaran lesi neurogenik dengan
reinervasi (terdapatnya peningkatan durasi, amplitudo, dan
polifasik) atau suatu lesi miopati (brief durasi, aplitudo dan
30,31,32
polifasik). Namun, pada awal reinervasi gambaran
MUP lesi neurogenik menyerupai lesi miopati. Pada
neuropati bisa didapatkan peningkatan frekuensi letupan yang
berhubungan dengan penurunan pola interferensi. Needle
EMG dapat menentukan distribusi disfungsi serabut saraf,
kronisitas suatu aksonopati berdasarkan distribusi dan
32
amplitudo dari fibrilasi dan gelombang runcing EMG.

27
Gambar 8. Pemeriksaan NCS (Nerve Conduction Study)34

28
 Gambar 9. Needle EMG 10

Gambar 10. Tiga macam jarum EMG. Rekamannya yang

dapat digunakan untuk merekam perubahan voltase

29
ektraseluler yang sama yang berhubungan dengan suatu aksi
potensial 35
Pemeriksaan elektrodiagnostik lainnya adalah stimulasi
magnetik, yang menilai konduksi pada segmen proksimal
seperti saraf femoralis atau cauda equina, namun
pemeriksaan ini hanya terbatas pada kasus neuropati perifer.
Terdapatnya perlambatan KHS pada cauda equnia
menandakan terjadinya neuropati demielinisasi. Pemeriksaan
Somatosensory evoked potential (SSEP) dapat menentukan
lokasi gejala sensorik pada saraf, pleksus, ataupun radiks dan
mengevaluasi segmen saraf yang terkena. SSEP dapat
direkam walaupun SNAP menghilang karena amplifikasi
30,31,32
sentral dari pemeriksaan ini.

Gambar 11. Somatosensory evoked potential (SSEP) 36

Pemeriksaan Quantitative Sensory Testing (QST)
berguna untuk mendeteksi neuropati sensorik. Uji QST
meliputi pemeriksaan vibrasi, suhu, dan nyeri panas pada ibu
jari atau telunjuk untuk menentukan ambang sensasi tersebut.
Pemeriksaan ini banyak dipakai pada neuropati HIV,
neuropatik toksik dan neuropati demielinisasi. Walaupun
pemeriksaan ini non invasif, uji QST memakan waktu cukup
lama dan memerlukan kerjasama pasien. AAN menyatakan
bahwa QST hanya merupakan salah satu pemeriksaan
penunjang untuk evaluasi kelainan neurologis, dan mungkin
30
berguna dalam mengidentifikasi abnormalitas sensorik
serabut besar dan kecil.33

Autonomik
Academy of Neurology (AAN), dan American
Academy of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine
(AANEM) pada tahun 2009 menerbitkan suatu telaah kritis
berdasarkan bukti (evidence based review) mengenai evaluasi
polineuropati distal simetris, terkait pemeriksaan otonom,
biopsi saraf dan biopsi kulit. Mereka menyebutkan bahwa uji
fungsi otonom dilakukan pada pasien polineuropati untuk
mengetahui keterlibatan sistem saraf otonom (level B).
Pemeriksaan otonom juga bisa dilakukan pada polineuropati
sensorik serabut kecil (SFSN) (level C). Selain itu,
pemeriksaan penyaring otonom dan Composite Autonomic
Scoring Scale (CASS) dapat dilakukan untuk mendapatkan
akurasi diagnostik yang lebih baik (level B).33,38,39

Gambar 12. Lokasi untuk pemeriksaan Quantitative

Sensory Testing (QST) 37
31
Biopsi
Pemeriksaan biopsi saraf dilakukan untuk menilai
etiologi, lokalisasi patologik, dan beratnya kerusakan saraf.
Namun pemeriksaan ini menjadi kurang penting dalam dua
dekade terakhir seiring berkembangnya teknologi di bidang
elektrodiagnostik, laboratorium dan uji genetik. Biopsi saraf
hanya berguna pada neuropati progresif akut/ sub akut,
asimetrik dan multifokal. AAN menganjurkan pemeriksaan
ini pada diagnosis penyakit inflamasi seperti vaskulitis,
sarkoidosis, dan CIDP. Selain itu uji ini bisa dilakukan pada
penyakit infeksi seperti lepra. 32,33

Tabel 5. Gejala, Tanda, dan Tes pada Neuropati Perifer 29

Mengenai kepentingan biopsi saraf, AAN dan AANEM

menyatakan bahwa tidak terdapat bukti yang mendukung atau
menolak peranan pemeriksaan ini untuk menilai
polineuropati distal simetris (Class IV). Sedangkan untuk
biopsi kulit, mereka menyatakan pemeriksaan ini dapat
dilakukan pada pasien yang simptomatik dan dicurigai
polineuropati, terutama jenis SFSN (level C).33,39,40

32
Laboratorium dan Imaging
Pemeriksaan laboratorium yang dapat menunjang
diagnosis cukup banyak, dan tergantung dari klinis pada
pasien. American Academy of Neurology (AAN)
mengajukan parameter praktis pemeriksaan laboratorium dan
genetik pada polineuropati distal simetrik. Panduan tersebut
merekomendasikan pemeriksaan gula darah puasa, elektrolit
untuk menilai fungsi ginjal dan hati, pemeriksaan darah tepi
lengkap, kadar vitamin B12 serum, laju endap darah, uji
fungsi tiroid, dan Immunofixation Electrophoresis serum
(IFE). Sedangkan pemeriksaan lainnya mencakup Myelin
Associated Glycoprotein (MAG), sulfatide, dan antibodi
GD1B. Pada neuropati demielinisasi dengan pemanjangan
latensi distal, diperlukan pemeriksaan anti MAG. Sedangkan
pada mononeuropati multifokal, perlu dilakukan pemeriksaan
anti GM1. Selanjutnya, pada pasien sindrom Guillain Barre,
uji anti GQ1b, anti GM1, dan anti GD1a dapat menunjang
diagnosis.38
Pada pasien yang dicurigai menderita vaskulitis dan
connective tissue disorder (Sjogren syndrome, SLE,
rheumatoid arthritis), pemeriksaan C-reactive protein,
antinuclear antibody, double-stranded DNA, rheumatoid
factor, proteinase 3, myeloperoxidase, complement,
angiotensin converting enzyme, panel hepatitis B dan C, serta
cryoglobulin perlu dilakukan. Sedangkan pada pasien
predominan neuropati sensorik, perlu dilakukan uji anti Hu
antibody, dimana keadaan ini berkaitan dengan neuropati
paraneoplastik.38,41
Pemeriksaan urin dapat mengkonfirmasi kemungkinan
paparan bahan kimia logam berat, seperti uji kadar arsenik
dan tembaga dalam urin. Prosedur ini perlu dilakukan bila
terdapat riwayat paparan logam berat, setelah menjalani
pembedahan bariatric, atau intake Zinc berlebihan.38,41

33
TERAPI

Terapi Umum
Pengobatan neuropati perifer dibagi menjadi yang
spesifik untuk subtipe neuropati dan yang berguna untuk
neuropati pada umumnya. Penyebab medis seperti diabetes
melitus, gagal ginjal, hipotiroidisme, kekurangan vitamin
B12, atau vaskulitis sistemik membutuhkan pengobatan
spesifik dan aktif. Immun-mediated neuropati seperti sindrom
Guillain-Barré atau CIDP merespon pengobatan yang
spesifik. Jika diperlakukan tepat, banyak pasien dengan

Tabel 6. Pemeriksaan Laboratorium Neuropati Perifer 42

34
dysimmune neuropati memiliki prognosis yang baik untuk
stabilisasi atau perbaikan. Perawatan harus spesifik untuk
masing-masing pasien, dengan mempertimbangkan faktor-
faktor seperti keberhasilan, efek samping, ketersediaan, dan
kondisi medis yang bersamaan. Sayangnya, tidak ada
pengobatan yang spesifik untuk neuropati kronis seperti
polineuropati idiopatik aksonal kronis atau neuropati yang
diturunkan. Manajemen gejala penting bagi semua jenis
neuropati, termasuk pencegahan umum dan terapi paliatif
serta pengobatan masalah yang spesifik seperti nyeri
neuropatik. Pengobatan nyeri merupakan aspek penting bagi
banyak pasien dengan polineuropati kronis. Nyeri neuropatik
sulit untuk diobati. Obat-obatan yang paling berguna
termasuk obat antiepilepsi (gabapentin, carbamazepine),
antidepresan (terutama amitriptyline, nortriptyline, dan
venlafaxine), dan tramadol, yang memiliki kedua agonis
opioid mu-serta aksi antidepresan. Lidokain topikal berguna
untuk mengobati nyeri di daerah kulit. Beberapa pasien
memerlukan obat opioid untuk relief nyeri yang
memadai.Aspek umum pencegahan dan manajemen paliatif
meliputi penurunan berat badan, perawatan kaki, sepatu yang
baik, dan orthoses pergelangan kaki sesuai kebutuhan. Pasien
dengan kelemahan kaki sering perlu dibantu berjalan, dan
orang-orang dengan kelemahan tangan mungkin perlu splints
pergelangan. Terapis fisik dan pekerjaan dapat sangat
membantu dalam mengevaluasi dan merancang peralatan
adaptif untuk pasien cacat kronis.42

Terapi Farmakologik1

A. Analgetik Adjuvan1
1. Antikonvulsan : Pregabalin, Gabapentin,
Karbamasepin/ Okskarbasepin, Fenitoin, Asam
Valproat, Lamotrigin.
2. Antidepresan trisiklik : Amitriptilin, Imipramin,
Doksepin, Nor-triptilin.
35
 3. Antidepresan baru:
-SNRI : Duloxetin, Venlafaxin
-SSRI : Maproptilin, Paroksetin, Fluoksetin,
Sertalin, Trazodon
4. Anestesi Lokal: Lidokain

B. Analgetik1

1. Non-Opioid. Dipergunakan sebagai terapi

kombinasi dengan analgesik adjuvan pada kasus
nyeri campuran (nosiseptif dan neuropatik):
Asetaminofen, Tramadol, Asam mefenamat, anti
Inflamasi Non Steroid (AINS): Asetosal,
Piroksikam, Ibuprofen, Diklofenak (Natrium
maupun Kalium), Naproksen, Ketoprofen,
Ketorolak, Indometasin, Tenoksikam, Meloksikam,
Etodolak, COXIB: celecoxib, Parecoxib,
Lumiracoxib, Etoricoxib, Dexlofenak,
Indomethasil farmesil.
2. Opioid: Kodein, Morfin, Oksikodon, Hidromorfon,
metadon, Levorfanol, Fentanil.
3. Simpatolitik : Fentolamin, Klonodon, Prazosin,
Fenoksibenzamin
4. Bensodiasepin : Klonasepam
5. Kortikosteroid : Deksametasone, Metilprednisolon,
Prednison, Hidrokortison
6. Antispasmodik/ muscle relaxant: baclofen,
karisoprodol, kloroksazon, tizanidin, eperison Hcl
7. Neuroleptik : Pimozide
8. Lain-lain: antagonis NMDA (Ketamin,
Dextrometorphan), kalsitonin
9. Obat-obat untuk Sympatheticallymaintained Pain:
Reserpin
10. Obat-obat topical: Kapsaisin, Lidokain gel,
Eutectic Mixture of Local Anasthetic (EMLA)
11. Obat anti ektopik: Mekobalamin
36
Pemilihan obat-obat tersebut tergantung pada sifat, penyebab
dan mekanisme nyeri neuropatik.
1. Nyeri Neuropatik Non-maligna: semua golongan
obat-obatan bias digunakan.
2. Nyeri Neuropatik Maligna
a. Analgetik adjuvant
b. Analgetik opioid
c. Analgetik non-opioid

C. Terapi Farmakologik Invasif 1

Dilakukan dengan :
1. Blok saraf.
2. Neurolitik (pemberian intratekal, pada plexus
coeliacus, pada ganglion stellatum, pada saraf
cranial, radiofrekuensi, stimulasi medulla spinalis).

Terapi non-farmakologik 1
1. Informasi dan edukasi pasien
2. Rehabilitasi
Tindakan rehabilitasi pada nyeri akut adalah:
1. Imobilisasi
2. Modalitas termal (panas, dingin)
3. Masase (untuk ketegangan otot)
4. Traksi
5. Transcutaneus Electrical Nerve Stimulation
(TENS), akupunktur
6. Biofeedback
7. Latihan (stretching, ROM, endurance,
strengthening)
8. Ortosis (alat bantu)
Tindakan rehabilitasi pada nyeri kronik
1. Terapi psikologik (relaksasi, biofeedback, cognitive
behavior approaches treatment, musik)
2. Modulasi nyeri (TENS, akupunktur, modalitas
termal)

37
 3. Latihan conditioning otot (peregangan, myofascial
release, spray and stretch)
4. Rehabilitasi vokasional
3. Terapi Bedah
1. Memutus jaras saraf nyeri
a. Thalamotomy, Cingulotomy
b. Rhizotomy
c. Cordotomy
d. Cordectomy
e. Dorsal Root Entry Zone (DREZ)
f. Sympathectomy
g. Microvascular Decompression
2. Memodulasi input sensoris

Terapi Khusus
Pada sebagian besar penderita GBS (Guillain Barre
Syndrome) dapat sembuh sendiri. Pengobatan secara umum
bersifat simtomatik. Meskipun dikatakan bahwa penyakit ini
dapat sembuh sendiri, perlu dipikirkan waktu perawatan yang
cukup lama dan angka kecacatan (gejala sisa) cukup tinggi
sehingga pengobatan tetap harus diberikan. Tujuan terapi
khusus adalah mengurangi beratnya penyakit dan
mempercepat penyembuhan melalui sistem imunitas
(imunoterapi).44

Kortikosteroid
Kebanyakan penelitian mengatakan bahwa penggunaan
preparat steroid tidak mempunyai nilai/tidak bermanfaat
untuk terapi GBS.43

Plasmaparesis
Plasmaparesis atau plasma exchange bertujuan untuk
mengeluarkan faktor autoantibodi yang beredar. Pemakain
plasmaparesis pada GBS memperlihatkan hasil yang baik,
berupa perbaikan klinis yang lebih cepat, penggunaan alat
bantu nafas yang lebih sedikit, dan lama perawatan yang
38
lebih pendek. Pengobatan dilakukan dengan mengganti 200-
250 ml plasma/kg BB dalam 7-14 hari. Plasmaparesis lebih
bermanfaat bila diberikan saat awal onset gejala (minggu
pertama).43

ALGORITME

Gambar 13. Skema penatalaksanaan umum nyeri

neuropati.44

Pengobatan imunosupresan:
1. Imunoglobulin IV
Pengobatan dengan gamma globulin intervena lebih
menguntungkan dibandingkan plasmaparesis karena efek
samping/komplikasi lebih ringan. Dosis maintenance 0.4
gr/kg BB/hari selama 3 hari dilanjutkan dengan dosis
maintenance 0.4 gr/kg BB/hari tiap 15 hari sampai sembuh.
2. Obat sitotoksik
Pemberian obat sitoksik yang dianjurkan adalah:
a. 6 merkaptopurin (6-MP)
b. azathioprine
c. cyclophosphamid

39
 Efek samping dari obat-obat ini adalah: alopecia,
muntah, mual dan sakit kepala.

Gambar 14. Skema penatalaksanaan umum nyeri

neuropati.45

Gambar 15. Skema penatalaksanaan neuropati

diabetik.46
40
 Gambar 16. Skema penatalaksanaan neuropati
diabetik.47

DAFTAR PUSTAKA

1. Lucas M, Suryamiharja A. 2007. Penuntun Penatalaksanaan

Nyeri Neuropatik Edisi Kedua. Medikagama Press.
Yogyakarta.
2. Rosenberg NR, Portegeis P, Visser MD. 2001. Diagnostic
Investigation of Patients with Chronic Polyneuropathy:
Evaluation of Clinical Guideline. J. Neurology. Neurosurgery.
Psychyatry. 71:205-9
3. Schaumburg H H, Berger A.R, Thomas P.K. 1992. Disorders
of Peripheral Nerves. F.A Davis Company. Pennsylvania.
4. Samuels MA, Ropper AH. 2010. Samuels’s Manual of
Neurologic Therapeutics Eighth Edition. Lippincott
Williams&Wilkins. Philadelphia
5. Mold JW, Vesely SK, Keyl BA, Schenk JB, Roberts M. 2004.
The Prevalence, Predictors, and Consequences of Peripheral
Sensory Neuropathy in Older Adults. J Am Board Fam Pract.
17:309-318
6. Burns TM, Mauermann ML. 2011. The Evaluation of
Polyneuropathies. Neurology. 76:S6-S13
7. Chio A, Cocito D, Bottachi E, et al. 2007. Idiopathic Chronic
Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy; an
Epidemiological Study in Italy. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 78:1349-1353

41
8. Van Schaik IN, Leger JM, Nobile-Orazio E, et al. 2011.
Multifocal Motor Neuropathy. In: Gilbus NE, Barnes MP,
Brainin M (eds). European Handbook of Neurological
Management. Vol 1, 2nd ed.343-350. Blackwell Publishing
Ltd. New York
9. Lor TL, Boon KY, Cheo FF, et al. 2009. The Frequency of
Symptomatic Sensory Polyneuropathy in the Elderly in an
Urban Malaysian Community. Neurology Asia; 14(2):109-113
10. Lindsay KW, Bone I, Fuller G. 2010. Neurology and
Neurosurgery Illustrated Fifth Edition. Elsevier Ltd. China.
11. http://id.scribd.com/doc/37945733/Etiologi-Klasifikasi-
Polineuropati diakses 10 September 2012
12. Jones HR, Srinivasan J, Allam GJ. 2012. Netter’s Neurology
2nd edition. Elsevier Saunders. Philadelphia.
13. http://www.google.co.id/imgres?q=neuron+makrodiakses 10
September 2012
14. http://www.google.co.id/imgres?q=neuron+mikrosdiakses 10
September 2012
15. Schaumburg HH, Berger AR, Thomas PK. 1992. Disorders of
Peripheral Nerves. F.A. Davis Company. Pennsylvania
16. Suyono S. 1996. Masalah Diabetes di Indonesia. Dalam :
Sjaifoellah Noer (ed). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid I
Edisi Ketiga. 571-85. Balai Penerbit FKUI. Jakarta
17. Adam RD, Victor M. 1993. Disease of Principle of Peripheral
Nerve. In: Principle of Neurology,5th ed. 1117-69. McGraw-
Hill. Singapore
18. Endang K. 1999. Elektrodiagnostik pada Polineuropati.
Dalam: Simposium Pengelolaan Nyeri Neuropati, Pertemuan
Regional Neurologi ke XVI. 41-52. Semarang.
19. Vasculitis Neuropathy.
http://www.akronchildren.org/neuropathologydiakses 10
September 2012
20. Thomas P.K. 1997. The Pathology of Diabetic Neuropathy.
In: International Text Book of Diabetic Mellitus, Second
edition. Jhon Wiley and sons Ltd. London.
21. Kimura J. 1989. Anatomy and Physiology of the Peripheral
Nerve and Muscle Principle and Practise, 2nd. Chap 4:55-77.
F.A. Davis Company. Philadelphia

42
22. Gominak S. Parry GJ. 2001. Neuropathies and Diabetes. In:
Cros D (ed). Peripheral Neuropathy. 141-56: Lippincot.
Philadelphia.
23. Kimura J. 1989. Polyneuropathies in Elektrodiagnosis in
Disease of Nerve and Muscle Principle and Practise, 2nd.
Chap 22: 463-5. F.A. Davis Company. Philadelphia
24. Lundborg G, Dahlin LB. 1989. Pathophysiology of Nerve
Compression. In: Szabo R.M (ed) Nerve Compression
Syndromes. 29-33. Slack Incorporated. New York
25. Head KA. 2006. Peripheral Neuropathy; Pathogenic
Mechanisms and Alternative Therapies. Altern Med
Rev;11(4):294-329
26. Gilron IG, Watson PN, Cahill CM, Moulin DE. 2006.
Neuropathic Pain; a Practical Guide for the Clinician.
CMAJ.175(3):265-275
27. Alport AR, Sander HW. 2012. Clinical approach to peripheral
neuropathy: Anatomic Localization and Diagnostic Testing.
Continuum Lifelong Learning Neurol; 18(1):13-38
28. England JD, Asbury AK. 2004. Peripheral Neuropathy.
363:2151-2161. Lancet.
29. Hauser S.L, et al 2010. Harrison’s Neurology in Clinical
Medicine Second Edition,. McGraw-Hill. US.
30. Jagga M, Lehri A, Verma SK. 2011. Effect of Aging and
Anthropometric Measurement on Nerve Conduction
Properties – a Review. Journal of Exercise Science and
Physiotherapy; 7(1):1-10
31. Smith AG, Singleton JR. 2004. The Diagnostic Yield of a
Standardized Approach to Idiopathic Sensory-predominant
Neuropathy. Arc Intern Med;164:1021-1025
32. Boulton AJM. 2005. Management of Diabetic Peripheral
Neuropathy. Clinical Diabetes; 23(1):9-15
33. England JD, Gronseth GS, Franklin G, et al. 2009. Evaluation
of Distal Symetric Polyneuropathy: The Role of Autonomic
Testing, Nerve Biopsy, and Skin Biopsy (an evidence-based
review). Muscle Nerve; 39:106-115
34. http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-
S0304395910003519-gr1.jpg diakses 10 September 2012
35. http://cal.vet.upenn.edu/projects/saortho/appendix_d/d6.jpg
diakses 10 September 2012

43
36. http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/neurology/1134815-
1139906-825tn.jpg diakses 10 September 2012
37. http://www.rehab.research.va.gov/jour/09/46/1/images/felixf0
1.gif diakses 10 September 2012
38. Bril V, England J, Franklin GM et al. 2011. Evidence-based
Guideline: Treatment of Painful Diabetic Neuropathy : Report
of the American Academy of Neurology, the American
Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic
Medicine, and the American Academy of Physical Medicine
and Rehabilitation. Neurology;76:1-10
39. Cho SC, Ferrante MA, Levin KH, Harmon RL, So YT. 2010.
Utility of Electrodiagnostic Testing in Evaluating Patients
with Lumbosacral Radiculopathy; an Evidence-based review.
Muscle Nerve; 42:276-282
40. Weiss LD, Weiss JM, Johns JS, et al. 2005. Neuromuscular
Rehabilitation and Electrodiagnosis.Peripheral Neuropathy.
Arch Phys Med Rehabil; 86(3 Suppl 1):S11-S17
41. Wambolt C, Kapustin J. 2006. Evidence-based Treatment of
Diabetic Peripheral Neuropathy. The Journal for Nurse
Practitioners: 370-378
42. England JD, Asbury AK. 2004. Peripheral Neuropathy.The
Lancet Vol 363. US
43. Japardi,I. 2002. Sindroma Guillain-Barre.
http://library.usu.ac.id/download/fk/bedah-
iskandar%20japardi46.pdf diakses 8 Oktober 2012
44. http://img.medscape.com/fullsize/migrated/565/795/endo5657
95.fig7.gif diakses 8 Oktober 2012
45. http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-
S0304395905004124-gr2.gifdiakses 8 Oktober 2012
46. http://www.bmj.com/highwire/filestream/414577/field_highwi
re_fragment_image_l/0.jpgdiakses 8 Oktober 2012
47. http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-
S1474442212700650-gr4.jpg diakses 8 Oktober 2012
48. Steven Herskovitz, Stephen N. Scelsa, Herbert H.
Schaumburg. 2010. Peripheral neuropathies in clinical.
Oxford University Press, Inc. p26

44
 POLINEUROPATI HEREDITER

PENYAKIT CHARCOT MARIE TOOTH (CMT)

Pendahuluan
Penyakit Charcot Marie Tooth ( CMT ) merupakan
suatu warisan neuropati perifer, yang muncul pada tahun
1800 dan diteliti oleh tiga peneliti yang namanya dijadikan
sebagai nama penyakit tersebut. CMT neuropati
mempengaruhi sekitar satu dari 2.500 orang dan di antara
gangguan neurologis yang paling umum diwariskan.
Sebagian besar pasien CMT memiliki autosomal dominan
warisan, meskipun bentuk resesif autosomal dominan dan X -
linked juga ada. Kasus sporadis yang terjadi karena gangguan
herediter dominan yang mungkin sebagai mutasi baru pada
pasien yang diberikan. Mayoritas CMT neuropati terjadi
gangguan demielinasi, meskipun hampir sepertiganya
merupakan gangguan aksonal primer. Ciri khas CMT
ditandai dengan onset sejak masa anak-anak atau dewasa
awal, kelemahan distal, hilangnya sensori, kelainan bentuk
kaki ( pes cavus dan jari kaki palu) dan hilangnya refleks.
Namun, beberapa pasien mengalami cacat berat saat bayi
(Penyakit Dejerine Sottas atau hypomyelination bawaan).
Sejauh ini setidaknya 30 gen diketahui menyebabkan
neuropati warisan dan lebih dari 50 lokus yang berbeda sudah
teridentifikasi.2,4
Tes genetik untuk CMT telah tersedia, selain
memberikan diagnosis yang akurat juga memberikan korelasi
genotipik dan fenotipik. Klasifikasi dalam studi landmark,
Dyck dan Lambert membagi herediter motorik and sensorik
neuropathy (HMSNs) menjadi bentuk dominan demielinasi
HMSN I (CMT1) dan bentuk aksonal HMSN II (CMT2)
yang diwariskan, berdasarkan kriteria elektrofisiologi dan
neuropathologi. Jenis HMSNs diklasifikasikan sebagai
HMSN III-VII, tergantung pola pewarisan dan bentuk yang
45
menyertainya. Ketika penyebab genetik tertentu untuk CMT
teridentifikasi, klasifikasi tersebut lebih diperluas dan
2
dimodifikasi (tabel).
Klasifikasi pada CMT menjadi CMT1 jika pasien
memiliki autosomal dominan demielinasi neuropati yang
diwariskan, CMT2 jika neuropati dengan warisan dominan
dan aksonal, CMTX jika pasien memiliki X-link neuropati
dan CMT4 jika neuropati adalah resesif. Selain itu, kasus
CMT1, CMT2 dan CMT4 kemudian dibagi lagi berdasarkan
perbedaan kelainan genetik atau studi linkage.2
Dyck dan Lambert mengklasifikasikan Dejerine Sottas
Disease (DSD) sebagai neuropati berat dan menyebabkan
kecacatan sejak masa anak-anak dengan pola warisan
autosomal resesif. Banyak pasien DSD memiliki autosomal
dominan mutasi gen untuk peripheral myelin 22 (PMP22),
myelin protein zero (MPZ) dan early growth response 2
(EGR2). Meskipun kecepatan konduksi saraf pada pasien
DSD sangat lambat (15 m/s), beberapa anak yang cacat tidak
memiliki kecepatan yang lambat. Selain itu, biopsi nervus
suralis pada anak dengan DSD menjelaskan demielinasi berat
dan hilangnya aksonal. DSD biasanya usia 2 tahun, milestone
motor terlambat, defisit motorik sensorik dan kelainan tulang
yang berat dengan perluasan pada otot proksimal, ataksia
sensorik, dan scoliosis.2,4

1. CMT1
Dimulai pada tahun 1991, mutasi genetik tertentu telah
diidentifikasi menyebabkan bentuk yang berbeda dari CMT1.
Mutasi ditemukan pada gen yang diekspresikan pada sel
Schwann myelinating.2,5

a. CMT1A
Bentuk ini disebabkan karena duplikasi pada kromosom
17, yang mengandung gen encoding PMP22. Bentuk ini
paling umum dari CMT dan 60% pasien CMT1 memiliki
duplikasi ini. Fungsi PMP22 dalam sel Schwann masih
46
belum diketahui. Bukti bahwa duplikasi PMP22
menyebabkan CMT1A, yaitu2,5
1. Mutasi missense di PMP22 menyebabkan trembler (Tr)
dan TremblerJ (TRJ) alami pada model tikus CMT1
2. Tikus transgenik dan tikus pembawa salinan tambahan
dari PMP22 mengembangkan CMT1A seperti
neuropati
3. Beberapa pasien dengan mutasi missense di PMP22
juga mengembangkan fenotipe yang sama
CMT1A merupakan ciri khas fenotip CMT. Pasien
yang saat anak-anak jika berlari mengalami keterlambatan,
biasanya akan ada masalah pada kakinya di masa remaja
karena lengkungan tinggi dan hammer toes dan sering
membutuhkan orthotics untuk pergelangan kaki saat dewasa.
Sedangkan kelemahan tangan terjadi biasanya 10 tahun
setelah kelemahan kaki. Hilangnya sensori merupakan
variabel dan mempengaruhi modalitas fiber baik yang besar
(getaran dan proprioseptik) dan kecil ( nyeri dan suhu ).
Hampir semua pasien dengan CMT1A refleks tendon
dalamnya hilang. Pembesaran saraf dapat teraba pada lengan.
Sedangkan kombinasi pergelangan kaki yang lemah dan
penurunan proprioseptik sering menyebabkan masalah
dengan keseimbangan. Klinis tambahan termasuk tremor
postural yang disebut sebagai sindrom Roussy-Levy dan kram
otot, juga dapat terjadi. Terkadang pasien memiliki fenotipe
yang berat saat bayi, sementara yang lain memiliki cacat
yang minimal sepanjang hidupnya, karena variabilitas genetik
terjadi dalam generasi yang sama dalam keluarga yang
sama.2,4,5
Ada overlap patologi diantara berbagai bentuk CMT1.
Demielinasi segmental, remielinasi dan hilangnya aksonal
adalah gambaran khas. Demielinasi berat pada DSD, Bulbs
Onion konsentris sel Schwann lamellae lebih jarang pada
anak-anak dibandingkan pada orang dewasa. Hilangnya
aksonal bervariasi setiap pasien. Ada yang kehilangan serat
mielin pada diameter kecil maupun besar. Beberapa serat
47
relatif menebal pada selubung mielin, sehingga menurunkan
gratios mean (diameter akson/fiber). Selubung mielin
(tomaculi) dapat terjadi dalam berbagai jenis CMT1,
meskipun jumlah mereka dikatakan lebih tinggi pada pasien
dengan CMT1B. Namun, gangguan ini tidak memiliki
tomaculi yang menampilkan hereditary predisposition to
pressure palsies (HNPP).2,4,5
Analisis Immuno-electronmicroscopic biopsi saraf sural
dari pasien CMT1A menunjukkan peningkatan penandaan
PMP22 jika dibandingkan dengan kontrol. Pengaruh
duplikasi pada protein myelin lainnya tidak jelas. P0 dan
protein dasar mielin (MBP) ditemukan mirip dengan kontrol
dalam tiga pasien CMT1A, tetapi tingkat P0 berkurang 50%
pada pasien keempat. Pada pasien dengan mutasi missense
PMP22, menyebabkan pembentukan protein yang terpotong,
sehingga level P0 dan PMP22 berkurang.2,5
Studi Immuno-electronmicroscopic pada dua pasien CMT1B
menunjukkan nilai normal pada PMP22 dan MBP, tetapi
menurun pada P0. Klinis, fisiologis dan temuan patologis
menunjukkan bahwa mutasi yang berbeda dari gen yang
sama menyebabkan fenotipe klinis yang berbeda dan
perubahan dalam pola ekspresi gen mielin lainnya
tergantung pada mutasi tertentu.2,5

b. CMT1B
CMT1B ini disebabkan berbagai macam mutasi pada
gen encoding MPZ pada kromosom 1. MPZ adalah protein
mielin utama dalam sistem saraf perifer dan merupakan
bagian dari superfamili immunoglobulin, dimana memiliki
domain tunggal transmembran dan diperlukan adhesi untuk
membungkus mielin konsentris di ruas tersebut. Pasien
dengan CMT1B awalnya memiliki CMT fenotip khas yang
ada pada pasien CMT1A. Pasien dengan mutasi MPZ
memiliki berbagai fenotipe, termasuk bentuk yang sangat
parah pada hipomielinasi bawaan, yang seringkali terdapat
pada rahim dan DSD sering pada masa pertumbuhan, untuk
48
kasus ringan CMT2 sering pada usia dewasa. Jenis dan
lokasi mutasi pada daerah pengkodean MPZ muncul untuk
menentukan keparahan neuropati meskipun korelasi
genotipe-fenotip tetap harus dilakukan. Dari penelitian,
banyak neuropati yang disebabkan oleh mutasi MPZ
cenderung mengelompok dengan onset sangat awal sebelum
usia 1 tahun atau neuropati onset akhir pada dewasa.2,5

c. CMT1C
CMT1C telah terbukti disebabkan oleh mutasi pada gen
protein yang diduga merupakan degradasi LITAF/SIMPLE.
Diagnosa klinis pada pasien tersebut berupa kelemahan otot
distal dan atrofi, gangguan sensorik dan kecepatan konduksi
saraf lambat dalam kisaran 20-25 m/s.2,5

d. CMT1D
CMT1D disebabkan oleh mutasi dalam early growth
response 2 (EGR2, yang disebut juga sebagai krox20) pada
kromosom 10. EGR2 merupakan faktor transkripsi yang
terlibat dalam mielinasi sel Schwann. Pasien ini
berhubungan dengan variabel fenotipe, tergantung pada
lokasi dan sifat mutasi yang spesifik. Kebanyakan mutasi
menyebabkan penyakit yang berat, yang diklasifikasikan
sebagai Dejerine-Sottas atau hipomielination kongenital.2,5

2. CMTX1
CMTX1 adalah bentuk paling umum setelah CMT,
terjadi 10 dan 16 % kasus. Hal ini disebabkan oleh mutasi
gen missense pada connexin 32 kd (Cx32, juga dikenal
sebagai gap Inherited Peripheral Neuropathies 383 junction
beta one (GJb1), yang terletak pada kromosom X (16).
CX32 terlokalisir pada mielin uncompacted loop paranodal
dan Schmidt Lanterman incisura dan berfungsi sebagai
protein gap junction yang memungkinkan lewatnya molekul
kecil dan ion antara loop yang berdekatan dari paranode atau
incisura. Saat ini lebih dari 250 mutasi yang berbeda dari
49
CX32 telah diidentifikasi. Karena memiliki kromosom X
tunggal, laki-laki memiliki CMTX lebih berat daripada
wanita sedangkan wanita memiliki derajat lebih ringan,
mungkin karena inaktivasi kromosom X yang abnormal.2,4,5
Pasien dengan CMTX biasanya mengalami gejala pada
usia remaja akhir atau dewasa muda. Beberapa pasien atlit di
sebuah universitas telah dievaluasi, meskipun bukan pelari
cepat. Kelainannya biasanya progresif lambat, terbatas pada
kaki dan tangan distal. Otot betis sering lebih menonjol pada
CMTX dibandingkan pada CMT1A. Di antara banyak
mutasi, ada beberapa memiliki DSD berat atau fenotipe
hipomielination kongenital. Pasien wanita muncul saat
dewasa dengan chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy (CIDP) seperti neuropati.2,4,5
Gambaran patologis adalah kelainan yang berhubungan
dengan usia akson saraf mielin. Sifat demielinasi dari
neuropati ditunjukkan oleh abnormal tipis myelin
ensheathing akson kaliber besar. Pada onion bulb sering
terjadi pelebaran pada gap nodal, retraksi paranodal dan
demielinasi segmental walaupun jarang.2,4,5

3. HNPP
HNPP merupakan duplikasi gen PMP22 yang
menyebabkan CMT1A, penghapusan yang sama pada
wilayah 1.4 Mb menyebabkan HNPP. Pasien dengan HNPP
biasanya muncul dengan episode transien berupa kelemahan
fokal atau kehilangan sensori yang berlangsung dari jam ke
hari. Beberapa pasien juga terdapat gejala neuropati yang
jarang terjadi pada usia tua. Pemeriksaan neurologis
seringkali normal atau hanya sedikit abnormal. Kadang-
kadang, plexopathy brakialis bisa menjadi gejala yang
muncul, tetapi HNPP berbeda dari neuropati pleksus
brakialis.2,3,4
Demielinasi segmental, remielinisasi dan beberapa
hilangnya akson berdiameter besar dapat ditentukan dengan
biopsi saraf. Tomaculi merupakan ciri khas dari HNPP. Studi
50
Immuno-electronmicroscopic biopsi saraf sural telah
menunjukkan ekspresi PMP22 yang berkurang.2,3,4

4. CMT2
CMT2 merupakan bentuk aksonal yang dominan dan
termasuk sepertiga dari autosomal dominan CMT. CMT2
bersifat heterogen dan memiliki lima subtipe (CMT 2A, B, C,
D, E). Fenotipnya mirip dengan CMT1 dengan kelemahan
distal, atrofi, hilangnya sensorik, dan kelainan bentuk kaki.
Pasien CMT2 memiliki onset gejala dengan usia dan derajat
kecacatan lebih luas dibandingkan dengan CMT1 dan pasien
CMT2 lebih mungkin untuk mempertahankan refleks tendon
dalamnya. Namun, tidak mungkin untuk secara akurat
membedakan klinis CMT1 dari CMT2, untuk itu pengujian
elektrodiagnostik diperlukan. Mengurangi amplitudo CMAP
dan SNAP dengan kecepatan konduksi normal atau sedikit
lambat yang membedakan gambaran CMT2. Needle EMG
menunjukkan bukti denervasi aktif dan parsial reinervasi.
Gambaran elektrofisiologi yang konsisten dengan temuan
patologis dari biopsi n. sural menyebabkan perubahan
aksonal tetapi tanpa bukti demielinasi.2

5. CMT4
CMT4 mewakili bentuk resesif genetik, dan jarang
terjadi. CMT4 memiliki fenotipe heterogen, dan biasanya
lebih parah daripada gangguan autosomal dominan yang
diwariskan. CMT4 memiliki gejala sistemik, seperti katarak
dan tuli. CMT4 terbagi menjadi demielinasi (4C) bentuk (4A
dan 4B) dan aksonal.2

6. HMSNR
Herediter motorik dan sensory neuropathy-Russe
(HMSNR) terdapat pada 10q23.2 yaitu suatu interval kecil
telomeric untuk gen EGR2. Pasien mengalami gangguan
sensorik yang berat, meskipun kecepatan konduksi motorik
yang cukup berkurang (rata-rata: 32 m/s).2,3
51
HEREDITARY DISTAL MOTOR NEUROPATHY

HMNs distal terdapat pada 10% dari semua HMNs dan

diklasifikasikan ke dalam tujuh subtipe berdasarkan
manifestasi klinis, usia saat onset, dan model warisan.
Genetik lokus untuk beberapa subtipe HMN distal telah
diidentifikasi. HMN distal II dihubungkan dengan kromosom
12q24.3, family Belgia. Pasien biasanya mengalami
kelemahan di kaki dorsofleksi saat remaja dan beberapa
menjadi tergantung pada kursi roda di tahun kemudian.
Terkadang pasien mengalami penurunan sensasi getaran.
Pada NCVs normal, jarum EMG menunjukkan bukti
denervasi kronis. Dari sebuah penelitian, menunjukkan
bahwa mutasi pada domain α-crystallin protein heat shock
kecil dHSP22 menyebabkan dHMN tipe II. Selain itu, mutasi
pada α-crystallin dan C-terminal distal lain SHSP, dHSP27,
menyebabkan salah satu bentuk tambahan dHMN atau bentuk
baru dari CMT2. sHSPs merupakan superfamili protein di
mana anggotanya berbagi tempat pada 85 asam amino residu
C-terminal yang dikenal sebagai α-crystallin domain. Family
tersebut biasanya membentuk oligomer dengan anggota lain
dari superfamili ini. Fungsi sHSP masih sangat terbatas,
tetapi diduga melibatkan jalur sinyal transduksi, proteksi dari
apoptosis dan stabilisasi sistem sitoskeletal. Mutasi pada
familly sebelumnya telah terbukti dapat menyebabkan
miopati dan katarak kongenital. sHSP 22 dan HSP27
sebelumnya telah ditemukan dapat berinteraksi satu sama
lain. Karena sHSP22 dan HSP27 chaperone-like properties,
keduanya dapat bekerja untuk proses protein dalam
mekanisme intraseluler. Namun, keduanya juga telah terbukti
dapat menghambat apoptosis dan untuk menstabilkan sistem
sitoskeletal. Dalam hal ini, mutasi pada sHSP27 mengganggu
pembentukan neurofilamen. Mutasi pada neurofilament light
chain gene (NEFL) menyebabkan CMT2E. Secara
keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa sHSPs memiliki
peran penting dalam mengatur atau mempertahankan
52
sitoskeleton aksonal dan transportasi aksonal. Upregulasi
sHSP27 juga diperlukan untuk kelangsungan hidup
kerusakan motor atau neuron sensorik dan sHSP27 yang
diekspresikan dalam neuron motor model tikus SOD1 dari
familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Oleh karena itu,
jalur SHSP mediasi juga terbukti memiliki peran penting
dalam banyak gangguan neurodegenerative.1,2,5
Distal HMN V berada pada kromosom 7p. Gangguan
ini sama seperti CMT2D yang disebabkan oleh mutasi pada
gen tRNA sintetase glycyl pada kromosom 7p15. Dalam
family Bulgaria dengan 30 anggota yang terkena dampak,
kelemahan dan kelelahan tangan biasanya terjadi pada usia
remaja akhir. Sedangkan kelemahan kaki pada akhirnya
berkembang pada 40% kasus, biasanya ringan dan pasien
masih berjalan pada usia 60 tahun. NCVs normal kecuali
untuk mengurangi amplitudo CMAP pada otot yang
terganggu.2,3,5
Suatu HMN distal resesif merupakan jenis Jerash
berdasarkan family Yordania dengan lokus yang dipetakan ke
kromosom 9p21.1-p12. Gejala klinisnya yaitu ketidakstabilan
gaya berjalan dan drop foot sebelum usia 10 tahun dan
beberapa tahun kemudian terjadi atrofi dan kelemahan otot
tangan. Kadang pada fenotip ringan terjadi pada pasien di
atas usia 50 tahun. Awalnya, pasien muncul tanda-tanda
neuron motorik atas termasuk hiperrefleks, spastik dan up
going jari kaki. Selanjutnya, refleks pergelangan kaki hilang
dan respons plantar digambarkan sebagai down going.
Perjalanan utama dari gangguan ini relatif jinak, dengan
pasien rawat jalan yang paling tua usia 80 tahun.2,3,5
Suatu sindrom motorik distal tambahan telah dipetakan
ke 9q34 dan telah diklasifikasikan sebagai bentuk dominan
autosomal dari ALS (ALS4) karena kebanyakan pasien
memiliki tanda-tanda neuron motorik baik atas dan bawah
termasuk refleks cepat dan kaki upgoing. Namun, perjalanan
klinis pasien ini jauh lebih ringan daripada ciri khas ALS.
Penyakit ini ditandai dengan onset klinis pada masa anak-
53
anak, perkembangan yang lambat tetapi untuk kehidupan
sehari-hari normal.2,3
Pasien mengalami kelemahan otot distal, atrofi dan
tanda-tanda piramidal tetapi memiliki sensasi normal.
Kelainan ini disebabkan oleh mutasi missense pada gen
senataxin (SETX). Fungsi SETX tidak diketahui, tetapi gen
ini mengandung DNA/RNA helikase domain dengan
homolog yang kuat untuk RENT1 manusia dan IGHMBP2,
dua gen yang mengkode protein yang terlibat dalam
pengolahan RNA. Hipotesis ini menjelaskan bahwa mutasi
pada SETX menyebabkan degenerasi saraf melalui disfungsi
dari aktivitas helikase atau pengolahan RNA pada motor
neuron.2,3

HEREDITARY BRACHIAL PLEXUS NEUROPATHY

Hereditary brachial plexus neuropathy (HBPN) telah

dipetakan ke kromosom 17q24-25. Gangguan autosomal
dominan ini menggambarkan episode nyeri onset akut,
kelemahan dan hilangnya sensasi pada ekstremitas atas.
Pemulihan biasanya terjadi mulai beberapa minggu sampai
bulan setelah timbulnya gejala. Serangan berikutnya mungkin
terjadi pada lengan yang sama atau berlawanan. Gambaran
dismorfik minor, termasuk perawakan pendek, hipotelorism,
lipatan epicanthal dan sumbing sering terjadi. Studi konduksi
saraf menunjukkan nilai normal, sindrom entrapment atau
amplitudo CMAP dan SNAP asimetris berkurang. Biopsi
saraf telah menunjukkan tomaculi yaitu gangguan "neuropati
tomaculous." Gangguan ini secara genetik berbeda dari
HNPP.1,2

DIAGNOSIS
Ada beberapa langkah dalam mendiagnosis neuropati
warisan. Langkah pertama yaitu menentukan apakah pasien
memiliki gejala dan klinis berupa kelemahan dan gangguan
sensorik simetris. Pemeriksaan neurologis biasanya
54
menjelaskan kelemahan kaki dorsofleksi dan eversi yang
tidak sesuai dengan plantar fleksi dan kelemahan inversi.
Pasien sering memiliki kelainan pada dorsofleksi jari dan
melakukan gerakan halus pada tangan. Muscle wasting pada
kaki dan tangan sering terjadi. Refleks tendon sering terjadi
namun tidak selalu menurun. Abnormalitas pada kaki, seperti
pes cavus, dan scoliosis sering didapatkan. Gejala atau
tanda-tanda otonom biasanya tidak ditemukan, tetapi tidak
termasuk gangguan otonom yang merupakan bagian dari
kriteria penyakit, seperti Hans.1.2.5
Konduksi saraf memiliki peran penting untuk
menjelaskan gangguan CMT dan membagi CMT1 dari
CMT2 berdasarkan kecepatan konduksi. Pada awal 1980-an ,
Lewis dan Sumner menunjukkan bahwa sebagian besar kasus
neuropati warisan memiliki kecepatan konduksi lambat,
sedangkan neuropati demielinasi memiliki perlambatan
asimetris dengan dispersi temporal yang abnormal. Pola
lambat dapat digunakan bersama dengan silsilah pasien untuk
membedakan antara warisan dan neuropati. Kebanyakan
pasien CMT1, terutama dengan CMT1A memiliki kecepatan
konduksi lambat sekitar 20 m/s (walaupun 38 m/s digunakan
sebagai nilai " cut off " ). Kecepatan konduksi pada CMT1B
cenderung mengelompok pada nilai 10 m/s dalam kasus
onset awal atau 30 m/s pada akhir kasus onset (contoh
kadang berada di kisaran 20 m/s). Perlambatan asimetri
merupakan karakteristik dari HNPP dan ditemukan pada
pasien dengan mutasi missense di PMP22, MPZ, EGR-2 dan
Cx32. Karena semua gangguan ini mungkin muncul tanpa
riwayat keluarga dengan neuropati yang jelas, sehingga untuk
menggunakan kecepatan konduksi dalam membedakan
warisan neuropati demielinasi harus lebih teliti. Bentuk
neuropati yang diwariskan berhubungan dengan kecepatan
uniform dan kecepatan non -uniform melambat.2,4,5
HNPP memiliki motorik distal latensi memanjang,
sehingga tampak median dan saraf peroneal tetapi kurang
untuk saraf ulnaris dan tibialis. Kecepatan konduksi pada
55
entrapment saraf melambat, tetapi untuk kecepatannya
normal atau mendekati normal.2,4
Perbedaan antara demielinasi dan bentuk aksonal
membingungkan pada CMTX. Kecepatan konduksi saraf
pada pasien CMTX lebih cepat daripada pasien dengan
CMT1, sering dengan pengurangan yang tampak pada
compound muscle action potential (CMAP) dan amplitudo
sensory nerve action potential (SNAP). CMTX digambarkan
sebagai neuropati aksonal, tetapi analisis data konduksi
menjelaskan bentuk demielinasi primer dan penyakit ini
disebabkan oleh mutasi pada Cx32 yang terdapat dalam sel
Schwann myelinating. Kecepatan konduksi pada pria
biasanya antara 30 dan 40 m/s, nilai tersebut digunakan
diantara CMT1 dan CMT2. Distal Latensi motorik dan latensi
gelombang F- wafe biasanya memanjang. Pada perempuan
biasanya memiliki kecepatan konduksi normal, tetapi
beberapa kecepatan melambat, mungkin perlu dilakukan
inaktivasi kromosom X mutan.2
Hal ini penting untuk menjelaskan bahwa meskipun
neuropati herediter diklasifikasikan sebagai demielinasi
aksonal dan semua bentuk termasuk CMT1A tetapi terdapat
axonal yang hilang. Pasien cacat berkorelasi baik dengan
hilangnya aksonal dibandingkan dengan kecepatan konduksi.
Dengan demikian penurunan amplitudi CMAP dan SNAP
ditemukan pada sebagian besar pasien CMT1, CMAPs
peroneal dan SNAP suralis.2,5
Kecepatan konduksi saraf sangat penting untuk
menentukan apakah pasien memiliki bentuk demielinasi
neuropati. Pentingnya mengevaluasi studi konduksi saraf
yaitu tanda dari demielinasi, seperti prolong distal latensi
motorik atau latency F-wave untuk menentukan penyebab
yang mendasari apakah aksonal atau demielinasi. Biopsi saraf
suralis jarang membantu dalam mendiagnosis neuropati
meskipun mungkin terbukti penting untuk studi penelitian
masa depan dalam menyelidiki mekanisme patogen
penyakit.2,5
56
 Biasanya, neuropati yang diwariskan adalah penyakit
kronis dengan gejala kembali ke masa kanak-kanak meskipun
beberapa bentuk atipikal dapat terjadi dengan onset saat masa
dewasa. Riwayat keluarga sangat penting untuk mendiagnosis
neuropati yang diwariskan, tidak hanya untuk menentukan
ada neuropati diwariskan tetapi juga untuk menentukan siapa
yang berisiko selanjutnya terkena neuropati.2,5
Pengujian genetik menjadi alat yang penting dalam
diagnosis CMT. Karakteristik neuropati penting untuk
menentukan apakah tes genetik tersebut informatik.

Tabel 1. Elektofisiologi pada inherited demyelinating

neuropathies2

Inherited disorders with uniform conduction slowing

 Charcot–Marie–Tooth 1A
 Charcot–Marie–Tooth 1B
 Dejerine–Sottas
 Metachromatic leukodystrophy
 Cocaine’s disease
 Krabbe’s
Inherited disorders with multifocal conduction slowing
 Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies
 Charcot–Marie–Tooth X
 Charcot–Marie–Tooth 1B
 Adrenomyeloneuropathy
 Pelizeus–Merzbacher disease with proteolysis protein null
mutation
 Refsum’s
Inherited disorders with electrophysiology that has not
been characterized
 PMP 22 point mutations
 Adult onset leukodystrophies
 Me rosin deficiency
 Early growth response 2 (EGR2) gene mutations
 Myotubularin related protein 2 mutations
 Neurofilament light mutations
 LITAF/SIMPLE mutations
 Ganglioside induced differentiation associated protein 1
57
MENEJEMEN
Tidak ada obat khusus untuk neuropati herediter.
Kebanyakan pasien mendapatkan perbaikan dari terapi fisik
atau pekerjaan. Perawatan kaki dan orthotics, termasuk
pergelangan kaki yang paling penting dan jika dilakukan
dengan baik, dapat membantu pasien ambulasi independen
sepanjang hidup mereka. Kesulitan gerakan halus jari sering
terjadi, dengan terapi kerja dapat membantu mengancingkan,
zippering dan gerakan tangan lain yang membutuhkan
ketangkasan.1,2
Konseling genetik sangat penting untuk manajemen
pasien. Banyak pasien yang kurang informasi tentang pola
genetik pada CMT, terutama mengenai siapa yang berisiko
dalam keluarga dan apa pilihan reproduksi yang tersedia.
Konselor genetik berguna untuk membantu mendapatkan
silsilah yang cermat dari pasien.1,2
Untuk manajemen dengan menggunakan obat-obatan
pada pasien CMT, obat yang memiliki neurotoksik jelas
seperti vincristine atau platinum cis harus dihindari karena
makin memperburuk neuropati yang sudah ada. The
Charcot–Marie–Tooth Association (CMTA) menerbitkan
daftar obat-obatan yang dapat memperburuk CMT. Tingkat
risiko bervariasi dengan obat individual dan dalam beberapa
kasus, risiko mungkin kecil.1,2

HEREDITARY SENSORY AUTONOMIC NEUROPATHIES

Pendahuluan
Hereditary sensory and autonomic neuropathies
(HSAN) adalah sekelompok gangguan dengan keterlibatan
utama dari neuron sensorik dan fungsi otonom. Klasifikasi
meliputi lima tipe berdasarkan gejala klinis, elektrofisiologi,
patologis dan model warisan. Analisis Linkage telah
ditetapkan untuk beberapa gen yang berhubungan dan
diidentifikasi berdasarkan tipe 1, tipe 3 dan tipe 4. Tipe
keenam berhubungan dengan X-linked telah dijelaskan dalam
58
satu kasus. Gambaran klinis dari lima tipe tersebut mirip
yaitu hilangnya modalitas sensorik dengan sedikit atau tanpa
kehilangan kekuatan, tetapi gambaran khusus dari disfungsi
otonom bervariasi sesuai dengan jenis.2,3,5

Gambaran klinis

a. HSAN 1
HSAN tipe 1 (hereditary sensory radicular neuropathy)
adalah bentuk paling umum dan dibedakan dari jenis lain
berdasarkan usia yang lebih tua dari onset. Pasien biasanya
mengalami gejala pada kedua dekade dari dekade keempat.
Gejala klasik yang muncul yaitu hilangnya sensori ( terutama
rasa sakit dan hilangnya suhu saat disentuh) pada distribusi
distal. Untuk kasus yang paling parah dan terabaikan,
komplikasi jaringan dari ulkus plantar telah menyebabkan
arthropathy neurotropik dan acropathy yang termutilasi.
Meskipun sensasi nyeri acral terganggu, nyeri masih dapat
terjadi sebagai akibat dari osteomielitis sekunder atau selulitis
atau sebagai manifestasi akhir dari neuropati berupa nyeri
seperti teriris-iris. Anhidrosis dan hiperhidrosis terjadi pada
daerah yang kehilangan sensoriknya (“sweaty feet”).
Gangguan otonom lainnya seperti Orthostasis, disfungsi
sfingter dan disfungsi seksual tidak terjadi pada HSAN1.
Gangguan pendengaran cukup parah menyebabkan ketulian
disebabkan karena hilangnya sel dalam organ korti dan
ganglia spiral. Temuan yang kurang konsisten seperti gaya
berjalan spastik dan tonik pupil.2,3
Pada pemeriksaan dapat diamati deformitas kaki,
seperti pengeroposan pergelangan kaki, atrofi otot peroneal,
kaki melengkung tinggi, cara berjalan, cedera pergelangan
kaki dan adanya kalus atau kutil dengan atau tanpa rasa sakit.
Dalam kasus yang parah, mutilasi dapat mempersingkat masa
pakai kaki sampai pasien tidak bisa lagi ambulasi. Namun,
pasien yang telah cermat merawat kaki mereka mungkin
hanya terdapat pes cavus ringan dan jari kaki tanpa ulkus
59
plantar. Pembesaran sendi, efusi, kelemahan ligamen,
mobilitas yang berlebihan, dan krepitasi menunjukkan
arthropathy neurogenik. Hilangnya rasa sakit dan sensasi
suhu pada distribusi yang simetris, sebagian besar mengenai
bagian distal dari ekstremitas bawah dan kadang-kadang
ekstremitas atas. Kelemahan distal minimal, Jerks Ankle
berkurang atau tidak ada, namun refleks normal di tempat
lain.2,3
HSAN1 adalah satu-satunya jenis dengan pola dominan
autosomal dari warisan. Gen ini telah dipetakan ke kromosom
9 (9q22) dan kode untuk serine palmitoyltransferase, long-
chain base subunit 1 (SPTLC1). SPTLC1 adalah enzim yang
penting bagi generasi sphingolipids ceramide dan
sphingomyelin dan mutasi dapat mengganggu fungsi
modulasi dari sphingolipids dan ceramide merupakan faktor
sinyal kematian sel terprogram, apoptosis mengganggu
neuron tersebut. Ada heterogenitas genetik dalam fenotipe
HSAN1 sebagai dua famili dengan fenotip belum
berhubungan dengan lokus 9q, yang menunjukkan setidaknya
satu lokus tambahan untuk HSAN1.2,3

b. HSAN2
HSAN2 diwariskan secara resesif autosomal dan
muncul selama masa bayi atau anak usia dini. Hal ini
cenderung untuk mempengaruhi anggota tubuh yang lebih
proksimal serta trunk dan melibatkan ekstremitas atas
daripada ekstremitas bawah. Manifestasi ekstremitas bawah
adalah fraktur kaki berulang, ulkus dan deformasi tungkai.
Disfungsi otonom lebih menonjol dengan kandung kemih
neurogenik atau impotensi. Tonik pupil merupakan pewarisan
autosomal resesif, onset dini dan gangguan sensorik truncal
yang membedakan jenis ini dari HSAN1.2,3
Temuan pemeriksaan meliputi paronychia, painless
whitlows dan ulkus jari serta permukaan plantar kaki.
Mutilasi acral dapat diamati pada tangan serta kaki akibat
osteomyelitis sekunder. hilangnya sensoris melibatkan semua
60
modalitas tetapi sentuhan-tekanan dan posisi indera
mempengaruhi lebih awal dan lebih signifikan dari rasa sakit
atau suhu dan distribusi terjadi secara lebih proksimal dari
HSAN1 diawetkan. Gangguan pendengaran juga telah
dilaporkan.2,3
HSAN2 tetap tidak berhubungan dengan lokus
kromosom. Gen untuk salah satu neurotrophins, brain
derived neurotrophic factor (BDNF) dan gen untuk tiga dari
reseptor neurotrophin (tirosin kinase A (TrkA), trkB, dan
P75) telah disaring dan dikeluarkan sebagai gen kandidat
untuk HSAN2.2,3

c. HSAN3
HSAN3 (juga disebut sebagai famili disautonomia atau
sindrom Riley-Day) adalah gangguan resesif autosomal, yang
muncul pada masa bayi, terutama di Yahudi Ashkenazi.
Penyakit ini adalah gangguan dengan gejala autonom yang
parah. Bayi menderita penurunan lakrimasi (alacrima atau "
tearless cry "), hiperhidrosis, tekanan darah labil, blotching
kulit, dan kesulitan dengan kontrol suhu tubuh. Penyakit ini
terbagi menjadi lima kriteria, yang meliputi (i) kurangnya
akson flare setelah pemberian histamin intradermal, (ii) pupil
miosis setelah pemberian 2,5% metakolin klorida, (iii)
alacrima, (iv) tidak adanya fungiform papila di lidah dan (v)
berkurang refleks tendon dalam.2,3
Masalah klinis lainnya, bayi mengalami kesulitan
dalam mengisap dan menelan, gagal tumbuh, infeksi paru
berulang, demam episodik, dan muntah episodik. Masalah
oral dapat meningkat dengan usia. Alacrima dapat
menyebabkan abrasi kornea. Infeksi paru berulang
berhubungan dengan disfungsi gastrointestinal dengan
aspirasi. Ketika gejala lambung diterapi dengan baik untuk
meminimalkan aspirasi, kesulitan pengendalian pernapasan
terjadi dengan respon abnormal terhadap hiperkapnia dan
hipoksia. Kesulitan dapat bermanifestasi seperti tenggelam
atau hampir tenggelam saat berenang di bawah air, sinkop
61
dan kejang dengan ketinggian tinggi atau perjalanan udara
dan sianosis atau sikap deserebrasi dengan nafas-holding.2,3
Temuan pemeriksaan pada anak-anak yang lebih tua
termasuk kiposcoliosis dari fraktur kompresi vertebra,
artropati neurogenik yang berhubungan dengan patah tulang
kaki berulang dan tulang panjang serta tidak adanya
fungiform papila di lidah. Pemeriksaan saraf kranial dapat
menjelaskan refleks muntah berkurang dan ketidakpekaan
kornea dan abrasi serta persepsi rasa yang terganggu dan
hipersalivasi. Persepsi nyeri dan suhu berkurang.
Kekuatannya normal, tetapi refleks tendon dalam yang tidak
ada. Disfungsi otonom ditandai dengan perubahan warna
kulit seperti eritema atau blotching (berhubungan dengan
gangguan emosional), kemerahan dan dingin pada tangan
(dari vasokonstriksi perifer) dan rubor kaki.
Jika pasien cemas atau gelisah, keringat berlebihan
dapat diamati serta hipertensi dan hipotensi ortostatik.
Sfingter dan fungsi seksual biasanya normal.2,3
HSAN3 berhubungan dengan kromosom 9q31.
Mutasi pada gen IKBKAP (inhibitor of kappa light
polypeptide gene enhancer in B cells, kinase complex-
associated protein), merupakan kode untuk protein yang
diduga terlibat dalam elongasi transkripsi, telah
diidentifikasi.2,3

d. HSAN4
HSAN4 (juga disebut sebagai congenital insensitivity
untuk nyeri dengan anhidrosis) adalah autosomal resesif
dengan onset pada saat lahir atau pada anak usia dini. Hal ini
ditandai dengan demam episodik, anhidrosis, tidak adanya
respon terhadap rangsangan yang menyakitkan, lisan/acral
mutilasi (berhubungan dengan neurogenik arthropathy) dan
keterbelakangan mental. Demam episodik adalah karena
hilangnya termoregulasi dari anhidrosis dan episode demam
berulang berhubungan dengan paparan lingkungan yang
dipanaskan. Sifat lebih luas dari anhidrosis dapat membantu
62
untuk membedakan HSAN4 dari HSAN1 dan 2 di mana
anhidrosis berhubungan dengan daerah kehilangan sensorik.
Laporan pasien khas termasuk " menggigit ujung lidah,
membakar ujung jari dengan mobil dan membakar tangan
dan jari pada oven panas ", karena ketidakmampuan untuk
memahami rasa sakit. Lakrimasi yang normal membedakan
HSAN4 dari HSAN3. Meskipun gambaran yang dijelaskan
sebelumnya adalah khas untuk HSAN4, mungkin muncul
setiap saat dari lahir sampai dekade ketujuh dengan gejala
sangat ringan tetap tidak dirasakan oleh individu yang
terkena. Apakah heterogenitas fenotip ini sesuai dengan
heterogenitas genetik belum ditentukan.2,3
Pemeriksaan klinis dapat menjelaskan mutilasi atau
kehilangan jari, jari kaki, lidah, atau telinga dan mungkin ada
deformitas sendi. Respon untuk nyeri superfisial (tusukan
jarum dan burning heat) dan nyeri dalam (kompresi
testis/tendon, iskemia, dilatasi esofagus balon, perendaman
air dingin pada anggota tubuh) tidak ada, tetapi sentuhan,
getaran, dan sensasi relatif ada. Saraf kranial, kekuatan dan
tendon refleks dalam yang normal. Ada risiko kompresi
sumsum tulang belakang yang berhubungan dengan fraktur
kompresi vertebral tulang belakang.2,3
HSAN4 disebabkan karena mutasi gen NTRK1 atau
TrkA pada kromosom 1q22. NTRK1 mengkode reseptor
(tirosin kinase) untuk faktor pertumbuhan saraf dan mungkin
penting untuk perkembangan neuron primer. Faktor
pertumbuhan saraf dilepaskan dari sel target seperti kulit, otot
dan jaringan kelenjar dan mengenali reseptor ini dalam sel
pial neural dan merangsang kelangsungan hidupnya. Mutasi
pada reseptor mengganggu interaksi ini dan mengakibatkan
kecacatan.2,3

e. HSAN5
HSAN5 adalah tipe yang paling umum pada HSAN,
tipe ini merupakan autosomal resesif, tetapi mungkin
termasuk warisan dominan. Gambaran klinis mirip dengan
63
HSAN4 yaitu tidak ada respon terhadap rangsangan yang
berat, dibedakan dari jenis lain berdasarkan tidak adanya
disfungsi otonom (terutama anhidrosis) dan keterbelakangan
mental. Gejala awal didapat saat lahir atau bayi dengan
gambaran khas ulceromutilating dengan perubahan pada
tungkai dan sendi.2,3
Dari pemeriksaan didapatkan ulserasi acral, fraktur
tanpa keluhan rasa sakit dan degenerasi sendi neuropatik.
Muncul rasa sakit dan sensasi suhu pada tungkai dengan
modalitas sensorik lainnya. Kekuatan otot, tonus dan refleks
tendon dalam normal.2,3
Fenotip HSAN5 dan HSAN4 memiliki gejala yang
mirip, yang membedakan yaitu anhidrosis dan
keterbelakangan mental, namun mutasi pada gen TRKA
belum terlihat dan linkage kromosom masih harus
dibentuk.2,3

Evaluasi Laboratorium

a. Elektrodiagnostik
Studi pada konduksi saraf harus dengan pemeriksaan
saraf sensorik dan motorik. Tetapi pada needle EMG kurang
memberikan informasi.2,3,4
b. Biopsi saraf
Biopsi saraf dapat dilakukan untuk pemeriksaan
penyakit ini. Evaluasi histologis harus meliputi baik saraf
ekstremitas bawah distal (saraf sural) dan otot (seperti
gastrocnemius). Bagian Criostat otot dapat diambil untuk
reaksi standar histokimia dan visualisasi dengan cahaya dan
elektron microscopies. Bagian semi-tipis saraf harus
dievaluasi dengan mikroskop untuk melihat kepadatan serat
mielin. Mikroskop elektron diperlukan untuk menilai serat
yang tidak bermielin, isi aksonal, struktur selubung mielin
dan endoneuria. Perubahan histologis meliputi perubahan
elektrofisiologi paralel dengan marker pengurangan serat
tidak bermielin (C-fiber) dan derajat ringan dari hilangnya
64
serat mielin kecil (A d-fiber). Serat mielin besar (A a-fiber)
tidak terpengaruh. Hilangya serat lebih besar pada
ekstremitas bawah distal proksimal.2,3,4

c. Otonom
Riwayat pasien meliputi pertanyaan tentang kelainan
berkeringat, blotching kulit, ketidakstabilan suhu, sulit
menelan, muntah episodik, inkontinensia usus/urin dan
impotensi. Pemeriksaan fisik harus termasuk penilaian kulit
untuk blotching, keringat berlebihan atau kurangnya keringat
serta penilaian untuk hipotensi postural dan tidak ada
kompensasi takikardi.2,3,4

Test Histamin
Injeksi histamin Intradermal digunakan untuk
menunjukkan respon otonom dermal. Hasil aksonal mungkin
tidak muncul pada setiap gangguan dengan disfungsi
sensorik, karena itu tidak spesifik, tetapi berguna untuk
membuktikan disfungsi sensorik ada. Tes harus dilakukan
dengan histamin fosfat encer (1:10.000) untuk menghindari
hasil false dengan cairan yang lebih pekat. Hasil samar dapat
terjadi pada anak-anak, berusia 6 minggu dan pada anak-anak
dengan penggunaan antihistamin.2,3

Fungsi sudomotor
Pola berkeringat dalam kondisi stres atau agitasi dapat
dinilai dengan empat tes refleks otonom: (i) quantitative
sudomotor axon reflex test (QSART), (ii) sympathetic skin
response (SSR), (iii) test silastic imprint kelenjar keringat,
dan (iv) uji keringat thermoregulatory. QSART tergantung
pada propagasi orthodromic potensial aksi dari akson pasca-
ganglionik unmyelinated dari kelenjar keringat ekrin
inresponse untuk iontophoresis asetilkolin. Respon keringat
dihitung menggunakan kapsul yang melekat pada kulit yang
terhubung ke sudorometer. Respon diperoleh pada tungkai
bawah dengan lokasi tertentu distal dan proksimal dan
65
dibandingkan dengan nilai normal. Pada sudomotor,
kerusakan akson ditunjukkan dengan respon berkurang atau
berlebihan.2,3

Histamine Test
(Dilute histamine phosphate 1:10,000)

No axon flare Normal triple

response (constricted reddened (erythema,
wheal, axonflare)
area with sharp borders
surrounding the wheal)

Sweating

Increased or decreased Normal

HSAN3 HSAN1 (distal), Consider HSAN2,

HSAN4 (truncal), HSAN3 HSAN5

Blotching

YES NO
HSAN3, HSAN4 HSAN1, HSAN2, HSAN 5

Postural hypotension

YES NO
HSAN3, HSAN4 HSAN1, HSAN2, HSAN 4 HSAN 5

66
 Methacholine Chloride

Abnormal Normal
HSAN3, HSAN4, HSAN2, ?HSAN1 HSAN5

GI motility

Abnormal Normal
HSAN2, HSAN3 HSAN4, HSAN5, HSAN1

Overflow tearing

YES NO
HSAN1, HSAN2 (but may be delayed) HSAN3
HSAN4, HSAN5

Gambar 1. Algoritma dengan menggunakan test otonom untuk

menentukan kecurigaan HSAN. 2

SSR mengacu pada perubahan tegangan permukaan kulit

akibat dari aktivitas sudomotor sebagai respon terhadap inspirasi
dalam atau rangsangan berbahaya. Hal ini mudah dilakukan pada
studi konduksi saraf rutin menggunakan elektroda disk pada dorsal
dan permukaan ventral dari tangan atau kaki. Tidak adanya respon
yang dianggap normal.2,3
Kelenjar keringat dirangsang secara langsung oleh
inotophoresis dari pilocarpine 1 % atau acetylcholine pada tes
imprint silastic. Silastic kemudian menyebar ke kulit dan dibiarkan
mengeras untuk mendapatkan tetesan keringat yang muncul dari
duktus. Karena menilai respon dari kelenjar keringat sendiri tanpa
bergantung pada refleks akson, tes imprint silastic kurang langsung
menggambarkan keadaan serat saraf bila dibandingkan dengan
QSART.2,3
Tes thermoregulasi menilai keringat seluruh tubuh
67
menggunakan lapisan alizarin merah, tepung maizena, dan natrium
karbonat, sedangkan subjek dipanaskan dalam ruang panas. Pola
tubuh anhidrosis menunjukkan distribusi anatomi eferen yang
terkena saraf simpatik. Keringat menurun distal di HSAN1,
menurun difus di HSAN4, meningkat atau menurun difus di
HSAN3 dan normal di HSAN2 dan HSAN5.2,3

Hipotensi postural
Hipotensi postural didefinisikan sebagai perbedaan tekanan
darah sistolik minimal 20 mmHg atau tekanan darah diastolik 10
mmHg antara berbaring dan berdiri. Meskipun hal ini dapat
dilakukan di kantor, mungkin sulit untuk pasien dengan arthroses
atau masalah ortopedi lain dan tidak menilai modulasi simpatik
saja. Adanya hipotensi postural mendukung diagnosis HSAN3 dan
4, tidak adanya menunjukkan HSAN1, 2 atau 5, tetapi tidak
menyingkirkan HSAN4.2,3

Tabel 2. Penyebab non neurologi dari postural hipotensi 2,3

Cardiac Venous pooling

Cardiac output block Pregnancy
Mitral valve prolapse Varicose veins
Aortic stenosis Drugs
Hypertrophic
cardiomyopathy Endocrine/metabolic
Cardiac myxoma or disorders
thrombus Diabetes
Cardiac dysrhythmias Addison’s disease
Congestive heart failure Hypopituitarism
Myxedema
Non-cardiac Thyrotoxicosis
Effective blood volume Pheochromocytoma
depletion Hypokalemia
Dehydration Carcinoid syndrome
Hyponatremia Increased age
Addison’s disease

Abnormalitas Pupil
HSAN3, HSAN4, dan kadang HSAN1 menyebabkan
68
parasimpatis pupil denervasi. Aplikasi agen parasimpatis dosis
rendah (2,5% metakolin klorida atau 0,0625% pilocarpine)
menyebabkan konstriksi pupil karena denervasi supersensitivity.
Namun, lesi kornea dan berkurangnya cairan obat karena
kurangnya robekan dapat menyebabkan respon false abnormal.
Fungsi pupil juga dapat dinilai dengan inframerah pupillometry.2,3

Motilitas Gastrointestinal
Tanda awal dan disfungsi otonom lambung adalah
inkoordinasi orofaringeal. Lambung dan dismotilitas esofagus serta
inkoordinasi oropharyngeal dapat dinilai dengan menggunakan
cinesophagrams dan studi manometric.2,3

Lakrimasi
Lakrimasi dapat dinilai dengan menggunakan uji Schirmer
untuk kelembaban mata. Dalam tes ini, kertas saring steril
ditempatkan di atas perbatasan kelopak mata bawah dan tingkat
kelembaban diukur setelah 5 menit, 8 mm pembasahan tidak
normal. methacholine parenteral juga dapat digunakan untuk
membedakan apakah alacrima karena patologi neurogenik, karena
methacholine akan memproduksi air mata dalam lesi neurogenik
tapi tidak untuk lesi kelenjar.2,3
1.
Hasil laboratorium

HSAN1
Studi konduksi saraf menjelaskan potensial aksi saraf
sensorik berkurang atau tidak ada, tetapi relatif baik untuk
potensial aksi saraf motorik. Perlambatan ringan kecepatan
konduksi atau perpanjangan latency distal dapat terlihat. Needle
EMG termasuk aktivitas spontan yang abnormal dan besar unit
motorik polifasik sugestif kronis denervasi parsial. Dalam studi
vitro segmen saraf sural dipotong menunjukkan pengurangan
mencolok dari C-fiber (unmyelinated) dan pengurangan lebih
rendah dari A α-fiber (mielin besar) dan A δ-fiber (mielin kecil).
Perubahan histologis dengan perubahan elektrofisiologi paralel
dengan marker pengurangan dari unmyelinated C-fiber dan derajat
ringan dari hilangnya serat myelinated kecil (A δ-fiber). Jumlah
serat mielin besar (A α-fiber) berkurang. Hilangnya serat lebih

69
besar pada ekstremitas bawah distal proksimal. Anhidrosis diamati
terutama pada daerah hilangnya sensasi.2,3,5

HSAN2
Temuan konduksi saraf sensorik termasuk tidak adanya
potensial aksi saraf dengan menurunnya amplitudo dan
meningkatnya latensi motorik. Pada pemeriksaan needle EMG
termasuk potensi fibrilasi minimal dan polifasik, unit motor besar,
menjelaskan beberapa kerugian motor akson kronis. Pada studi in
vivo saraf peroneal siperfisial dan sural, terdeteksi pada Aδ-(mielin
kecil), Aα-(mielin besar), dan C fiber potensi (unmyelinated).
Temuan patologis ditandai dengan hilangnya serat mielin dengan
fibroblas menggelembung di endoneurium tersebut. Kerugian ini
lebih tampak pada distal dengan bukti segmental demielinasi dan
remielinaisasi pada sebagian kecil dari serat. Serat unmyelinated
juga hilang, tetapi dalam kasus tertentu adanya bukti histologis
regenerasi yang gagal. Temuan ini menyarankan, proses progresif
lambat aktif daripada statis dan cacat bawaan. Keringat juga
biasanya tidak ada.2,3,5

HSAN3
Studi konduksi saraf menjelaskan penurunan amplitudo
potensial aksi saraf sensorik di bagian ekstremitas bawah dengan
kecepatan konduksi saraf motorik agak melambat. Biopsi saraf
Sural menjelaskan penurunan angka serat saraf dari semua ukuran.
Serabut saraf yang lebih besar unmyelinated paling berkurang,
sedangkan serat mielin yang lebih besar (12 mm) relatif kurang
berpengaruh. Hilangnya otonom, sensorik, dan δ-motoneurons
telah terbukti. Meskipun angka mendekati normal dari α-
motoneurons, inspeksi menjelaskan atrofi distal aksonal. Studi
otopsi melaporkan hilangnya volume di batang otak dan saraf
kranial pada anak-anak. Hilangnya volume pada pasien neuronal
tanpa ciri patologis degenerasi aktif merupakan temuan yang
konsisten dan telah diinterpretasikan sebagai gangguan pada awal
diferensiasi neuronal. Berkeringat dapat meningkat atau
menurun.2,3,5

HSAN4
Evaluasi Electrodiagnostic menjelaskan respon sensorik dan

70
motorik intak, meskipun entraptement neuropati dapat terjadi
secara sekunder untuk arthropathy neurogenik dan fraktur
berulang. Biopsi saraf menunjukkan tidak adanya neuron sensorik
aferen unmyelinated (C-fiber) dan tidak adanya serabut simpatis
untuk kelenjar keringat, hal ini mendukung bahwa HSAN4
disebabkan karena adanya kecatatan selama deferiensasi neural
crest, dibandingkan proses neurodegenerative, sedangkan SSR
tidak ada.2,3,5

HSAN5
Potensial aksi saraf sensorik dan motorik normal. Biopsi
saraf Sural menjelaskan penurunan berat selektif jumlah serat
mielin kecil dan penurunan yang kurang jumlah serat
unmyelinated, Berkeringat normal.2,3,5

MENEJEMEN

Komplikasi Jaringan
Ulserasi plantar, fraktur, selulitis, osteomyelitis, osteolisis
dan artropati neurogenik dapat dihindari dengan memperhatikan
perawatan kaki yang tepat. Pasien dianjurkan secara teratur dan
cermat memeriksa kaki mereka, mencari sepatu yang tepat,
meminimalkan kegiatan yang akan menyebabkan risiko cedera
kaki (berdiri berlebihan atau berjalan, angkat berat) dan
memeriksakan diri sejak awal ditemukan ulkus. Pasien dengan
HSAN4 memerlukan alat khusus untuk mencegah cedera pada
mulut dan lidah mereka, seperti polivinil.2,3,5

Pengobatan untuk nyeri

Nyeri seperti teriris dan nyeri terbakar harus ditangani
dengan obat-obatan farmakologis yang tepat untuk nyeri
neuropatik, sedangkan rasa sakit yang berhubungan dengan
selulitis dan osteomielitis lebih tepat diobati dengan analgesik.2,3,5

Disfungsi otonom
Anhidrosis dapat mengancam jiwa jika terjadi hipertermia
dan demam. Untuk itu pasien dianjurkan untuk menghindari
lingkungan yang panas, paparan sinar matahari, dan aktivitas fisik
yang berat. Inkoordinasi orofaringeal harus ditangani dengan

71
gastrotomy tube untuk mencegah aspirasi dan dehidrasi.
Dismotilitas dan refluks harus diterapi secara konservatif dengan
H2-blocker dan posisi yang tepat. Jika intervensi ini gagal,
fundoplication harus dipertimbangkan. Muntah yang profus dapat
diobati dengan mencegah terjadinya aktivitas fisik yang berat atau
stres emosional. Pengobatan farmakologi dengan diazepam (0,2
mg/kg q3h sampai dosis maksimum 10 mg) dan supositoria kloral
hidrat (30 mg/kg setiap 6 jam sampai dosis maksimum 2 g).
Hipotensi postural dapat diatasi dengan stoking elastis, hidrasi,
latihan pada ekstremitas bawah dan farmakologi dengan
fludrocortisone atau midodrine. Peningkatan tekanan darah dapat
diobati dengan menghindari faktor pencetus (rasa sakit dan
kecemasan) tetapi juga dapat diobati dengan clonidine atau
diazepam. Hipotensi berat dan henti jantung dapat terjadi selama
pengobatan dengan general anestesi dan hanya dilakukan dengan
ahli anestesi yang berpengalaman dan pretreatment dengan hidrasi
yang memadai. Ulserasi kornea dari lakrimasi yang rusak dan
ketidakpekaan kornea dapat dicegah dengan hidrasi yang baik, air
mata buatan, dan lensa kontak lunak. Dalam kasus refrakter,
prosedur yang menghambat drainase air mata (air mata saluran
puncta kauter) atau tarsorrhaphy mungkin diperlukan.2,3,5

DIAGNOSA BANDING

Gambaran klinis HSAN cukup khas, tetapi diagnosis lain

harus dipertimbangkan. Munculnya ditandai dengan kelemahan
distal dan wasting dengan ulceromutilasi menunjukkan motor
herediter dan neuropati sensorik ( HMSN atau CMT ) tipe 2B.
Adanya Atrofi dan kelemahan tanpa perubahan ulceromutilatsi
mengarah ke CMT. Neuropati Porphyric adalah gangguan famili
dan melibatkan kedua serabut saraf kecil mielin dan tanpa mielin,
tetapi ditandai dengan serangan episodik psikosis, nyeri perut,
kelemahan dan konstipasi. Penyakit Fabry adalah gangguan X-
linked karena kekurangan α-galaktosidase A dan menggambarkan
nyeri terbakar dan disesthesias diikuti dengan angiokeratosis dari
kulit dan kekeruhan kornea .Biopsi kulit menunjukkan inklusi lipid
dalam sel epitel pembuluh darah, tetapi penegakan diagnosis
dengan melakukan pengukuran aktivitas enzim dalam serum.
Penyakit Tangier adalah gangguan resesif autosomal yang ditandai

72
dengan sensorimotor neuropati progresif selama masa anak-anak
dan berhubungan dengan tonsil yang membesar. Analisis lipid
serum menunjukkan kolesterol berkurang, berkurangnya high
density lipoprotein dan normal atau meningkatnya trigliserida.
Biopsi saraf dapat menjelaskan histiosit lipid.2,3,5

Tabel 3. Differential Diagnosis of HSAN2

Inherited Non-inherited
HSAN1  Autosomal dominant  Syringomyelia
amyloidosis  Diabetes
 CMT2B  AIDP
 HSAN3  Distal small
 Porphyria fiber neuropathy
HSAN2  Congenital sesnsory
neuropathy with skeletal
dysplasia
 Congenital autonomic
dysfunction with universal
pain loss
HSAN3  Biemond congenital and
familial analgesia
 HSAN4
HSAN4  Amyloid neuropathy  Fabry disease
 Diabetic small fiber  Tangier disease
neuropathy  Anhidrotic
 Acute pandysautonomia ectodermal
 HSAN5 dysplasia
 HSAN3

Dengan tidak adanya riwayat keluarga, adanya gangguan

yang diperoleh, seperti syringomyelia dapat mempengaruhi serat
traktus spinotalamikus termasuk nyeri dan suhu, dan mengarah ke
" cape – like " distribusi anestesi pada tungkai bawah yang khas.
Pola dominan distal HSAN. Hipotensi ortostatik, impotensi,
inkontinensia urin atau usus dan jantung dapat terlihat pada
diabetes.2,3,5

73
Tabel 4. Clinical Differentiation of the HSAN Patient2

HSAN1 HSAN2 HSAN3 HSAN4 HSAN5

Inheritance AD AR AR AR AR
Fungiform
papillae of May be
No No Yes No
the present
Tongue
Corneal
Yes No No Yes Yes
reflexes
DTRs Reduced Reduced/
Reduced/
/ absent(nor Normal Normal
absent
absent mal 50%)
Visceral pain Abnorm
Normal Abnormal Normal Abnormal
Appreciation al
Paronychia No Yes No Yes Yes
Sensory loss Pain/ Pain/ Pain/ Pain/
temperat All temperatu temperatu temperat
ure re re ure
Self- Interme Intermedi Promine
Rare Prominent
mutilation diate ate nt
Mental
No Rare No Mild No
retardation
Sphincter/
May be
sexualy No No No No
present
dysfunction

PENYAKIT FABRY DAN AMILOIDOSIS HEREDITER

Penyakit Fabry

Gambaran Klinis
FD adalah gangguanX-linked yang biasanya muncul saat
masa anak-anak dengan serangan yang parah seperti nyeri terbakar
dengan peningkatan suhu dan berhubungan dengan anhidrosis atau
74
hypohidrosis. Distribusi gejala tidak mengikuti pola saraf
tergantung panjang dan nyeri yang dapat terjadi di setiap lokasi,
termasuk trunk atau wajah. Intoleransi panas seringkali umum
terjadi. Fungsi saraf motor masih normal. Pemeriksaan neurologis
masih normal selain didapatkan sensorik halus, mengurangi refleks
pergelangan kaki dan keringat yang berkurang.2,4,5
Angiokeratomas cutaneous yaitu suatu lesi kemerahan kecil
yang sedikit terangkat, dan tidak pucat dengan tekanan. Lesi yang
paling sering distribusinya pada "bathing trunk", termasuk
periumbilical, gluteal, dan daerah perineum (Gambar 23.5).
Kepadatannya meningkat dengan usia. Pada karakteristik mata
dapat menegakan diagnosis. Endapan gliosphingolipid kornea
membentuk susunan melingkar dan terlihat pada kebanyakan
pasien pembawa. Ciri endapan lensa membentuk "jari-jari" atau
"baling-baling”, tetapi tidak menyebabkan gejala hilangnya
penglihatan.2,4,5
Keterlibatan sistem organ lain berkembang sesuai dengan
perkembangan penyakit, dan kadang dapat mewakili keluhan
utama. Penyakit pembuluh darah kecil otak berkembang pada usia
muda dan dapat mengakibatkan gejala mirip stroke dengan yang
berhubungan dengan diabetes dan hipertensi. Gagal ginjal
berkembang sesuai dengan usia. Pada akhir penyakit,
glicosphingolipids terakumulasi dalam neuron, sehingga terjadi
penurunan kognitif.2,4,5
Terkadang pasien dengan aktivitas residual α-galaktosidase-
A muncul berikutnya dengan fenotip ringan, kadang dengan
keterlibatan jantung. Pasien pembawa perempuan kadang muncul
keluhan sensorik atau kardiomiopati2,4,5

Patogenesis
Mutasi didistribusikan pada semua akson dan biasanya
terdapat famili tertentu. Hemizigot pada laki-laki
memanifestasikan ciri khas FD, sedangkan pembawa heterozigot
mungkin atau mungkin tidak menunjukan gejala tergantung pada
lyonization (inaktivasi random) dari kromosom X. Ketika enzim
mengalami kekurangan, glicosphingolipids terakumulasi dalam
jaringan yang berbeda. Endapan utama adalah
globotriaosilceramide, sedangkan galabiosylceramide kurang
jarang ditemukan. Endapan tersebut menyebabkan kerusakan

75
organ dan menyebabkan kelainan, seperti neuropati, insufisiensi
ginjal, atau kerusakan sel endotel vaskular.2,5

Gambar 2. Angiokeratomas2,4,5

Evalusi laboratorium
Konduksi saraf biasanya normal atau kecepatan konduksi
agak berkurang. Respon kulit simpatis dapat berkurang atau tidak
ada. Test otonom lainnya dapat menjelaskan adanya takikardia
ortostatik dan keringat yang abnormal, menunjukkan serat kecil
aksonal polineuropati sensorik yang dapat dikonfirmasi dengan
biopsi kulit dan menunjukkan kepadatan serat saraf epidermal
berkurang.2,5
Biopsi saraf menunjukkan hilangnya aksonal. Mikroskop
elektron menunjukkan inklusi lamellar di pericites dan endotel,
otot polos dan sel-sel perineurial. Inklusi serupa juga dapat
76
ditunjukkan dalam jaringan lain termasuk otot dan ginjal.2,5
Diagnosis definitif biasanya dibuat dengan mengukur
aktivitas α-galaktosidase-A dalam fibroblast serum, plasma,
leukosit, atau kulit. Diagnosis diperkuat dengan emonstration yang
terakumulasi globotriaosilceramides yaitu metabolit yang paling
berlebihan di FD. Aktivitas enzimatik biasanya tidak ada pada
hemizygotes (laki-laki yang terkena dampak), tetapi mungkin
memiliki beberapa aktivitas pada heterozigot (pembawa
perempuan). Pasien laki-laki memiliki mutasi yang memungkinkan
ekspresi beberapa α-galaktosidase-A. Test genetik mungkin
diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis untuk manifestasi
pembawa atau laki-laki dengan mutasi atipikal, tapi tes DNA
terbatas pada laboratorium.2,5

Gambar 3. Patologi penyakit Fabry dengan menggunakan

mikroskop elektron.2,5
Diagnosa Banding
Neuropati yang mempengaruhi serat kecil adalah hereditary
sensory autonomic neuropathy (HSAN), diabetes neuropati, dan
nyer idiopatik neuropati sensorik. Usia onset, gambaran klinis dan
elektrodiagnostik biasanya memudahkanmembedakan dari diabetes
neuropati. Setiap pasien dengan nyeri neuropati sensorik harus
menjalani test dermatologi menyeluruh untuk angiokeratomas.
evaluasi ophthalmologic mungkin juga dapat dilakukan. Test
biokimia harus dilakukan pada pasien tertentu. Biopsi saraf dan test
77
genetik dapat membantu untuk pemeriksaan pada pasien dengan
penyakit yang langka.2,5

Manajemen dan Prognosis

Nyeri neuropatik dapat menyebabkan kelumpuhan dan harus
diobati secara agresif. Karena keterlibatan sistemik, jantung dan
ginjal perlu diobservasi dengan ketat dan banyak pasien mungkin
memerlukan dialisis atau transplantasi ginjal.2,5
Telah ada kemajuan dalam pengobatan enzimatik FD. Penggantian
dengan rekombinan α-galaktosidase-A telah diteliti pada percobaan
double-blind dengan menghilangkan endapan pada endotel
mikrovaskuler dari globotriaosylceramide di ginjal, hati, dan
kulit.2,5

AMILOIDOSIS HEREDITER

Semua bentuk amiloidosis melibatkan pengendapan agregasi

fibrilari protein agregat dalam ruang ekstraselular pada beberapa
jaringan. Endapan amiloid terdiri dari sejumlah protein, dan 18
protein amiloidogenik telah teridentifikasi. Semua bentuk amiloid
membagi lembaran berlipat beta dengan konformasi yang sama,
dan konformasi ini menjelaskan afinitas amiloid untuk Kongo
pewarna merah serta birefringence nya di bawah cahaya
terpolarisasi.2,4,5
Ada berbagai bentuk amiloidosis. Acquired amiloidosis
adalah penyakit light chain (AL) dan disebut amiloidosis primer.
Reaktif amiloidosis sistemik (AA) mengacu pada deposisi amiloid
sekunder pada kondisi inflamasi sistemik, dan tidak mengakibatkan
cedera saraf perifer.
Amiloidosis herediter mengacu pada sekelompok kelainan
genetik autosomal dominan melibatkan perubahan pada protein
menghasilkan pembentukan dan deposisi amiloid pada berbagai
organ tubuh. Klasifikasi berdasarkan sindrom klinis dan membagi
berdasarkan keterlibatan saraf perifer yaitu familial amyloid
polineuropati ( FAP ) tipe I- IV. Meskipun klasifikasi ini memiliki
kelebihan, tetapi juga memiliki kelemaha. Sebagai contoh, tidak
setiap pasien dengan mutasi diketahui menyebabkan jenis tertentu
dari FAP memiliki polineuropati. Mayoritas pasien dengan
amiloidosis herediter memiliki mutasi pada transthyretin ( TTR )

78
gen.

Gambar 4.Patologi amiolidosis herediter dengan biopsi saraf2,4

PENYAKIT TANGIER

Gambaran Klinis
Penyakit Tangier (TD) adalah gangguan resesif autosomal
dengan onset dari awal sampai dekade ketujuh, dan neuropati
perifer terjadi pada sekitar dua-pertiga kasus. Beberapa pola
neuropati telah dilaporkan, termasuk mononeuropathy
(oculomotor, panjang dada, saraf ekstremitas), mononeuropathy
multipleks (pleksus brakialis), dan sindrom syringomyelia.
Sensorimotor polineuropati simetris yang ringan biasanya
79
dibayangi oleh gejala pada lengan dan trunk. Manifestasi non-
neurologis yang tidak biasa, termasuk tonsil yang membesar
dengan gambaran kekuningan (tapi banyak pasien memiliki
tonsilektomi sebelumnya), splenomegali dan aterosklerosis yang
menyebabkan penyakit jantung di usia muda.2,5

Evaluasi Laboratorium
Electrodiagnostic menunjukkan hilangnya sensorimotor
akson, dengan kontroversi pada demielinasi. Pemeriksaan darah
menjelaskan trombositopenia dan protein CSF meningkat. Biopsi
saraf menjelaskan hilangnya aksonal dan akumulasi lipid dalam
nonmembrane-bound vacuoles.. Diagnosis pasti tergantung pada
uji lipid serum dengan tidak ada atau HDL yang berkurang,
menurunkan kolesterol, trigliserida tinggi dan mengurangi
apolipoprotein A-2,5

DAFTAR PUSTAKA

1. Anonymous. 2008. Molecular Diagnosis of Hereditary

Neurophty. www.AthenaDiagnosis.com
2. Bomberg.Mark, Smith.Gordon. 2005. Handbook of Peripheral
Neuropathy.University of Utah alt Lake City, Utah. USA.
3. Grumbach.A. 2008. Hereditary sensory neuropathy type I.
Department of Internal Medicine, Medical University of Graz,
Austria.
4. Laura.M, Reilly.M. 2007. Hereditary Neuropathy. Centre for
Neuromuscular disease, National Hospital for Neurology and
Neurosurgery, Queen Square.
www.acnr.co.uk/JA07/ACNR_JA07_neurogenetics
5. Stogbauer.K, Young.R. 2005. Hereditary Neuropathies.
Departement Neurology, University of Munster.Germany

80
 CRITICAL ILLNESS POLYNEUROPATHY

PENDAHULUAN

Neuropati adalah gangguan fungsi atau perubahan

patologis pada saraf: pada 1 saraf / mononeuropati; pada
beberapa saraf / mononeuropati multipleks; bersifat difus dan
bilateral / polineuropati.1
Polineuropati adalah istilah yang digunakan untuk
menjelaskan sindroma yang terjadi digunakan untuk
menjelaskan sindroma yang terjadi dari lesi yang mengenai
saraf-saraf, dimana dimanifestasikan sebagai kelemahan,
kehilangan kemampuan sensoris, dan disfungsi otonom.1
Critical illness polyneuropathy (CIP) pertama kali
ditemukan oleh Bolton, dkk pada tahun 1986 sebagai
komplikasi tersering dari penyakit kritis, yang menyerang
akson motorik dan sensorik secara akut. Kelainan ini
menyebabkan kelemahan ekstremitas yang berat. Beberapa
laporan mengenai penderita sakit kritis dengan penurunan
massa otot dan polineuropati telah dilaporkan sejak akhir
abad ke 19. Kemajuan diagnostik menunjukkan bahwa otot
merupakan organ yang paling sering terkena, dan disebut
dengan myopati pada penyakit kritis atau critical illness
myopathy (CIM). 1,2,3
Critical illness polyneuropathy (CIP) dan critical
illness myopathy (CIM) merupakan kondisi neuromuskular
dapatan yang paling sering ditemukan di unit perawatan
intensif (ICU), dengan resiko dapatan mencapai 50% pada
penderita sepsis, multiorgan dysfunction syndrome (MODS),
atau pasien yang menggunakan ventilasi mekanis. Tanda-
tanda nya dapat diamati sejak dini. Kemunculan sindroma ini
cukup mengejutkan dan gambaran klinisnya dapat berupa
CIM atau disertai dengan CIN. Sekarang telah jelas bahwa
terdapat sejumlah kelainan neuromuskular yang ditemukan di
ICU, dan seringkali kelainan ini ditemukan secara
81
bersamaan.1,2,3

DEFINISI

Istilah neuropati merupakan terminologi yang luas,

dimana saraf tepi mengalami gangguan fungsi yang bisa
disebabkan berbagai faktor antara lain metabolik, trauma,
entrapment (terjepit), penyakit defisiensi, keracunan (zat
kimia, toksik, logam berat), gangguan imunologis bahkan
etiologi yang sifatnya genetik. Sedangkan polineuropati
menggambarkan keterlibatan banyak saraf tepi dan
distribusinya umumnya bilateral simetris meliputi gangguan
motorik, sensorik maupun otonom.1
Polineuropati adalah istilah yang digunakan untuk
menjelaskan sindroma yang terjadi digunakan untuk
menjelaskan sindroma yang terjadi dari lesi yang mengenai
saraf-saraf, dimana dimanifestasikan sebagai kelemahan,
kehilangan kemampuan sensor, dan disfungsi otonom.1,2
Menurut Mattle et all, polineuropati adalah kondisi
yang mengenai saraf-saraf perifer. Gambaran klinis dari
polineuropati biasanya terdistribusi secara simetris dan
lambat progresif. Gejala awalan dari polineuropati dalam
praktek klinis sering dimulai dari kedua kaki. Penyebab dari
polineuropati bermacam-macam. Polineuropati dapat muncul
pada umur berapapun, meski ada beberapa sindroma yang
menyerang pada anggota umur tertentu.1,2
Critical illness polyneuropathy (CIP) pertama kali
ditemukan oleh Bolton, dkk pada tahun 1986 sebagai
komplikasi tersering dari penyakit kritis, yang menyerang
akson motorik dan sensorik secara akut. Kelainan ini
menyebabkan kelemahan ekstremitas yang berat.1,2,3
Critical illness polyneuropathy (CIP) dan critical
illness myopathy (CIM) merupakan kondisi neuromuskular
dapatan yang paling sering ditemukan di unit perawatan
intensif (ICU), dengan resiko dapatan mencapai 50% pada
penderita sepsis, multiorgan dysfunction syndrome (MODS),
82
atau pasien yang menggunakan ventilasi mekanis.1,2,4

INSIDEN

Critical illness polyneuropathy (CIP) dan critical

illness myopathy (CIM) merupakan kondisi neuromuskular
dapatan yang paling sering ditemukan di unit perawatan
intensif (ICU), dengan resiko dapatan mencapai 50% pada
penderita sepsis, multiorgan dysfunction syndrome (MODS),
atau pasien yang menggunakan ventilasi mekanis. Tanda-
tanda nya dapat diamati sejak dini. Kemunculan sindroma ini
cukup mengejutkan dan gambaran klinisnya dapat berupa
CIM atau disertai dengan CIP. Sekarang telah jelas bahwa
terdapat sejumlah kelainan neuromuskular yang ditemukan di
ICU, dan seringkali kelainan ini ditemukan secara
bersamaan.5,6,7
Pada kasus sepsis atau systemic inflammatory response
syndrome (SIRS), 70% pasien mengalami CIP. SIRS
didefinisikan sebagai respons inflamasi terhadap berbagai
gangguan klinis. Kriterianya adalah 2 atau lebih dari kondisi-
kondisi berikut: suhu kurang dari 36 C atau lebih dari 38 C,
denyut jantung lebih dari 90 kali per menit, laju respirasi
lebih dari 20 kali per menit, atau PaCO2 kurang dari 32
mmHg dan jumlah leukosit kurang dari 4000 sel/µL, lebih
besar dari 12.000 sel/µL, atau lebih besar dari 10% bentukan
imatur atau band. Bila disertai dengan komplikasi kegagalan
multi organ, insidennya meningkat hingga 100%. Pada pasien
yang koma karena penyakit kritis, dapat terjadi paralisis
komplit karena CIP/CIM. Sekitar 60% pasien dengan acute
respiratory distress syndrome (ARDS) menderita penyakit
ini. pada pasien yang menggunakan ventilasi mekanis selama
minimal 4-7 hari, insiden CIP/CIM adalah 25-30% pada
pemeriksaan klinis dan mencapai 58% pada pemeriksaan
elektrofisiologis. Dari pasien yang dirawat di ICU selama
minimal 7 hari, 49-77% pasien akan mengalami CIP/CIM.
Suatu kelainan neuromuskular yang didominasi oleh
83
komponen otot (CIM) terjadi pada minimal sepertiga pasien
ICU dengan status asmatikus, 7% pasien yang menjalani
transplantasi liver ortotopik, 38% pasien yang sakit kritis, dan
68% pasien yang dirawat di ICU selama minimal 7 hari.5,6,7,8
Frekuensi CIM dan CIP masih belum diketahui secara
pasti. insidennya dapat mencapai 50% pada penderita di ICU.
Meskipun dominasi CIP atau CIM tergantung dari individual
pasien, telah terbukti bahwa riwayat penggunaan agen
pengeblok neuromuskular atau kortikosteroid juga berperan
penting. Namun, hal ini tidak terbukti dari data
epidemiologis. Namun, di ICU dimana obat-obatan ini sering
digunakan pada pasien post transplan, insiden CIM sangat
tinggi. Sedangkan di ICU lain tanpa pasien post transplan,
dimana agen pengeblok neuromuskular dan kortikosteroid
jarang digunakan, insiden CIM cukup rendah. Tingkat
keparahan CIP dan CIM jauh lebih tinggi. Meskipun CIP
juga dapat terjadi pada anak-anak, insidennya lebih rendah
daripada CIP pada orang dewasa. 6,7,8,9

FAKTOR RESIKO

Faktor resiko yang berperanan penting menyebabkan

terjadinya CIP/CIM antara lain sepsis, SIRS, dan MOF.
Faktor yang lain, seperti hipoksia, hipotensi, hiperpireksia,
dan usia juga merupakan faktor resiko terjadinya CIP/CIM.
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, faktor-faktor
berikut ini telah teridentifikasi sebagai faktor resiko yang
independen seperti jenis kelamin wanita, tingkat keparahan
penyakit, durasi disfungsi organ, gagal ginjal dan terapi
penggantian ginjal, hiperosmolalitas, nutrisi parenteral, serum
albumin yang rendah, durasi perawatan di ICU, pemberian
vasopressor dan katekolamin, dan kegagalan neurologis
sentral. Hiperglikemia juga merupakan faktor resiko yang
independen.7,8,10,11
Pengaruh kortikosteroid terhadap fungsi neuromuskular
di ICU telah menjadi subjek kontroversi. Banyak laporan
84
yang menemukan bahwa CIM terjadi pada pasien yang
diterapi dengan kombinasi kortikosteroid dan neuromuscular
blocking agent (NMBA). Myopati yang umumnya terjadi
pada pasien asma berat, penyakit paru obstruktif kronis,
transplantasi organ solid, leukemia, atau limfoma adalah
myopati filamen-tebal. Namun, 4 penelitian prospektif pada
populasi ICU tidak dapat mengidentifikasi kortikosteroid
sebagai faktor resiko independen dari CIP atau CIP/CIM,
meskipun 3 penelitian prospektif yang lain menemukan
sebaliknya. Dalam sebuah penelitian, kortikosteroid terbukti
sebagai faktor protektif yang independen dari CIP/CIM.
Empat penelitian prospektif tidak menemukan NMBA
sebagai faktor resiko yang independen untuk CIP atau
CIP/CIM, namun dua penelitian yang lain menemukan
sebaliknya.9,10,12
Pada tahun 1996, Bolton berpendapat bahwa degenerasi
aksonal pada CIP dapat disebabkan oleh faktor-faktor
penyebab sepsis dan respons humoral yang dicetuskan oleh
sel epitel, sel endotel, makrofag, dan neutrofil melalui induksi
sitokin pro inflamasi seperti interleukin-1, -2, dan -6, tumor
necrosis factor (TNF)-a dan radikal bebas. Respons selular
dan humoral ini menjadi aktif pada kondisi SIRS atau sepsis,
menyebabkan disfungsi mukrosirkulasi yang difus di seluruh
tubuh, dan mengganggu penghantaran energi ke organ;
sehingga terjadilan disfungsi atau kegagalan organ. Meskipun
patofisiologi CIP belum diketahui secara jelas, jalur ini
tampaknya berperan besar dalam degenerasi akson distal dari
serabut sensorik dan motorik yang mencirikan sindroma ini.
namun, proses spesifik serta efeknya pada metabolisme atau
bioenergi saraf dan otot dapat bervariasi. Peranan neurotoksin
pada CIP juga telah diajukan, meskipun belum terbukti.13,14
Meskipun sepsis merupakan kondisi dasar yang
paling sering ditemukan, CIP juga ditemukan pada pasien
dengan koma anoksik setelah henti jantung, krisis metabolik,
atau luka bakar yang berat. CIP juga berhubungan dengan
kondisi yang lain seperti pemakaian ventilasi mekanis yang
85
berkepanjangan, malnutrisi, defisiensi vitamin, kelainan
imunologis, sindroma Guillain Barre, bakteri yang
memproduksi toksin, koagulopati, penggunaan gentamisin,
agen pengeblok neuromuskular (pancuronium bromide),
hiperosmolalitas atau perubahan osmolalitas, dan
hipotensi.7,15
CIP tidak hanya terbatas di ICU, karena pasien dengan
gagal ginjal tahap akhir juga dapat mengalami polineuropati
aksonal yang umumnya mengganggu pergerakan. Pasien
dengan penyakit liver kronis dapat mengalami polineuropati
sensorik dan motorik demyelinasi yang ringan, namun SIRS
yang terjadi pada kondisi ini jarang berkontribusi terhadap
timbulnya CIP.7,16

GEJALA KLINIS DAN DIAGNOSIS

Critical illness polyneuropathy (CIP)dan Critical

illness Myopathy (CIM) adalah tanda klinis utama dari
kelemahan yang flaccid dan biasanya simetris. Tanda yang
lain adalah penurunan atau hilangnya refleks tendon dalam.
Penderita CIP juga dapat mengalami penurunan sensitivitas
distal terhadap nyeri, suhu, dan getaran. Meskipun otot wajah
jarang terkena, tetapi dapat terjadi ophtalmoplegia, meskipun
hal ini sangat jarang terjadi. Weaning berhubungan dengan
keterlibatan nervus phrenikus dan diafragma, otot intercostal
yang lain juga dapat terkena. Perlu diingat bahwa CIP
merupakan respons dari sistem saraf perifer terhadap
penyakit kritis, namun sistem saraf pusat juga dapat terkena
dan menyebabkan ensefalopati difus yang dapat terjadi pada
tahap awal dari proses ini.2,5,16
Sekarang ini, beberapa peneliti menggunakan skor
penjumlahan Medical Research Council (MRC) untuk
skrining CIP/CIM. Skor ini menilai kekuatan otot dalam
skala 0 hingga 5 dari 3 kelompok otot di ekstremitas atas dan
bawah, dengan skor maksimal 60. Diagnosis CIP/CIM
ditegakkan bila skor penjumlahan MRC kurang dari 48.
86
Meskipun awalnya dikembangkan untuk penderita sindroma
Guillain-Barre, skor ini mencerminkan kekuatan otot
ekstremitas yang sebenarnya. Namun, kekurangan dari skor
ini adalah bahwa skor ini hanya mencerminkan kelemahan,
tanpa menunjukkan penyebabnya. Pasien juga harus
kooperatif. Oleh karena itu, skor penjumlahan MRC hanya
dapat digunakan setelah pasien bangun (misalnya, pada onset
penyapihan dari ventilasi mekanis). Manuver volunter yang
ditemukan di unit perawatan intensif, pemahaman dan
kerjasama dengan pasien harus dievaluasi dan dikonfirmasi,
untuk menghindari kesalahan diagnosis kelemahan otot.10,13,16
Pemeriksaan teknis dapat memberikan bukti tambahan
mengenai CIP/CIM. Pemeriksaan ini meliputi pengukuran
parameter nekrosis otot (serum kreatin kinase, CK),
elektromyografi (EMG), dan pemeriksaan konduksi saraf,
dan biopsi otot. Kadar CK dalam serum tidak bermanfaat
karena kadarnya normal bila tidak terjadi nekrosis otot, yang
merupakan kasus yang paling sering ditemui. Bahkan pada
pasien dengan nekrosis otot yang luas, peningkatan CK hanya
terjadi sementara dan tidak terdeteksi. EMG dan pemeriksaan
konduksi saraf merupakan metode untuk memastikan
diagnosis dan menyingkirkan kemungkinan penyebab
kelemahan neuromuskular yang lain. Pemeriksaan
elektrofisiologis rutin tidak dapat membedakan CIP dan CIM
pada pasien yang sakit kritis atau pasien yang disedasi,karena
pasien tidak dapat bekerja sama, atau sangat lemah. Tidak
seperti skor penjumlahan MRC yang telah disebutkan di atas,
pemeriksaan ini dapat dilakukan sebelum pasien sadar dan
dapat bekerja sama; sehingga pasien yang terkena dapat
terdeteksi pada tahap yang lebih awal. Tanda elektrofisiologis
pertama yang terjadi paling awal, dalam waktu 2-5 hari
setelah onset penyakit kritis, adalah penurunan amplitudo
potensial konduksi saraf (compound muscle action potential
[SMAP] atau sensory nerve action potential [SNAP] atau
keduanya, dengan kecepatan konduksi yang tetap terjaga.
Data terbaru menunjukkan bahwa mayoritas pasien
87
sepsis mengalami penurunan amplitudo konduksi saraf dalam
waktu 3 hari setelah perawatan di RS. Perubahan amplitudo
seringkali mendahului timbulnya tanda-tanda klinis dan
potensial fibrilasi. Gelombang positif yang tajam mungkin
tidak akan tampak hingga minggu kedua atau ketiga.
Sebuah penelitian prospektif multisenter menunjukkan
bahwa skrining elektrofisiologis dengan menggunakan
penurunan CMAP peroneal di bawah 2 standar deviasi dari
nilai normal dapat mengidentifikasi pasien dengan CIP/CIM.
SNAP yang abnormal merupakan ciri-ciri dari CIP, meskipun
edema lokal dapat mengganggu stimulasi dan perekaman
stimulasi saraf yang optimal. Selain itu, CIP dan CIM sering
terjadi secara bersamaan. CIP dan CIM memiliki perbedaan
elektrofisiologis yang tampak pada pasien yang cukup sadar
dan dapat bekerja sama, dimana perekrutan potensial unit
motorik volunter bisa didapatkan atau dengan menggunakan
stimulasi otot langsung. Hal ini menunjukkan penurunan atau
tidak adanya aksi potensial pada kasus CIM, yang
mencerminkan hilangnya eksitabilitas elektrik otot,
berkebalikan dengan nilainya yang normal pada CIP.
Namun, teknik ini harus dilakukan oleh pemeriksa yang
berpengalaman agar dapat mendapatkan hasil yang
terpercaya. Pemeriksaan elektrofisiologis rutin pada pasien
sakit kritis seringkali tidak dapat membedakan antara
neuropati dan myopati. Biopsi otot dapat dilakukan dan
pemeriksaan ini merupakan standar emas untuk memeriksa
keterlibatan otot dalam proses penyakit ini. Biopsi otot
perkutan relatif mudah dan dapat dilakukan di ranjang pasien.
penentuan rasio myosin/aktin merupakan cara menegakkan
diagnosis myopati dengan cepat. Relevansi klinis dari
pembedaan antara neuropati dan myopati masih
diperdebatkan. Sebuah penelitian kecil pada orang-orang
yang berhasil bertahan hidup setelah dirawat di ICU
menunjukkan bahwa penderita CIM memiliki prognosis yang
lebih baik dibandingkan CIP. Sebuah penelitian retrospektif
besar yang dilakukan sebelumnya tidak menemukan adanya
88
perbedaan prognosis antara CIM dan CIP. 9,10,16,17,18
Perubahan histomorfologi otot yang berbeda-beda
dapat ditemukan. Tiga subtipe myopati akut telah ditemukan
dan disebut dengan ‘myopati quadriplegik akut’: (1) myopati
difus non-nekrotik ‘cachectic’, (b) myopati filamen-tebal atau
myopati dengan hilangnya filamen tebal (myosin) yang
selektif, dan (c) myopati nekrotik akut. myopati non-nekrotik
disertai dengan variasi ukuran serabut otot yang abnormal,
atrofi serabut, dominasi oleh serabut tipe II, angulasi serabut,
nuklei internal, vakuola yang melingkar, degenerasi serabut
otot, dan fibrosis. Atrofi serabut tipe II juga ditemukan pada
neuropati dan atrofi karena tidak digunakan dalam jangka
waktu lama. Myopati filamen tebal didominasi oleh
hilangnya filamen myosin secara selektif. Penegakkan
diagnosis ini membutuhkan mikroskop elektron. Myopati
nekrotik akut pada penyakit kritis dicirikan dengan
myonekrosis yang dominan, dengan vakuolisasi dan
fagositotsis dari serabut otot, yang tampak pada mikroskop
optik sebagai lesi yang difus atau masif. Pada minoritas
pasien, penyakit ini dapat berkembang menjadi
rhabdomyolysis yang bermakna. Meskipun biopsi otot tetap
merupakan metode diagnostik pilihan untuk mendeteksi
kelainan struktur, pemeriksaan ini bersifat invasif sehingga
bukan merupakan sarana skrining yang praktis. Dengan
menggunakan biopsi dan stimulasi otot direk, tampak bahwa
insiden CIM lebih tinggi daripada yang diperkirakan
sebelumnya dan banyak pasien yang mengalami CIP dan
CIM secara bersamaan.9,13,14
Di samping kesulitan dalam membedakan CIP dan
CIM, kedua hal ini sering terjadi secara bersamaan.
Pemeriksaan elektrofisiologis dan histologis menunjukkan
kesamaan antara CIP dan CIM. Hal ini disebut sebagai
‘paresis yang didapat dari ICU’ dan ‘kelainan neuromuskular
dapatan’ pada literatur. Dari sudut pandang klinis, CIP dan
CIM seringkali diterapi secara bersamaan, sehingga disebut
dengan polineuromyopati pada penyakit kritis, neuromyopati
89
pada penyakit kritis, atau CIP/CIM.5
Lacomis dkk, telah menggolongkan kelemahan otot
murni pada CIM menjadi 3 subtipe utama:18,19
1. Myopati filamen tebal : terutama ditemukan pada
penderita asma berat yang membutuhkan bantuan
ventilator, kortikosteroid dosis tinggi, atau agen
pengeblok neuromuskular. Kadar creatine kinase (CK)
sedikit meningkat. Biopsi otot tidak menunjukkan
adanya filamen myosin yang tebal.
2. Myopati nekrotik akut :memiliki berbagai penyebab
yang menyebabkan myoglobinuria; kadar CK serum
meningkat. Pemeriksaan elektrofisiologis menunjukkan
tanda-tanda myopati berat. Biopsi otot menunjukkan
nekrosis serabut otot yang luas.
3. Myopati cachectic : disebut juga dengan atrofi karena
tidak digunakan. Kondisi ini disertai dengan
berkurangnya massa dan kekuatan otot yang signifikan,
namun tipe ini merupakan diagnosis eksklusi.
Pemeriksaan laboratorium umumnya tidak spesifik.
Biopsi otot menunjukkan atrofi serabut tipe 2.

PATOFISIOLOGI
Patofisiologi CIP dan CIM cukup kompleks dan masih
belum jelas. Sebuah skema ditunjukkan di Gambar 1.
Hubungan antara CIP/CIM dan kegagalan organ yang lain
telah menimbulkan pertanyaan apakah keterlibatan
neuromuskular ini bukan merupakan bagian dari sebuah
penyakit kritis sistemik. Bolton dkk mengajukan hipotesis
bahwa gangguan mikrosirkulasi pada nervus perifer dan otot
pada kasus sepsis merupakan patogenesis yang penting. Pada
CIP, proses ini dimediasi oleh peningkatan ekspresi E-
selektin dalam endotel pembuluh darah dari nervus perifer,
yang diinduksi oleh sitokin pro-inflamasi. Hiperglikemia juga
dapat mengganggu mikrosirkulasi ke nervus perifer. sitokin
yang disekresikan pada kondisi sepsis memiliki properti yang
mirip dengan histamin yang dapat meningkatkan
90
permeabilitas mikrovaskular. Edema endoneural yang terjadi
dapat menginduksi hipoksemia dan penurunan energi melalui
peningkatan jarak interkapiler dan mekanisme yang lain.
Defisiensi energi akan terjadi, sehingga akan menginduksi
degenerasi akson primer. Ambilan glukosa pasif dengan
peningkatan pembentukan dan penurunan spesies oksigen
reaktif berkontribusi terhadap kegagalan bioenergetik.
Peningkatan permeabilitas juga mempercepat masuknya
faktor-faktor neurotoksik ke dalam endoneurium dan
mendukung adhesi leukosit-sel endotel dan ekstravasasi dari
leukosit yang aktif di dalam rongga endoneurial, dimana
mereka dapat menginduksi cedera jaringan dengan produksi
sitokin lokal. Beberapa sitokin juga memiliki efek toksik
langsung pada saraf perifer. 5,14,20
Patofisiologi CIM juga kompleks dan melibatkan
perubahan metabolik, inflamasi, dan bioenergetik.
Katabolisme protein dan penurunan massa otot ditemukan
pada CIM. Jalur proteolitik yang melibatkan calpain dan jalur
ubiquitin-proteasome meningkat karena adanya sitokin pro
inflamasi dan peningkatan apoptosis. Karena calpain
merupakan protease yang diaktifkan oleh kalsium, perubahan
homeostasis kalsium karena endotoksemia dan inflamasi
akan mempengaruhinya. Stimulasi akut dari jalur TGF-
beta/MAPK (transforming growth factor-beta-
mitogen0activated protein kinase) setelah rangsangan stress
dianggap dapat menyebabkan hilangnya massa otot. Biopsi
otot pada pasien-pasien ini menunjukkan penurunan kadar
asam amino total dan kadar glutamin. Glutamin merangsang
sintesis protein dan menghambat pemecahan protein.
Penurunan kadar hormon anabolik dan peningkatan kadar
hormon katabolik dapat menyebabkan berkurangnya
myofilamen dan apoptosis pada CIM. Channelopathy adalah
mekanisme lain yang diajukan. Pemeriksaan
elektrodiagnostik menunjukkan bahwa membran otot tidak
dapat terstimulasi. Hal ini mungkin berhubungan dengan
inaktivasi kanal sodium pada potensial istirahat dan
91
pergeseran voltase dari inaktivasi kanal. Interaksi
lipopolisakarida dengan kadal sodium yang bermuatan
menyebabkan membran otot tidak dapat tereksitasi pada
kasus sepsis. Perubahan ekspresi oksida nitrat sintetase juga
memperngaruhi eksitabilitas membran otot pada CIM, karena
oksida nitrat berperan dalam mempertahankan potensial
istirahat membran otot. CIM berhubungan dengan perubahan
eksitasi-kontraksi, karena serum darah penderita CIM tidak
hanya mempengaruhi eksitabilitas membran otot namun juga
rilis kalsium dari retikulum sarkoplasma (RS). Hal ini
dibuktikan dari penelitian pada hewan, dimana serum
penderita CIM mempengaruhi potensial aksi dan istirahat,
kanal sodium, dan proses eksitasi-kontraksi pada tingkat rilis
Ca2+ RS.
Produksi oksida nitrat yang berlebihan, berkurangnya
antioksidan, disfungsi mitokondria, berkurangnya ATP otot,
dan kegagalan bioenergetik karena kerusakan atau inhibisi
kompleks I dari rantai respirasi juga berperan penting.
Peranan dari CS dan NMBA dalam CIM belum dimengerti.
Menariknya, pada eksperimen, perubahan otot terhambat oleh
pemberian RU38486, suatu antagonis reseptor CS otot. Hal
ini menunjukkan bahwa perubahan otot pada kondisi sepsis
dimediasi oleh CS endogen. Bolton mengajukan hipotesis
bahwa peningkatan permeabilitas kapiler karena sitokin yang
dirilis pada kondisi sepsis menyebabkan NMBA melewati
membran dan menimbulkan efek toksik langsung pada saraf
atau denervasi otot. Hal ini memediasi efek toksik dari CS
atau mediator inflamasi.6,14,20,21
Denervasi fungsional karena cedera saraf pada CIP
merupakan perantara dari CIP dan CIM. Perubahan otot yang
diinduksi oleh CS ditingkatkan oleh denervasi ekstremitas
sebelum pemberian CS. Hal ini menunjukkan bahwa pada
pasien-pasien di ICU, komponen aksonal dari CIP/CIM atau
denervasi kimiawi dapat meningkatkan kerentanan otot
terhadap CS. Hipotesis yang lain adalah bahwa CIP dan CIM
merupakan suatu mekanisme patologis sederhana dimana
92
sepsis mencetuskan eksitabilitas listrik dari saraf, otot,
jantung, dan sistem saraf pusat. Selain itu, juga terdapat bukti
mengenai peranan imunitas pada penderita CIP/CIM.
Sejumlah leukosit aktif yang memproduksi sitokin pro dan
anti inflamasi juga mengindiltrasi otot rangka penderita
CIP/CIM.21,22
Sementara mayoritas penelitian berfokus pada otot
ekstremitas, data baru menunjukkan adanya keterlibatan otot
diafragma. Imobilisasi diafragma pada hewan coba yang
diberi ventilasi mekanis selama 18 jam menginduksi
penurunan kekutan diafragma serta atrofi otot dan
peningkatan petanda stres oksidatif dan calpain dan aktivitas
proteolitik ubiquitin-proteasome. Hal ini ditingkatkan oleh
NMBA adn dicegah oleh antiprotease dan pernapasan
spontan yang intermiten. Perubahan diafragma fungsional
dan histokimiawi juga ditemukan pada hewan dengan sepsis.
Data pada manusia menunjukkan bahwa kombinasi antara
ventilasi mekanis dengan inaktivitas diafragma komplit
selama 18-69 jam menyebabkan atrofi otot diafragma yang
bermakna. Temuan ini konsisten dengan peningkatan
proteolisis diafragma selama inaktivitas.23

93
Gambar 1. Patofisiologi dan interaksi pada critical illness polyneuropathy dan critical illness myopathy.

94
GAMBARAN ELEKTRODIAGNOSTIK
Elektrodiagnosik merupakan bagian penting dari
pemeriksaan pasien yang dicurigai menderita CIP.
Pemeriksaan ini terdiri dari pemeriksaan konduksi saraf
(nerve conduction study [NCS]) sensorik dan motorik pada
ekstremitas atas dan bawah dan NCS frenik, bila dicurigai
terjadi kegagalan otot respirasi. Stimulasi saraf yang berulang
dapat membantu menyingkirkan kemungkinan kelainan
neuromuskular junction atau kelemahan karena pemberian
agen pengeblok neuromuskular junction. Pada CIN,
amplitudo CMAP motorik dan amplitudo sensory nerve
action potential (SNAP) berkurang, dengan kecepatan
konduksi dan latensi distal yang normal atau hampir normal.
Penurunan amplitudo CMAP dapat terjadi pada fase awal
penyakit, dan dapat diikuti dengan penurunan amplitudo
SNAP. Gambaran dari proses demyelinasi seperti
perlambatan kecepatan konduksi yang signifikan,
perpanjangan latensi distal, dispersi temporal, atau blok
konduksi jarang ditemukan. Namun, perpanjangan durasi
CMAP, yang tidak disertai dengan dispersi antara lokasi
stimulasi proksimal dan distal, merupakan poin diagnostik
untuk CIM. Needle electromyography (EMG) menunjukkan
aktivitas spontan yang abnormal di otot distal dan
berkurangnya potensial unit motor yang direkrut. Adanya
potensial unit motor pada EMG menunjukkan adanya
kemungkinan myopati, terutama bila amplitudo SNAP nya
normal atau hampir normal.2,18,19

PENCEGAHAN DAN TERAPI

CIP/CIM tidak hanya menimbulkan kesulitan weaning
namun juga menimbulkan masalah jangka panjang karena
lamanya masa rehabilitas. Hal ini merupakan penyebab
utama morbiditas pada pasien yang dapat bertahan hidup dari
fase akut penyakit kritis. Hingga saat ini, hanya metode
pencegahan, seperti penurunan paparan terhadap faktor
resiko, yang disarankan pada penderita sakit kritis. Banyak
95
peneliti yang menyetujui pemberian terapi agresif untuk
sepsis, untuk menurunkan insiden CIP/CIM. Kortikosteroid
dan NMBA sebaiknya diberikan dalam dosis minimal pada
periode sesingkat mungkin. Masalah lain yang perlu
diperhatikan adalah kesulitan adaptasi setelah penggunaan
ventilasi mekanis, program rehabilitasi, dan pencegahan
neuropati tekanan tambahan dengan pengaturan posisi yang
tepat.24
Beberapa terapi yang spesifik telah diajukan untuk
mencegah CIP/CIM. Terapi ini meliputi intervensi nutrisi,
terapi suplemen, terapi anti oksidan, dan penggunaan derivat
testosterone, hormon pertumbuhan, dan immunoglobulin.
Namun, belum ada terapi yang terbukti memberikan efek
positif pada fungsi otot penderita di ICU.2,24
Pada tahun 1991, Witt dkk menemukan bahwa
hiperglikemia berhubungan dengan CIP/CIM. Pencegahan
hiperglikemia dengan menggunakan insulin dapat mencegah
terjadinya CIP/CIM. Insulin itu sendiri memiliki efek yang
positif, seperti efek anti inflamasi, perlindungan endotel,
perbaikan dyslipidemia, dan efek neuroprotektif pada hewan.
5,9

Meskipun penggunaan kortikosteroid saat ini belum

diakui, obat ini telah meningkatkan angka harapan hidup dari
penderita di ICU dengan syok septik, ARDS, dan asma akut.
selain itu, kortikosteroid juga dapat menurunkan durasi dan
tingkat keparahan MOF, yang merupakan faktor resiko
penting untuk CIP/CIM. kortikosteroid telah terbukti dapat
mencegah CIP/CIM dalam sebuah penelitian prospektif.
Dalam sebuah penelitian yang mengidentifikasi
kortikosteroid sebagai faktor protektif untuk CIP/CIM,
penggunaan kortikosteroid telah terbukti sebagai faktor
resiko independen untuk pemakaian ventilasi mekanis yang
berkepanjangan. Penjelasan dari hal ini masih spekulatif.
Karena diagnosis CIP/CIM ditegakkan (rata-rata) pada hari
ke-8, sementara penggunaan ventilasi mekanis yang
berkepanjangan ditentukan mulai hari ke -14, maka
96
kortikosteroid mungkin menimbulkan efek protektif untuk
jangka pendek dan efek membahayakan untuk jangka
panjang. Penjelasan yang lain adalah bahwa identifikasi efek
kortikosteroid pada otot memerlukan teknik elektrofisiologis
yang lebih baik, seperti stimulasi otot langsung.25
Bolton dkk mengajukan pendekatan berikut ini dalam
manajemen pasien yang terdiagnosis dengan CIP/CIM.14

Langkah 1: Kenali lokasi neuroanatomis dari kelemahan

pasien di ICU.
Pendekatan ini harus sistematik dan berfokus pada
lokalisasi lesi, dengan mempertimbangkan keterlibatan otak,
medula spinalis, saraf perifer, otot, atau neuromuscular
junction (gambar 2). Kondisi neuromuskular, seperti penyakit
motor neuron, myasthenia gravis, sindroma myastenia
Lambert-Eaton, atau sindroma Guillain-Barre, dapat
menyebabkan gagal napas dan pneumonia karena aspirasi,
terutama bila otot respirasi dan bulbar ikut terlibat. Infeksi
akut dan subakut yang berkembang denan cepat atau kelainan
neoplastik yang menuebabkan myelopati atau
poliradikulopati juga harus dipertimbangkan.

Langkah 2: identifikasi kondisi pre- dan post- perawatan

yang mungkin merupakan penyebab.
Riwayat medis masa lalu dan riwayat keluarga perlu
dievaluasi dengan hati-hati untuk mengidentifikasi adanya
kondisi neurologis yang mendahului terjadinya penyakit akut.
infeksi akut, trauma, atau kompresi medula spinalis
neoplastik, penyakit neuron motor, sindroma Guillain-Barre,
myasthenia gravis, sindroma myasthenic Lambert-Eaton, dan
distrofi ototumumnya dapat ditemukan sebelum pasien
dipasang ventilator.
Pertimbangan selanjutnya adalah kesulitan penyapihan
pada pasien yang dirawat di ICU karena berbagai penyakit
atau cedera primer, yang mengalami SIRS di kemudian hari,
dan setelah periode beberapa hari atau minggu. Adanya
97
kondisi neuromuskular dasar harus dipertimbangkan bila
paru-paru atau jantung bukan merupakan penyebab
insufisiensi respirasi, respirasi volunter pasien saat percobaan
penyapihan menjadi cepat, dangkal, dan disertai dengan
peningkatan [CO2] darah arteri. Tanda klinis dari neuropati
atau myopati pada ekstremitas mungkin tidak ditemukan atau
teridentifikasi jelas pada tahap awal. Potensi terjadinya
cedera medula spinalis servikal, saraf perifer, neuromuscular
junction, atau disfungsi otot perlu dipertimbangkan, terutama
bila terdapat quadriparesis. MRI pada medula spinalis
servikal juga mungkin diperlukan, tergantung dari gambaran
klinis pasien.

Langkah 3: pemeriksaan laboratorium

Adanya tanda-tanda fokal pada pemeriksaan
neurologis, seperti hemiparesis, hiperrefleksia yang asimetris,
atau tanda Babinski, menunjukkan perlunya pemeriksaan
diagnostik lebih lanjut: CT scan kepala atau MRI otak, dan
pemeriksaan CSF. Pencitraan medula spinalis dengan CT
atau MRI juga perlu dipertimbangkan pada pasien sakit kritis
yang mengalami kelemahan dan tanda-tanda neuron motorik
atas, seperti hiperrefleksia dan tanda Babinski. Meskipun
kemungkinan penyebab non neuromuskular tetap perlu
dipertimbangkan untuk diperiksa, stabilitas pasien dan resiko
transportasi penderita yang sakit akut perlu diperhatikan dan
mungkin membatasi pemeriksaan diagnostik yang dapat
dilakukan.
Pemeriksaan elektrodiagnostik, seperti NCS, EMG, dan
repetitive nerve stimulation (RNS) merupakan pemeriksaan
yang disarankan untuk mencari penyebab kelemahan karena
kelainan sel kornu anterior, saraf perifer, otot, atau
neuromuscular junction. Pemeriksaan konduksi saraf frenik
dan EMP pada diafragma juga dapat membantu menegakkan
diagnosis CIP sebagai penyebab sulitnya adaptasi dari
ventilator.
Pemeriksaan serum CK dan biopsi otot dapat
98
digunakan untuk mencari penyebab myopati. Peningkatan
kadar CK yang tinggi menunjukkan myopati nekrotik,
sedangkan pada CIM, peningkatannya tidak bermakna. Pada
CIP, kadar serum CK dapat normal atau sedikit meningkat.
Biopsi otot dapat dilakukan untuk membedakan myopati
karena penyakit kritis dengan myopati yang lain atau dengan
polineuropati karena penyakit kritis. Hal ini juga diperlukan
untuk menentukan terapi dan prognosis.

Langkah 4: Menejemen farmakologis dan non

farmakologis.

TERAPI UMUM

Pendekatan multidisipliner diperlukan untuk merawat

penderita CIP/CIM, dengan fokus pada penyakit kritis yang
mendasarinya. Pencegahan ulkus dekubitus, profilaksis
trombosis vena dalam, dan terapi fisik yang agresif sangat
diperlukan. Karena kortikosteroid dan agen pengeblok
neuromuskular berperan penting dalam patogenesis penyakit
ini, agen ini sebaiknya dihindari sebisa mungkin. Terapi yang
agresif untuk infeksi, hipotensi, dan hipoksemia sama
pentingnya dengan terapi kegagalan organ.

Menejemen CIP
Di samping terapi yang agresif untuk sepsis, kegagalan
organ, dan bantuan ventilasi, tingkat mortalitas pada
penderita sepsis dan kegagalan multi organ di ICU tetap
mencapai 30-50%. Penanganan yang tepat dan agresif dapat
memperbaiki CIP dalam waktu beberapa minggu pada kasus
yang ringan atau beberapa bulan pada kasus yang berat.
Namun, kesembuhan mungkin tidak dapat terjadi pada kasus
yang berat. Pemberian imunoglobulin intravena (IVIgG)
tidak terbukti bermanfaat. Terdapat bukti bahwa terapi
insulin yang intensif dapat menurunkan insiden CIP/CIM,
menurunkan durasi pemakaian ventilasi mekanis, masa
99
perawatan di ICU, dan angka mortalitas selama 180 hari.
Namun demikian, terdapat resiko hipoglikemia dan
komplikasi neurologis yang menyertai.
Obat-obat yang dapat memperparah cedera perlu
dihindari. Terapi fisik dan rehabilitasi dapat mempercepat
kesembuhan namun hanya sedikit bukti yang menunjang
pernyataan ini.

Menejemen CIM
Karena kortikosteroid dan agen pengeblok
neuromuskular dapat meningkatkan resiko CIM, obat ini
sebaiknya dihindari sebisa mungkin atau digunakan dalam
dosis serendah mungkin atau sesingkat mungkin. Biopsi otot
sebaiknya dipertimbangkan bila dicurigai terjadi proses
myopatik yang lain, seperti myopati inflamatori. Temuan
histologis tersebut dapat mempengaruhi manajemen pasien.
CIP yang berat dan myopati nekrotik menunjukkan prognosis
yang buruk terhadap kesembuhan motorik. Prognosis untuk
rhabnomyolisis, myopati cachectic, dan hilangnya myosin
filamen tebal lebih baik, dan informasi tentang prognosis ini
bisa didapat dari biopsi otot.

TERAPI SPESIFIK25,26

Terapi spesifik untuk CIP dan CIM umumnya bersifat

suportif dan simptomatis. Namun, hal di bawah ini mengenai
sistem organ yang spesifik perlu diketahui:
1. Neurologis. Pemeriksaan neurologis rutin diperlukan
untuk mereka status dan perkembangan neurologis baru
yang tidak diharapkan.
2. Vaskular. Manajemen hipotensi dengan atau tanpa syok
septik, profilaksis trombosis vena dalam
3. Respirasi. Terapi respirasi diperlukan untuk
meminimalkan resiko infeksi paru yang baru.
4. Dermatologis. Perlindungan kulit diperlukan dengan
matras yang tepat untuk mengoptimalkan penurunan
100
 tekanan dan membalikkan pasien secara rutin untuk
mencegah timbulnya ulkus.
5. Endokrin. Terapi insulin yang intensif untuk
memperbaiki hiperglikemia merupakan terapi spesifik
yang terbaik untuk menurunkan insiden kelainan
neuromuskular, namun hal ini juga meningkatkan resiko
hipoglikemia. Insiden CIP menurut pemeriksaan
elektrodiagnostik berkurang dari separuh hingga
sepertiga bila kadar glukosa serum terjaga antara 80-110
mg/dL, dibandingkan target glukosa konvensional antara
180-200 mg/dL. Terapi insulin yang intensif juga
memiliki efek anti inflamasi, dengan menurunkan kadar
ICAM dan E-selektin yang bersirkulasi, memperbaiki
profil lipid, menurunkan NO plasma dengan menurunkan
ekspresi oksida nitrat synthase, yang selanjutnya akan
melindungi endotel penderita yang sakit kritis. Selain itu,
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal masa
perawatan di ICU dan di RS, mortalitas, dan durasi
pemakaian ventilasi mekanis pada sampel yang diteliti.
Penggunaan derivat testosteron dan hormon
pertumbuhan tidak terbukti dapat memperbaiki fungsi
neuromuskular atau menurunkan masa pemakaian
ventilasi.
6. Imunologis. Telah dilakukan penelitian tentang
penggunaan antibodi monoklonal dan poliklonal
terhadap endotoksin bakteri; TNF-alfa; reseptor TNF
yang larut, antagonis reseptor interleukin-1; N-
acetylcysteine, suatu obat yang bertindak sebagai
pembasmi radikal oksigen; dan berbagai teknik
hemofiltrasi dan pertukaran plasma. Terapi CIN dengan
IVIG telah digunakan sebagai terapi tambahan untuk
sepsis pada pasien yang sakit kritis. Widjicks dan
Fulgham gagal membuktikan perbaikan CIP, namun
penelitian yang lebih besar membuktikan bahwa terapi
IVIG dini untuk sepsis gram negatif dapat mencegah
timbulnya CIP. Penelitian yang lain menunjukkan bahwa
101
 IVIG dapat menurunkan resiko CIP. Penurunan kadar
protein C aktif pada sepsis, yang mendukung trombosis
intravaskular, dapat ditingkatkan dengan pemberian
protein C aktif rekombinan manusia. Terapi ini dapat
menurunkan morbiditas dan mortalitas secara signifikan
namun masih belum diketahui apakah terapi ini
bermanfaat untuk CIP.
7. Penyakit infeksius:Terapi awal yang diperlukan meliputi
pencegahan dan manajemen sepsis, SIRS, dan disfungsi
multi organ.
8. Nutrisi: peranan nutrisi parenteral dan enteral masih
kontroversial. Beberapa peneliti berpendapat bahwa
prosedur ini dapat menyebabkan perubahan lemak dan
glukosa, yang dapat membahayakan saraf perifer.
namun, penelitian telah menunjukkan bahwa tidak ada
hubungan statistik antara pemberian nutrisi enteral atau
parenteral dengan perkembangan CIN. Disfungsi sistem
pencernaan dapat dicegah dengan penggunaan makanan
enteral.
9. Rehabilitasi. Keterlibatan psikiatri idealnya dimulai
segera setelah ditemukannya penyakit neuromuskular di
ICU. Pada tahap awal, diperlukan latihan ringan untuk
meningkatkan kekuatan otot, mempertahankan mobilitas
sendi, dan mencegah kontraktur. Seiring dengan
perbaikan kondisi pasien, dapat dilakukan penguatan
kelompok otot ekstremitas atas dan bawah dilanjutkan
dengan latihan untuk melakukan aktivitas sehari-hari.
Program rehabilitasi ini mungkin memakan waktu lama
dan memerlukan berbagai macam alat bantuan. Seiring
dengan perbaikan pasien, terapi dapat ditingkatkan
dengan mobilisasi yang bertahap. Mayoritas pasien
mendapatkan manfaat dengan dirawat di unit rawat inap
rehabilitasi setelah stabil secara klinis. Tujuannya adalah
kembalinya pasien ke kehidupan yang independen.
Perbaikan pasien tergantung dari defisit fungsional,
patofisiologi penyakit yang mendasari, kecepatan
102
 pemulihan, dan dukungan sosial di rumah.meskipun
hanya sedikit bukti penelitian yang ada, latihan getaran
tubuh telah digunakan sebagai metode penguatan otot,
pelatihan keseimbangan, serta peningkatan massa tulang.
10. Bicara dan menelan. Proses bicara dan menelan perlu
dinilai pada pasien yang dirawat lama di ICU. Intervensi
yang tepat diperlukan untuk menangani kelemahan
wajah yang menyebabkan dysarthria atau dysphagia.
11. Ginjal. Resusitasi cairan, penggunaan inotropik, dan
obat-obatan diuretik dalam berbagai kombinasi dapat
mencegah gagal ginjal.
12. Neurofisiologi. Seperti yang telah disebutkan
sebelumnya, pendekatan multidisipliner diperlukan untuk
manajemen pasien-pasien ini. anggota tim kesehatan
yang lain, seperti neurofisiologis dan terapis rekreasional
untuk memaksimalkan penanganan pasien agar dapat
kembali ke fungsi premorbid secepat mungkin.

PROGNOSIS
Prognosis tergantung dari derajat kerusakan aksonal
atau otot. Kesembuhan total sering terjadi pada kasus ringan
hingga sedang. Pada kasus yang lebih berat, masa pemulihan
lebih lama atau tidak komplit dan berhubungan dengan resiko
mortalitas yang tinggi. Pada CIP, dengan degenerasi akson
distal, pemulihan tergantung dari waktu yang dibutuhkan
untuk regenerasi; semakin lama waktu yang dibutuhkan,
semakin lama masa pemulihannya dan semakin tidak
komplit. Bukti klinis dan neurofisiologis dari neuropati ini
dapat tetap tampak hingga 5 tahun setelah pasien dipulangkan
dari ICU. Penderita CIP berat dapat tetap mengalami
quadriplegia.26,27

103
Gambar 2. Pendekatan untuk evaluasi berdasarkan lokasi dan gejala.
104
 CIP dan CIM menimbulkan pengaruh yang besar
terhadap prognosis pasien di ICU. Penyakit ini menyebabkan
kelemahan otot dan paralysis dan mengganggu rehabilitasi
hampir pada 100% pasien yang dirawat di ICU selama
minimal 4 minggu. CIP/CIM dapat memperpanjang masa
pemakaian ventilator karena nervus phrenikus dan otot
diafragma dapat terkena. Durasi weaning pasien-pasien ini
meningkat 2-7 kali lipat. CIP/CIM meningkatkan lama
perawatan di ICU dan RS dan tingkat mortalitas. Perbaikan
terjadi dalam waktu beberapa minggu pada kasus yang ringan
dan dalam waktu beberapa bulan pada kasus yang berat.
Proses penyembuhan ini dicirikan oleh reinervasi otot
yang progresif dan pada CIP terjadi perbaikan fungsi
sensorik. Kesembuhan total dilaporkan pada 50% pasien.
namun, pada kasus yang lebih berat, kesembuhan yang terjadi
mungkin inkomplit atau bahkan tidak ada sama sekali.
Sebuah ulasan sistematik melaporkan kecacatan berat yang
dapat mengganggu proses berjalan atau ventilasi spontan
pada 28% pasien. sebuah rangkaian kasus kecil menunjukkan
bahwa CMAP yang tidak terdeteksi merupakan prediktor dari
kecacatan fungsional yang lama. Pada pasien yang sembuh
dari ARDS, keterbatasan fungsional yang persisten karena
atrofi otot dan kelemahan terjadi pada semua pasien 1 tahun
setelah pasien dipulangkan dari RS. Tanda klinis dan
neurofisiologis tetap ada hingga 5 tahun setelah pasien
dipulangkan dari ICU. Pada kasus yang berat, hampir 32%
pasien tetap mengalami tetraparesis, tetraplegia, atau
paraplegia. Kecacatan persisten yang lebih ringan umum
ditemukan pada pasien yang mengalami kesembuhan
fungsional komplit. Pada sebuah penelitian kasus, gangguan
kualitas kehidupan sering terjadi setelah 1 tahun pertama.26,27
Pada pasien dengan myopati yang dominan, tidak
adanya nekrosis pada biopsi otot dan tidak adanya
peningkatan serum CK merupakan petanda yang baik. pasien
dengan serum CK yang tinggi dan nekrosis pada biopsi otot
105
memiliki prognosis yang buruk. Kelemahan pada CIM dapat
terjadi dengan cepat, namun pemulihannya juga terjadi
dengan cepat, meskipun dibutuhkan waktu lama untuk
mencapai pemulihan total. Pada paralisis CIM yang berat
juga terjadi kehilangan protein otot yang lebih besar, dan
masa pemulihan dapat membutuhkan waktu berbulan-
bulan.28
Resiko myopati dipengaruhi oleh tingkat keparahan
dan durasi penyakit yang mendasari, baik itu sindroma sepsis
atau status asmatikus. Inaktivitas otot mempengaruhi
myopati; sehingga resiko cedera otot dapat dikurangi dengan
meningkatkan aktivitas otot secara aman. Meskipun
demikian, tingkat mortalitas pada sepsis dan kegagalan multi
organ di ICU tetap tinggi sebesar 30-50%. Dengan
penanganan yang tepat, CIN dan CIM dapat membaik dalam
waktu beberapa minggu pada kasus yang tingan dan beberapa
bulan pada kasus yang berat.27,28

KESIMPULAN

Critical illness polyneuropathy (CIP) dan critical

illness myopathy (CIM) merupakan komplikasi
neuromuskular yang paling umum ditemukan pada pasien
yang sakit kritis. Tanda dan gejalanya harus diketahui sedini
mungkin, sehingga dapat dilakukan penanganan yang cepat
untuk mengoptimalkan kesembuhan setelah sepsis atau
MODS. Pasien umumnya terdiagnosis setelah mereka gagal
beradaptasi saat ventilator dilepas (meskipun status
kardiopulmonar nya adekuat), atau saat kelemahan
ekstremitas yang berat terjadi selama atau setelah sembuh
dari penyakit kritis. Eksplorasi riwayat medis di masa lalu
diperlukan untuk menyingkirkan kemungkinan kondisi
neuromuskular yang lain.
Pemeriksaan elektrodiagnostik diperlukan untuk
menegakkan diagnosis penyakit ini. NCS pada CIP dan CIM
menunjukkan amplitudo CMAP yang rendah, sedangkan
106
penurunan amplitudo SNAP hanya terjadi pada CIP. EMG
pada kedua kondisi ini dapat menunjukkan aktivitas spontan
yang abnormal; namun pada CIP potensial unit motor yang
besar dengan perekrutan yang rendah dapat ditemukan. Pada
CIM, potensial unit motor yang kecil dengan perekrutan yang
cepat dapat ditemukan. Patogenesis polineuropati dan
myopati pada penyakit kritis tetap belum diketahui, dan
peranan kortikosteroid dan agen pengeblok neuromuskular
masih terus diteliti.
Terapi terdiri dari penghindaran agen yang berbahaya
dan terapi insulin yang intensif untuk menurunkan resiko
CIP/CIM. Intervensi terapeutik di masa depan diharapkan
bertarget pada sitokin pro inflamasi dan jalur radikal bebas,
ekspresi gen otot, fungsi kanal ion, atau mekanisme protein
proteolitik otot. Rehabilitas dilakukan untuk
mempertahankan ruang gerak dan mencegah kontraktur,
dengan meningkatkan mobilisasi secara bertahal dan
penguatan otot, hingga terjadi independensi fungsional yang
maksimal. Prognosis tergantung dari derajat kerusakan otot
dan saraf yang mendasari. Secara umum, pemulihan
membutuhkan waktu yang lama dan seringkali inkomplit
pada pasien dengan kerusakan akson yang berat dan pasien
dengan myopati quadriplegic dengan kadar CK serum yang
tinggi dan nekrosis pada biopsi otot.

107
 DAFTAR PUSTAKA

1. Williams S, Horrocks IA, Ouvrier RA, Gillis J, Ryan

MM: Critical illness polyneuropathy and myopathy in
pediatric intensive care: a review. Pediatr Crit Care Med
2007, 8:18-22.
2. Bolton CF, Laverty DA, Brown JD, Witt NJ, Hahn AF,
Sibbald WJ: Critically ill polyneuropathy:
electrophysiological studies and differentiation from
Guillain-Barre syndrome. J Neurol Neuro- surg
Psychiatry 1986, 49:563-573.
3. Lacomis D, Zochodne DW, Bird SJ: Critical illness
myopathy. Muscle Nerve 2000, 23:1785-1788.
4. Spitzer AR, Giancarlo T, Maher L, Awerbuch G, Bowles
A: Neu- romuscular causes of prolonged ventilator
dependency. Muscle Nerve 1992, 15:682-686.
5. Witt NJ, Zochodne DW, Bolton CF, Grand’Maison F,
Wells G, Young GB, Sibbald WJ: Peripheral nerve
function in sepsis and multiple organ failure. Chest 1991,
99:176-184.
6. Latronico N, Fenzi F, Recupero D, Guarneri B,
Tomelleri G, Tonin P, De Maria G, Antonini L, Rizzuto
N, Candiani A: Critical illness myopathy and
neuropathy. Lancet 1996, 347:1579-1582.
7. Tennila A, Salmi T, Pettila V, Roine RO, Varpula T,
Takkunen O: Early signs of critical illness
polyneuropathy in ICU patients with systemic
inflammatory response syndrome or sepsis. Intensive
Care Med 2000, 26:1360-1363.
8. Bercker S, Weber-Carstens S, Deja M, Grimm C, Wolf
S, Behse F, Busch T, Falke KJ, Kaisers U: Critical
illness polyneuropathy and myopathy in patients with
acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2005,
33:711-715.
9. Coakley JH, Nagendran K, Yarwood GD, Honavar M,
Hinds CJ: Patterns of neurophysiological abnormality
108
 in prolonged critical illness. Intensive Care Med 1998,
24:801-807.
10. Tevens RD, Dowdy DW, Michaels RK, Mendez-Tellez
PA, Pronovost PJ, Needham DM: Neuromuscular
dysfunction acquired in critical illness: a systematic
review. Intensive Care Med 2007, 33:1876-1891
11. Wilmshurst PT, Treacher DF, Lantos PL, Wiles CM:
Critical illness poly-neuropathy following severe
hyperpyrexia. QJM 1995, 88:351-355.
12. Bednarik J, Vondracek P, Dusek L, Moravcova E,
Cundrle I: Risk factors for critical illness
polyneuromyopathy. J Neurol 2005, 252:343-351.
13. Lacomis D, Zochodne DW, Bird SJ. Critical illness
myopathy. Muscle Nerve 2000; 23:1785–8.
14. Bolton C. Neuromuscular manifestations of critical
illness. Muscle Nerve 2005;32: 140–163.
15. Henderson B, Koepke GH, Feller I. Peripheral
polyneuropathy among patients with burns. Arch Phys
Med Rehabilitation 1971;52:149–51.
16. Zochodne DW, Bolton CF, Wells GA, Gilbert JJ, Hahn
AF, Brown JD, Sibbald WA: Critical illness
polyneuropathy. A complication of sepsis and multiple
organ failure. Brain 1987, 110:819-841.
17. Lefaucheur JP, Nordine T, Rodriguez P, Brochard L:
Origin of ICU acquired paresis determined by direct
muscle stimulation. J Neurol Neurosurgery Psychiatry
2006, 77:500-506.
18. Hoke A, Rewcastle NB, Zochodne DW. Acute
quadriplegic myopathy unrelated to steroids or
paralyzing agents: quantitative EMG studies. Can J
Neurol Sci 1999; 26(4):325–9.
19. Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ. Causes of
neuromuscular weakness in the intensive care unit: a
study of ninety-two patients. Muscle Nerve
1998;21:610–7.
20. Fenzi F, Latronico N, Refatti N, Rizzuto N: Enhanced
109
 expression of E-selectin on the vascular endothelium of
peripheral nerve in critically ill patients with
neuromuscular disorders. Acta Neuropathol 2003,
106:75-82.
21. Klaude M, Fredriksson K, Tjader I, Hammarqvist F,
Ahlman B, Rooyackers O, Wernerman J: Proteasome
proteolytic activity in skeletal muscle is increased in
patients with sepsis. Clin Sci (Lond) 2007, 112:499-506.

22. Z’Graggen WJ, Lin CS, Howard RS, Beale RJ, Bostock
H: Nerve excitability changes in critical illness
polyneuropathy. Brain 2006, 129:2461-2470.
23. Testelmans D, Maes K, Wouters P, Powers SK,
Decramer M, Gayan-Ramirez G: Infusions of
rocuronium and cisatracurium exert different effects on
rat diaphragm function. Intensive Care Med 2007,
33:872-879.
24. Boles JM, Bion J, Connors A, Herridge M, Marsh B,
Melot C, Pearl R, Silverman H, Stanchina M, Vieillard-
Baron A, Welte T: Weaning from mechanical
ventilation. Eur Respir J 2007, 29:1033-1056.
25. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D,
Kupfer Y: Corticosteroids for treating severe sepsis and
septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2004,
(1):CD002243.
26. Hund E. Neurological complications of sepsis: critical
illness polyneuropathy and myopathy. J Neurol
2001;248:929–34.
27. Riedermann NC, Guo RF, Ward PA. Novel strategies for
the treatment of sepsis. Nat Med 2003;9:517–24.
28. Goodman BP, Boon AJ. Critical illness neuromyopathy.
Phys Med Rehabilitation Clin N Am 2008;19:97–110.

110
 GUILLAIN-BARRE SYNDROME (GBS)

PENDAHULUAN

Sindrom Guillain-Barre (SGB) atau yang dikenal

dengan Acute Inflammatory Idiopathic Polyneuropathy
(AIIP) atau yang bisa juga disebut sebagai Acute
Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (AIDP) adalah
suatu penyakit pada susunan saraf yang terjadi secara akut
dan menyeluruh, terutama mengenai radiks dan saraf tepi,
kadang-kadang mengenai saraf otak yang didahului oleh
infeksi.8
Manifestasi klinis utama dari Sindrom Guillain-Barre
adalah suatu kelumpuhan yang simetris tipe lower motor
neuron dari otot-otot ekstremitas, badan dan terkadang
mengenai wajah. Penyakit ini merupakan penyakit dimana
sistem imunitas tubuh menyerang sel saraf. Kelumpuhan
dimulai pada bagian distal ekstremitas bawah dan dapat naik
ke arah kranial (Ascending Paralysis) dengan karakteristik
adanya kelemahan arefleksia yang bersifat progresif dan
perubahan sensasi sensorik.7
Sindrom Guillain-Barre terdapat di seluruh dunia pada
setiap musim, menyerang semua umur. Insidensi Sindrom
Guillain-Barre bervariasi antara 0.6 sampai 1.9 kasus per
100.000 orang pertahun. Selama periode 42 tahun Central
Medical Mayo Clinic melakukan penelitian mendapatkan
insidensi rate 1.7 per 100.000 orang.5
Pada umumnya penderita Sindrom Guillain-Barre
mempunyai prognosa yang baik, sekitar 95% pasien Sindrom
Guillain-Barre terjadi penyembuhan tanpa gejala sisa dalam
waktu 3 bulan tetapi pada sebagian kecil penderita dapat
meninggal atau mempunyai gejala sisa.1

DEFINISI
Parry mengatakan bahwa, Sindrom Guillain-Barre
111
adalah suatu polineuropati yang bersifat ascending dan akut
yang sering terjadi setelah 1 sampai 3 minggu setelah infeksi
akut. Menurut Bosch, Sindrom Guillain-Barre merupakan
suatu sindroma klinis yang ditandai adanya paralisis flasid
yang terjadi secara akut berhubungan dengan proses
autoimun dimana targetnya adalah saraf perifer, radiks, dan
nervus kranialis.1
Sindrom Guillain-Barre adalah suatu demielinasi
polineuropati akut yang dikenal dengan berbagai nama lain,
yaitu : polineuritis idiopatik, paralisis asenden Landry,
polineuropati inflamasi akut 2, acute febrile polyneuritis,
polyradiculoneuropathy, Guillain Barre Strohl Syndrome,
Landry ascending paralysis, dan Landry Guillain Barre
syndrome.1

EPIDEMIOLOGI
Sindrom Guillain-Barre terdapat di seluruh dunia pada
setiap musim sehingga bersifat mirip dengan penyakit
endemik dan menyerang laki-laki maupun perempuan dalam
semua kelompok usia. Insidensinya sekitar 1 hingga 2 kasus
per 100.000 orang per tahun atau 0,001% hingga 0,002% dari
populasi.2 Di Amerika Serikat, insiden terjadinya Sindrom
Guillain-Barre berkisar pada angka 0,6-1,7 per 100.000
dengan distribusi usia berkisara antara 15 tahun - 35 tahun
dan 50 tahun - 75 tahun, sedangkan di Cina distribusi usia
antara 2 tahun - 12 tahun.3
Data di Indonesia mengenai gambaran epidemiologi
Sindrom Guillain-Barre belum banyak diteliti. Pada
penelitian Chandra disebutkan bahwa indikasi terbanyak
penderita Sindrom Guillain-Barre di Indonesia adalah
kelompok usia di bawah 35 tahun dengan jumlah penderita
laki-laki dan perempuan hamper sama. Insiden terjadinya
Sindrom Guillain –Barre tertinggi di Indonesia didapatkan
pada bulan April hingga Mei di mana terjadi pergantian dari
musim hujan ke musim kemarau (musim pancaroba).1
Angka kematian rata-rata pada Sindrom Guillain-Barre
112
adalah 2% - 6% yang secara umum disebabkan akibat dari
komplikasi ventilasi, henti jantung, emboli paru, sepsis,
bronkospasme, dan pneumotoraks. Lebih dari 75% penderita
mengalami perbaikan sempurna atau hamper sempurna tanpa
defisit neurologi atau hanya kelelahan dan kelemahan distal
yang minimal, sedangkan 15% penderita lainnya berakhir
dengan gejala sisa defisit neurologi yang dapat berupa
bantuan ventilasi akibat kelemahan distal yang berat .4

ETIOLOGI
Penyebab Sindrom Guillain-Barre belum diketahui
secaara pasti, tapi sering dihubungkan dengan penyakit
infeksi seperti infeksi saluran nafas dan infeksi saluran
cerna.2 Virus yang paling sering menyebabkan penyakit ini
adalah Cytomegalovirus (CMV), HIV, Measles, dan Herpes
Simplex, sedangkan untuk penyebab bakteri paling sering
oleh Campylobacter jejuni.5 Kondisi lain yang
memungkinkan terjadinya Sindrom Guillain-Barre adalah
vaksinasi, pembedahan, dan beberapa penyakit sistemik
seperti keganasan, Systemic Lupus Erythematosus (SLE),
tiroiditis, dan penyakit Addison.1

PATOFISIOLOGI
Mekanisme bagaimana infeksi, vaksinasi, trauma, atau
faktor lain yang mempresipitasi terjadinya demielinisasi akut
pada Sindrom Guillain-Barre masih belum diketahui dengan
pasti. Banyak ahli membuat kesimpulan bahwa kerusakan
saraf yang terjadi pada sindroma ini adalah melalui
mekanisme imunlogi. Bukti-bukti bahwa imunopatogenesa
merupakan mekanisme yang menimbulkan jejas saraf tepi
pada sindroma ini adalah :1
1. Didapatkannya antibodi atau adanya respon kekebalan
seluler (cell mediated immunity) terhadap agen infeksius
pada saraf tepi.
2. Adanya auto antibodi terhadap sistem saraf tepi.

113
3. Didapatkannya penimbunan kompleks antigen antibodi
dari peredaran pada pembuluh darah saraf tepi yang
menimbulkan proses demielinisasi saraf tepi.1
Pada Sindrom Guillain-Barre, gangliosid merupakan
target dari antibodi. Ikatan antibodi dalam sistem imun tubuh
mengaktivasi terjadinya kerusakan pada myelin. Alasan
mengapa komponen normal dari serabut mielin ini menjadi
target dari system imun belum diketahui, tetapi infeksi oleh
virus dan bakteri diduga sebagai penyebab adanya respon
dari antibodi sistem imun tubuh. Hal ini didapatkan dari
adanya lapisan lipopolisakarida yang mirip dengan gangliosid
dari tubuh manusia. Campylobacter jejuni, bakteri patogen
yang menyebabkan terjadinya diare, mengandung protein
membran yang merupakan tiruan dari gangliosid GM1. Pada
kasus infeksi oleh Campylobacter jejuni, kerusakan terutama
terjadi pada degenerasi akson. Perubahan pada akson ini
menyebabkan adanya cross-reacting antibodi ke bentuk
gangliosid GM1 untuk merespon adanya epitop yang sama.6,7
Bedasarkan adanya sinyal infeksi yang menginisisasi
imunitas humoral, maka sel T merespon dengan adanya
inflitrasi limfosit ke spinal dan saraf perifer, kemudian
terbentuklah makrofag di daerah kerusakan dan
menyebabkan timbulnya proses demielinisasi dan
penghambatan impuls saraf.7

KLASIFIKASI
Beberapa varian Sindrom Guillain-Barre dapat
diklasifikasikan menjadi 5 kriteria yang berbeda, yaitu:7,8,9
1. Acute Motor-Sensory Axonal Neuropathy (AMSAN)
Sering muncul cepat dan mengalami paralisis yang berat
dengan perbaikan yang lambat dan buruk. Seperti tipe
AMAN yang berhubungan dengan infeksi saluran cerna
C jejuni. Patologi yang ditemukan adalah degenerasi
akson dari serabut saraf sensorik dan motorik yang berat
dengan sedikir demielinisasi.
2. Acute Motor-Axonal Neuropathy (AMAN)
114
 Berhubungan dengan infeksi saluran cerna C jejuni dan
titer antibody gangliosid meningkat (seperti, GM1,
GD1a, GD1b). Penderita tipe ini memiliki gejala klinis
motorik dan secara klinis khas untuk tipe demielinisasi
dengan asending dan paralysis simetris. AMAN
dibedakan dengan hasil studi elektrodiagnostik dimana
didapatkan adanya aksonopati motorik. Pada biopsy
menunjukkan degenerasi ‘wallerian like’ tanpa inflamasi
limfositik. Perbaikannya cepat, disabilitas yang dialami
penderita selama lebih kurang 1 tahun.
3. Miller Fisher Syndrome
Variasi dari Sindrom Guillain-Barre yang umum dan
merupakan 5 % dari semua kasus Sindrom Guillain-
Barre. Sindroma ini terdiri dari ataksia, optalmoplegia
dan arefleksia. Ataksia terlihat pada gaya jalan dan pada
batang tubuh dan jarang yang meliputi ekstremitas.
Motorik biasanya tidak terkena. Perbaikan sempurna
terjadi dalam hitungan minggu atau bulan.
4. Chronic Inflammatory Demyelinative Polyneuropathy
(CIDP)
CIDP memiliki gambaran klinik seperti AIDP, tetapi
perkembangan gejala neurologinya bersifat kronik. Pada
sebagian anak, kelainan motorik lebih dominant dan
kelemahan otot lebih berat pada bagian distal.
5. Acute pandysautonomia
Tanpa sensorik dan motorik merupakan tipe Sindrom
Guillain-Barre yang jarang terjadi. Disfungsi dari sistem
simpatis dan parasimparis yang berat mengakibatkan
terjadinya hipotensi postural, retensi saluran kemih dan
saluran cerna, anhidrosis, penurunan salvias dan
lakrimasi dan abnormalitas dari pupil.

GEJALA KLINIS
Sindrom Guillain-Barre merupakan penyebab paralisis
akut yang dimulai dengan rasa baal, parestesia pada bagian
distal dan diikuti secara cepat oleh paralisis ke-empat
115
ekstremitas yang bersifat asendens. Parestesia ini biasanya
bersifat bilateral. Refleks fisiologis akan menurun dan
kemudian menghilang sama sekali.6
Kerusakan saraf motorik biasanya dimulai dari
ekstremitas bawah dan menyebar secara progresif ke
ekstremitas atas, tubuh dan saraf pusat. Kerusakan saraf
motoris ini bervariasi mulai dari kelemahan sampai pada
yang menimbulkan quadriplegia flacid. Keterlibatan saraf
pusat, muncul pada 50 % kasus, biasanya berupa facial
diplegia. Kelemahan otot pernapasan dapat timbul secara
signifikan dan bahkan 20 % pasien memerlukan bantuan
ventilator dalam bernafas.3,6 Kelainan saraf otonom tidak
jarang terjadi dan dapat menimbulkan kematian. Kelainan ini
dapat menimbulkan takikardi, hipotensi atau hipertensi,
aritmia bahkan cardiac arrest, facial flushing, sfingter yang
tidak terkontrol, dan kelainan dalam berkeringat.3,5,8
Kerusakan pada susunan saraf pusat dapat
menimbulkan gejala berupa disfagia, kesulitan dalam
berbicara, dan yang paling sering (50%) adalah bilateral
facial palsy.3 Gejala-gejala tambahan yang biasanya
menyertai SGB adalah kesulitan untuk mulai BAK,
inkontinensia urin dan alvi, konstipasi, kesulitan menelan dan
bernapas, perasaan tidak dapat menarik napas dalam, dan
penglihatan kabur (blurred visions).5,8

PEMERIKSAAN FISIK
Pada pemeriksaan neurologis ditemukan adanya
kelemahan otot yang bersifat difus dan paralisis. Refleks
tendon akan menurun atau bahkan menghilang. Batuk yang
lemah dan aspirasi mengindikasikan adanya kelemahan pada
otot-otot intercostal. Tanda rangsang meningeal seperti
perasat kernig dan kaku kuduk mungkin ditemukan. Refleks
patologis seperti refleks Babinsky tidak ditemukan.8

PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pemeriksaan penunjang dapat dilakukan untuk
116
membantu penegakkan diagnosis dari Sindrom Guillain-
Barre, beberapa pemeriksaan penunjang tersebut terdiri dari
:10
1. Cairan serebrospinal (CSS)
Hasil pemeriksaan cairan serebrospina yang paling khas
adalah adanya disosiasi sitoalbuminik, yakni
meningkatnya jumlah protein (100-1000 mg/dL) tanpa
disertai adanya pleositosis (peningkatan hitung sel). Pada
kebanyakan kasus, di hari pertama jumlah total protein
CSS normal; setelah beberapa hari, jumlah protein mulai
naik, bahkan lebih kanjut di saat gejala klinis mulai
stabil, jumlah protein CSS tetap naik dan menjadi sangat
tinggi. Puncaknya pada 4-6 minggu setelah onset.
Derajat penyakit tidak berhubungan dengan naiknya
protein dalam CSS. Hitung jenis umumnya di bawah 10
leukosit mononuclear/mm.
2. Pemeriksaan kecepatan hantar saraf (KHS) dan
elektromiografi (EMG)
Manifestasi elektrofisiologis yang khas dari Sindrom
Guillain-Barre terjadi akibat demyelinasi saraf, antara
lain prolongasi masa laten motorik distal (menandai blok
konduksi distal) dan prolongasi atau absennya respon
gelombang F (tanda keterlibatan bagian proksimal saraf),
blok hantar saraf motorik, serta berkurangnya KHS. Pada
90% kasus GBS yang telah terdiagnosis, KHS kurang
dari 60% normal.
3. EMG
Pada pemeriksaan EMG dapat menunjukkan
berkurangnya rekruitmen motor unit , selain itu
didapatkan pula degenerasi aksonal dengan potensial
fibrilasi 2-4 minggu setelah onset gejala, sehingga
ampilitudo CMAP dan SNAP kurang dari normal.
Derajat hilangnya aksonal ini telah terbukti berhubungan
dengan tingkat mortalitas yang tinggi serta disabilitas
jangka panjang pada pasien Sindrom Guillain-Barre,
akibat fase penyembuhan yang lambat dan tidak
117
 sempurna. Sekitar 10% penderita menunjukkan
penyembuhan yang tidak sempurna, dengan periode
penyembuhan yang lebih panjang (lebih dari 3 minggu)
serta berkurangnya KHS dan denervasi EMG.
4. Pemeriksaan darah
Pada darah tepi, didapati leukositosis polimorfonuklear
sedang dengan pergeseran ke bentuk yang imatur,
limfosit cenderung rendah selama fase awal dan fase
aktif penyakit. Pada fase lanjut, dapat terjadi limfositosis;
eosinofilia jarang ditemui. Laju endap darah dapat
meningkat sedikit atau normal, sementara anemia
bukanlah salah satu gejala. Dapat dijumpai respon
hipersensitivitas antibodi tipe lambat, dengan
peningkatan immunoglobulin IgG, IgA, dan IgM, akibat
demyelinasi saraf pada kultur jaringan. Abnormalitas
fungsi hati terdapat pada kurang dari 10% kasus,
menunjukkan adanya hepatitis viral yang akut atau
sedang berlangsung; umumnya jarang karena virus
hepatitis itu sendiri, namun akibat infeksi CMV ataupun
EBV.
5. Elektrokardiografi (EKG)
Pemeriksaan elektrokardiografi dapat menunjukkan
adanya perubahan gelombang T serta sinus takikardia.
Gelombang T akan mendatar atau inverted pada lead
lateral. Peningkatan voltase QRS kadang dijumpai,
namun tidak sering.
6. Tes Fungsi Respirasi
Tes fungsi respirasi bertujuan untuk mengukur kapasitas
vital paru akan menunjukkan adanya insufisiensi
respiratorik yang sedang berjalan (impending).
7. Pemeriksaan patologi anatomi
Pada umumnya didapati pola dan bentuk yang relatif
konsisten; yakni adanya infiltrat limfositik mononuklear
perivaskuler serta demyelinasi multifokal. Pada fase
lanjut, infiltrasi sel-sel radang dan demyelinasi ini akan
muncul bersama dengan demyelinasi segmental dan
118
 degenerasi wallerian dalam berbagai derajat Saraf perifer
dapat terkena pada semua tingkat, mulai dari akar hingga
ujung saraf motorik intramuskuler, meskipun lesi yang
terberat bila terjadi pada ventral root, saraf spinal
proksimal, dan saraf kranial. Infiltrat sel-sel radang
(limfosit dan sel mononuclear lainnya) juga didapati
pada pembuluh limfe, hati, limpa, jantung, dan organ
lainnya.

DIAGNOSIS
Kriteria diagnosa yang umum dipakai adalah criteria
dari National Institute of Neurological and Communicative
Disorder and Stroke (NINCDS), yaitu:1
1. Ciri-ciri yang perlu untuk diagnosis:
a. Terjadinya kelemahan yang progresif
b. Hiporefleksi
2. Ciri-ciri yang secara kuat menyokong diagnosis SGB:
a. Ciri-ciri klinis:
 Progresifitas: gejala kelemahan motorik
berlangsung cepat, maksimal dalam 4 minggu,
50% mencapai puncak dalam 2 minggu, 80%
dalam 3 minggu, dan 90% dalam 4 minggu.
 Relatif simetris
 Gejala gangguan sensibilitas ringan
 Gejala saraf kranial ± 50% terjadi parese N VII
dan sering bilateral. Saraf otak lain dapat
terkena khususnya yang mempersarafi lidah dan
otot-otot menelan, kadang < 5% kasus neuropati
dimulai dari otot ekstraokuler atau saraf otak
lain
 Pemulihan: dimulai 2-4 minggu setelah
progresifitas berhenti, dapat memanjang sampai
beberapa bulan.
 Disfungsi otonom. Takikardi dan aritmia,
hipotensi postural, hipertensi dan gejala
vasomotor.
119
  Tidak ada demam saat onset gejala neurologis
b. Ciri-ciri kelainan cairan serebrospinal yang kuat
menyokong diagnosa:
 Protein CSS. Meningkat setekah gejala 1
minggu atau terjadi peningkatan pada LP serial
 Jumlah sel CSS < 10 MN/mm3
 Varian:
o Tidak ada peningkatan protein CSS setelah
1 minggu gejala
o Jumlah sel CSS: 11-50 MN/mm3
c. Gambaran elektrodiagnostik yang mendukung
diagnosa: Perlambatan konduksi saraf bahkan blok
pada 80% kasus. Biasanya kecepatan hantar kurang
60% dari normal.

DIAGNOSIS BANDING
Gejala klinis Sindrom Guillain-Barre biasanya jelas dan
mudah dikenali sesuai dengan criteria diagnostic dari
NINCDS tetapi ada beberapa penyakit yang merupakan
diagnosis banding, antara lain sebagai berikut :1,10
1. Miastenia gravis akut
Tidak muncul sebagai paralisis asendens, meskipun
terdapat ptosis dan kelemahan okulomotor. Otot
mandibula penderita Sindrom Guillain-Barre tetap kuat,
sedangkan pada miastenia otot mandibula akan melemah
setelah beraktivitas; selain itu tidak didapati defisit
sensorik ataupun arefleksia.
2. Thrombosis arteri basilaris
Dapat dibedakan dari Sindrom Guillain-Barre dimana
pada Sindrom Guillain-Barre, pupil masih reaktif,
adanya arefleksia dan abnormalitas gelombang F;
sedangkan pada infark batang otak terdapat hiperefleks
serta refleks patologis Babinski
3. Paralisis periodic
Ditandai oleh paralisis umum mendadak tanpa
keterlibatan otot pernafasan dan hipo atau hiperkalemia.
120
4. Tick paralysis
Paralisis flasid tanpa keterlibatan otot pernafasan;
umumnya terjadi pada anak-anak dengan didapatinya
kutu (tick) yang menempel pada kulit.
5. Botulisme
Didapati pada penderita dengan riwayat paparan
makanan kaleng yang terinfeksi.13 Gejala dimulai
dengan diplopia13 disertai dengan pupil yang non-reaktif
pada fase awal, serta adanya bradikardia; yang jarang
terjadi pada pasien Sindrom Guillain-Barre.
6. Porfiria intermiten akut
Terdapat paralisis respiratorik akut dan mendadak,
namun pada pemeriksaan urin didapati porfobilinogen
dan peningkatan serum asam aminolevulinik delta.
7. Neuropati akibat logam berat
Umumnya terjadi pada pekerja industri dengan riwayat
kontak dengan logam berat. Onset gejala lebih lambat
daripada Sindrom Guillain-Barre.
8. Cedera medulla spinalis
Pada Sindrom Guillain-Barre ditandai oleh paralisis
sensorimotor di bawah tingkat lesi dan paralisis sfingter.
Gejala hamper sama yakni pada fase syok spinal, dimana
refleks tendon akan menghilang.
9. Mielopati servikalis
Pada Sindrom Guillain-Barre didapatkan keterlibatan
otot wajah dan pernafasan jika muncul paralisis, defisit
sensorik pada tangan atau kaki jarang muncul pada awal
penyakit, serta refleks tendon akan hilang dalam 24 jam
pada anggota gerak yang sangat lemah dalam melawan
gaya gravitasi.

KOMPLIKASI
Komplikasi yang sering terjadi adalah gagal dalam
sitem pernafasan, aspirasi makanan atau cairan ke dalam
paru-paru, pneumonia, thrombosis vena paralisis pada
beberapa tubuh, kontraktur pada senid, serta meningkatkan
121
terjadinya infeksi.5, 6

TERAPI
Sampai saat ini belum ada pengobatan spesifik untuk
Sindrom Guillain-Barre, pengobatan terutama secara
simptomatis. Tujuan utama penatalaksanaan adalah
mengurangi gejala, mengobati komplikasi, mempercepat
penyembuhan dan memperbaiki prognosisnya.5 Adapun
penatalaksanaan yang dapat dilakukan adalah :
1. Plasma exchange therapy (PE)
Plasmaparesis atau plasma exchange bertujuan untuk
mengeluarkan factor autoantibodi yang beredar.
Pemakaian plasmaparesis pada Sindrom Guillain-Barre
memperlihatkan hasil yang baik, berupa perbaikan klinis
yang lebih cepat, penggunaan alat bantu nafas yang lebih
sedikit, dan lama perawatan yang lebih pendek. Waktu
yang paling efektif untuk melakukan PE adalah dalam 2
minggu setelah munculnya gejala. Jumlah plasma yang
dikeluarkan per exchange adalah 40-50 ml/kg dalam
waktu 7-10 hari dilakukan empat sampai lima kali
exchange.5,6
2. Imunoglobulin IV
Intravenous inffusion of human Immunoglobulin (IVIg)
dapat menetralisasi autoantibodi patologis yang ada atau
menekan produksi auto antibodi tersebut. IVIg juga
dapat mempercepat katabolisme IgG, yang kemudian
menetralisir antigen dari virus atau bakteri sehingga T
cells patologis tidak terbentuk.6 Pengobatan dengan
gamma globulin intravena lebih menguntungkan
dibandingkan plasmaparesis karena efek
samping/komplikasi lebih ringan. Dosis awalan 0,4 gr/kg
BB/hari selama 3 hari dilanjutkan dengan dosis
maintenance 0,4 gr/kg BB/hari tiap 15 hari sampai
sembuh.1
3. Kortikosteroid

122
 Kebanyakan penelitian mengatakan bahwa penggunaan
preparat steroid tidak mempunyai nilai/tidak bermanfaat
untuk terapi Sindrom Guillain-Barre.9,11

ALGORITME

PROGNOSIS
Pada umumnya penderita mempunyai prognosis yang
baik, tetapi pada sebagian kecil penderita dapat meninggal
atau mempunyai gejala sisa.11 Penderita Sindrom Guillain-
Barre dapat sembuh sempurna (75-90%) atau sembuh dengan
gejala sisa berupa dropfoot atau tremor postural (25-36%).6
Penyembuhan dapat memakan waktu beberapa minggu
samapai beberapa tahun. Menurut National Institute of
Neurological Disorders and Stroke sekitar 30% penderita
masih mengalami gejala sisa setelah 3 tahun (gejala sisa
ringan dapat menetap pada penderita). Keluaran penderita
123
akan menjadi sangat baik bila gejala-gejala dapat hilang
dalam waktu 3 minggu sejak muncul gejala tersebut
muncul.20
Kelainan ini juga dapat menyebabkan kematian, pada 3
% pasien, yang disebabkan oleh gagal napas dan aritmia.
Gejala yang terjadinya biasanya hilang 3 minggu setelah
gejala pertama kali timbul. Sekitar 30 % penderita memiliki
gejala sisa kelemahan setelah 3 tahun. Tiga persen pasien
dengan Sindrom Guillain-Barre dapat mengalami relaps yang
lebih ringan beberapa tahun setelah onset pertama.2,7,10 Bila
terjadi kekambuhan atau tidak ada perbaikan pada akhir
minggu IV maka termasuk Chronic Inflammantory
Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIDP).6

RINGKASAN
Sindrom Guillain-Barre (SGB) adalah suatu penyakit
pada susunan saraf yang terjadi secara akut dan menyeluruh,
terutama mengenai radiks dan saraf tepi, kadang-kadang
mengenai saraf otak yang didahului oleh infeksi akut non
spesifik seperti infeksi saluran nafas dan saluran cerna.
Penyebab infeksi yang paling sering adalah Campylobacter
jejuni. Adapun gejala utama dari Sindrom Guillain-Barre
adalah kelemahan yang bersifat progresif pada satu atau lebih
ekstremitas dengan atau tanpa disertai ataxiadan arefleksia
atau hiporefleksia yang bersifat general.
Diagnosa Sindrom Guillain-Barre terutama ditegakkan
secara klinis, yaitu dari kriteria diagnostik SGB menurut The
National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke ( NINCDS), yaitu terjadinya kelemahan
yang progresif, hiporefleksi, relatif simetris, gejala saraf
kranial ± 50% terjadi parese N VII dan sering bilateral. Saraf
otak lain dapat terkena khususnya yang mempersarafi lidah
dan otot-otot menelan, kadang < 5% kasus neuropati dimulai
dari otot ekstraokuler atau saraf otak lain, disfungsi otonom.
Takikardi dan aritmia, hipotensi postural, hipertensi dan
gejala vasomotor., tidak ada demam saat onset gejala
124
neurologis. Dari pemeriksaan LCS didapatkan peningkatan
protein tanpa peningkatan jumlah sel (MN < 10 /ul). Dari
pemeriksaan elektrodiagnostik terlihat adanya perlambatan
atau blok pada konduksi impuls saraf.
Sampai saat ini belum ada pengobatan spesifik untuk
Sindrom Guillain-Barre, pengobatan terutama secara
simptomatis. Pada umumnya penderita mempunyai prognosis
yang baik, tetapi pada sebagian kecil penderita dapat
meninggal atau mempunyai gejala sisa, sedangkan
kemungkinan terjadinya kematian pada Sindrom Guillain-
Barre disebabkan oleh gagal nafas dan aritmia.

DAFTAR PUSTAKA

1. Japardi, I. Sindroma Guillan-Barre. FK USU Bagian Bedah.

Available from : URL :
http://library.usu.ac.id/download/fk/bedah-
iskandar%20japardi46.pdf. Diakses 15 Juli 2011
2. Price, Sylvia A. 2006. Pathophysiolgy : Clinical Concepts of
Disease Processes, 6th. Diterjemahkan oleh tim Penerjemah
EGC. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta.
3. Ramachandran, TS. Acute Inflammatory Demyelinating
Polyradiculopathy. Available from URL :
http:/emedicine.medscape.com/article/1169959-overview.
Diakses 15 Juli 2011.
4. Miller, AC. Guillain-Barre Syndrome. Available from : URL:
http://emedicine.medscape.com/article/792008-overview.
diakses 14 Juli 2011.
5. Mayo Clinic Staff. Guillain Barre Syndrome.. Available From
:
URL:http://www.mayoclinic.com/healt?guillainbarresyndrom
e/DS00413/. Diakses 14 Juli 2011.
6. Saharso, D. Sindroma Guillain-Barre (SGB). Divisi
Neuropediatri Bag/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU
Dr. Soetomo Surabaya. Available from :
URL:http://www.pediatrik.com?isi03.php?page=html&hksteg
125
 ori=pdt&direktori=pdt&filepdf=0&pdf=&htm=061214-
mvib207.htm. Diakses 15 Juli 2011.
7. Menkes JH, Sarnat HB, Moser FG. Child Neurology 6th Ed.
London : Williams &Wilkins.2000.
8. Davids HR. Guillain-Barre Syndeome. Available from : URL:
http://emedicine.medscape.com/article/315632-overview.
Diakses 16 Juli 2011
9. Lewis RA. Chronic InflammatoryDemyelinating
Polyradiculoneuropathy. Available from :
URL:http://emedicine.medscape.com?article?1172965-
overview. Diakses 16 Juli 2011.
10. Judarwanto, W. Sindroma Guillain Barre (GBS): Patofisiologi
dan Diagnosis. Available from :
http://koranindonesiasehat.wordpress.com/2009/12/14/guillain
-barre-syndrome-gbs-patofisiologi-manifestasi-klinis-dan-
diagnosis/. Diakses 16 Juli 2011.
11. Wilkinson I, LennoG. Essential Neurology 4th Ed. UK :
Blacwell Publishing. 2005.

126
 NEUROPATI TOKSIK

DEFINISI
Neuropati toksik atau yang dikenal juga dengan istilah
polineuropati toksik merupakan salah satu jenis neuropati
perifer (peripheral neuropathy) yang cukup jarang dijumpai.
Neuropati perifer merupakan gangguan yang mengenai saraf-
saraf perifer. Saraf perifer terdiri dari beberapa tipe sel dan
elemen yang membentuk saraf motorik, sensorik, dan
autonom. Polineuropati merupakan istilah untuk menjelaskan
gejala yang ditimbulkan dari lesi yang mengenai beberapa
saraf, dimana dimanifestasikan sebagai kelemahan, hilangnya
fungsi sensorik, dan hilangnya fungsi autonom.1
Neuropati toksik merupakan salah satu jenis kelainan
saraf perifer yang disebabkan oleh akumulasi zat-zat toksik
dalam tubuh. Zat-zat tersebut digolongkan menjadi tiga
kelompok besar yakni zat-zat paparan oleh lingkungan seperti
arsenik, thalium, merkuri, organofosfat maupun karbon
disulfida. Zat lain yang digolongkan sebagai penyebab
neuropati toksik adalah zat-zat rekreasional seperti alkohol,
nitrit oksida, dan yang terakhir adalah zat iatrogenik seperti
agen antineoplastik dan obat-obatan antivirus.2
Gejala klinis dari polineuropati biasa nya terdistribusi
simetris dan progresif. Gejala awal dari polineuropati dalam
praktek klinis sering dimulai dari kedua kaki. Penyebab dari
polineuropati bermacam-macam. Dalam penelitian secara
Consensus-based principles, polineuropati harus bermula dari
kaki dan simetris pada kedua sisi tubuh. 3

EPIDEMIOLOGI
Polineuropati muncul sebagai salah satu komponen dari
beberapa penyakit yang sering muncul dan tidak sedikit pula
dari penyakit-penyakit yang langka. Polineuropati memiliki
etiologi yang bermacam-macam, berbeda-beda dalam
patologinya, dan bermacam-macam pula tingkat
127
keparahannya. Insiden kasus dari polineuropati didunia ini
juga tergolong tidak sedikit.4
Menurut The Neuropathy Association sedikitnya 20
juta masyarakat Amerika menderita neuropati perifer (sekitar
6% dari jumlah total keseluruhan penduduk Amerika). Di
Indonesia sendiri hingga saat ini belum terdapat data yang
dapat menyebutkan angka insiden maupun prevalensi
neuropati perifer khususnya neuropati toksik.1 Neuropati
toksik merupakan salah satu jenis neuropati perifer yang
paling jarang dijumpai di dunia.

ANATOMI FISIOLOGI
Manifestasi neuropati merupakan hasil dari gangguan
pada fungsi normal saraf perifer. Saraf terdiri dari tiga tipe
utama: (1) saraf motoris yang mengontrol otot dan
pergerakan volunter; (2) saraf sensoris yang menyalurkan
signal dari reseptor khusus pada kulit, sendi, dan organ
dalam; dan (3) saraf otonom yang mengontrol fungsi
involunter seperti denyut jantung, tekanan darah, produksi
keringat, usus, dan buli. Beberapa neuropati biasanya lebih
mempengaruhi salah satu tipe saraf atau yang lain, namun
ketiga tipe juga dapat terpengaruh pada beberapa derajat,
menghasilkan rentang gejala.2
Struktur saraf perifer terbuat dari akson, berupa
prosesus panjang yang merupakan perpanjangan dari badan
sel saraf (neuron) yang menyalurkan impuls elektrik. Neuron
motoris, yang terletak pada bagian anterior korda spinalis,
memanjangkan akson yang menghubungkan ke otot. Neuron
sensoris tergabung pada ganglia sensoris, atau kumpulan dari
neuron, yang terletak di sekitar dorsospinal, dan
memanjangkan akson yang menghubungkan reseptor di kulit
dan sendi ke neuron lain ada bagian dorsal dari korda
spinalis. Neuron otonom terletak pada ganglia otonom di luar
korda spinalis atau di sekitar organ yang diinervasinya.
Akson dari neuron motoris dan sensoris terikat dalam radiks
anterior atau dorsal tempat saraf-saraf ini keluar atau masuk
128
kanalis spinalis. Lalu saraf-saraf ini bergabung satu sama lain
dan dengan serabut otonom yang kemudian secara bersamaan
memanjang ke perifer. Beberapa saraf ini berkumpul
memusat dalam pleksus brakialis pada lipatan ketiak, atau
pleksus lumbusakral di pelvis, sebelum menjalar ke lengan
dan tungkai. Bagian yang berbeda dari tubuh dipersarafi oleh
saraf yang berbeda, sehingga pemetaan defisit sensoris dan
motoris dapat membuat pemeriksa melokalisisr letak injuri.2,3
Akson saraf selanjutnya dibagi menjadi serabut kecil
dan besar. Serabut besar dilapisi oleh membran pelindung
yang disebut myelin sheath, yang dihasilkan oleh sel
Schwann. Myelin sheath memungkinkan terjadinya konduksi
impuls elektrik yang lebih cepat. Serabut besar menyalurkan
signal motoris ke otot, dan signal sensoris yang
menyampaikan sensasi getaran atau informasi tentang posisi
sendi. Serabut kecil tidak termielinasi, serabut ini lambat
dalam mengkonduksi dan menyalurkan signal dari reseptor
nyeri di kulit. Serabut-serabut ini juga membentuk serabut
otonomik yang mengirim signal dari dan ke organ dalam.
Neuropati dapat diklasifikasikan sebagai demyelinasi atau
aksonal, motorik atau sensorik, serabut kecil atau besar atau
campuran, dan proses patologis yang berbeda dapat
menyebabkan tipe neuropati yang berbeda. 2
Berbagai macam pencetus dan kondisi dapat
mengakibatkan polineuropati dengan caranya masing-masing.
Kerusakan pada neuronal nuclei seperti pada diabetes
melitus, mengakibatkan ke degenerasi tipe axonal retrogade
sekunder distal. Di lain pihak kerusakan langsung pada
segmen axon mengakibatkan degenerasi tipe Wallerian pada
segmen axon bagian distal. Berbeda pula pada polineuropati
karena zat toksik, sel schwann menjadi target serangan,
sehingga menyebabkan demyelinisasi. 3

ETIOLOGI
Beberapa zat diyakini menjadi etiologi neuropati
toksik. Menurut Eric J. Sorenson dan Gordon Smith etiologi
129
neuropati toksik dibagi menjadi 3 kelompok besar, yakni zat-
zat yang didapat dari paparan kerja dan lingkungan,
penyalahgunaan zat rekresional dan zat-zat toksik iatrogenik.4
Adapun zat-zat yang didapat dari paparan kerja dan
lingkungan antara lain arsenik, merkuri, thalium dan timah.
Neuropati perifer akibat arsenik mayoritas didapatkan
melalui ingesti maupun inhalasi trivalen arsenik. Intoksikasi
akut oleh arsenik selalu menyebabkan gejala sistemik yang
parah dan axonopati distal. Kontak lama dengan arsenik
inorganik dapat menyebabkan neuropati perifer yang
simtomatis.4 Zat yang berasal dari lingkungan lainnya antara
lain organophosphates, acrylamide, carbon disulfide,
ethylene oxide, dantriorthocresylphosphate.5

Tabel 1. Obat Penyebab Toksik Neuropati

Allopurinol Ethanol Nitrofurantoin
Amiodarone Fluorouracil Oxaliplatin
Amitriptyline Gentamycin Pentazocine
Carbamide Glutethimide Perhexiline
Carboplatin Gold Phenelzine
Chlorambucil Hydralazine Phenytoin
Chloramphenicol Hydroxyurea Procainamide
Chloroquine Imipramine Propafenone
Cisplatin Indomethacin Propranolol
Colchicine Isoniazid Pyridoxine
Cyclobenzaprine Levamisole Sulfasalazine
Dapsone Levodopa Suramin
Disopyramide Lithium Thalidomide
Disulfiram Metronidazole Vancomycin
Vincristine

Penyalahgunaan zat-zat yang bersifat rekresional

seperti alkohol, heksakarbon dan nitrit oksida juga dapat
menyebabkan neuropati toksik. Kaitan antara alkohol dan
kejadian neuropati toksik telah diyakini sejak 200 tahun yang
130
lalu. Bentuk neuropati alkoholik yang paling sering
ditemukan adalah neuropati axonal sensoris progresif. 2,5
Zat-zat iatrogenik yang kerap kali menjadi etiologi dari
neuropati toksik antara lain adalah agen-agen antineoplastik
seperti vinca alkaloid, taxane, cystosine arabinoside,
thalidomide, serta obat-obatan lain seperti colchicine,
pyridoxine dan nitrofurantoin, metronidazole dan lain-lain.4

KLASIFIKASI
Klasifikasi neuropati toksik didasarkan pada jenis
kerusakan yang ditimbulkan, dibagi menjadi neuropati perifer
axonal sensoris motoris dan demyelinating neuropati toksik.
Neuropati akson mengenai akson dengan efek
sekunder pada selubung mielin. Akson yang terbesar
terkena lebih dulu. Jenis lain dari neuropati aksonal
disebabkan oleh iskemik akibat vaskulopati. Sisi dari
kerusakan aksonal berhubungan dengan innervasi vaskular
dan dapat terkena dimana saja sepanjang saraf tersebut.6
Pada neuropati demielinisasi yang terkena adalah sel
schwann dari sarung mielin dengan akibat demielinisasi dari
saraf tepi dalam bentuk distribusi segmental. Agen yang
sering menyebabkan demyelinating neuropati toksik adalah
amiodarone, chloroquine, suramin dan lain-lain. 5
Klasifikasi neuropati toksik yang didasarkan pada
agen penyebab, dibagi menjadi tiga kelompok besar yakni
seperti yang tertera berikut ini.
1. Occupational and Environmental Exposures
1) Golongan Logam Berat
a. Timah
b. Arsenik
c. Thallium
d. Merkuri
2) Organofosfat
3) Pelarut organik
a. Acrylamide
b. Karbon disulfida
131
 c. Etilen oksida
d. Triorthocresylfosfat
2. Recreational Substance Abuse
a. Alkohol
b. Heksakarbon
c. Nitrit oksida
3. Iatrogenic Toxic Neuropathies
1) Agen antineoplastik
a. Agen platinum
b. Vinca alkaloid
c. Taxane
d. Suramin
e. Cytosine arabinoside
f. Thalidomide
2) Obat-obatan ampiphilik kation
a. Amiodarone
b. Perhexiline
3) Obat-obatan lain
a. Anti-human Immunodeficiency Virus Drugs
b. Colchicine
c. Pyridoxine
d. Nitrofurantoin .2,7,8

ALGORITMA DIAGNOSIS
Sebelum suatu agen diduga sebagai suatu penyebab
neuropati, harus dilakukan pendekatan terorganisir untuk
menentukan penyebab hubungan antara toksin potensial dan
neuropati.Menurut kriteria Bradford Hill harus terdapat
hubungan yang kuat antara toksin potensial dan neuropati,
waktu paparan dan tanda-tanda yang jelas, efek dosis respon,
adanya perbaikan kondisi setelah paparan disingkirkan, dan
adanya spektrum klinis yang konsisten pada studi penelitian.4
Gejala dari polineuropati meliputi nyeri didaerah distal,
parastesi, kelemahan, dan gangguan fungsi sensoris. Nyeri
mungkin bisa tiba-tiba saja timbul atau mungkin dicetus oleh
stimulasi pada daerah kulit dan nyerinya tajam atau terbakar.
132
Parastesi biasanya digambarkan dengan rasa tebal,
gringgingen, terbakar, atau kesemutan. Hilangnya persepsi
rasa nyeri mengakibatkan trauma berulang dengan degenerasi
dari sendi-sendi 7.
Kelemahan dirasakan paling hebat pada otot-otot kaki
pada kebanyakan polineuropati, memungkinkan juga paralisa
dari otot-otot intrinsik pada kaki dan tangan yang
mengakibatkan footdrop atau wristdrop. Refleks tendon
biasanya hilang, terutama pada neuropati demyelinisasi. Pada
kasus polineuropati yang berat, pasien bisa quadriplegi atau
mengalami kelumpuhan pada ke semua alat gerak dan
mengalami respirator-dependent. Kemampuan sensor kutan
hilang pada distribusi kasus stocking-and-glove. Segala
macam mode sensor perasa tersebut akan bermasalah.5
Kerusakan pada sistem saraf-saraf autonom dapat
menyebabkan miosis (mengecilnya pupil), anhidrosis (tidak
bisa berkeringat), hipotensi ortostatik, impotensi, dan
keabnormalan vasomotor. Gejala-gejala tersebut dapat
muncul tanpa gejala lain yang sering menyertai polineuropati,
tapi gangguan pada sistem autonom tersebut sering menyertai
polineuropati distal yang simetris. Di negara Amerika
Serikat, penyebab tersering gangguan saraf-saraf autonom
tersebut adalah penyakit diabetes melitus. Penyebab lainnya
adalah amyloidosis. Takikardi, perubahan tekanan darah yang
cepat, kulit kemerah-merahan dan berkeringat, dan gangguan
pada sistem gastrointestinal biasanya disebabkan karena
keracunan thallium.7.
Saraf-saraf kutan superfisial bisa menjadi tebal dan
terlihat karena kolagen berproliferasi dan dideposisi pada sel
schwann karena pengulangan episode demyelinisasi dan
remyelinisasi atau deposisi dari amyloid atau polisakarida
pada saraf-saraf tersebut. Fasikulasi atau kontraksi spontan
dari unit motor dapat terlihat berkejut-kejut dibawah kulit dan
bisa juga terlihat di lidah pasien. Gejala tersebut merupakan
karakteristik dari penyakit yang menyerang cornu anterior
tapi juga bisa terlihat pada neuropati motoric dengan
133
multifokal blok pada konduksi motoricnya dan juga pada
neuropati kronis yang menyertai kerusakan dari axon 7.
Tanda dan gejala klinis dari polineuropati merupakan
refleksi dari saraf apa yang terkena. Mumenthaler dan Mattle
menjelaskan tanda dan gejala klinis polineuropati sebagai
berikut
 Tanda awal biasanya bermula dari distal, kedua kaki
 Parastesi di jempol kaki atau di telapak kaki,
terutama pada malam hari
 Kesemutan
 Perasaan tebal dikaki, seperti memakai kaos kaki
 Hilangnya refleks Achiles
 Menurun dan hilangnya sense getaran, dimulai
didistal
 Seiring berjalannya progres dari penyakit, timbul
paresis pada muskulus ekstensor halocist brevis dan
juga muskulus interossei
 Kemudian, paresis pada muskulus ekstensor halocist
longus dan ekstensor kaki
 Menghasilkan bilateral footdrop
 Pada akhirnya, gangguan sensorik dan kelemahan
motorik menyebar hingga eksterimitas bagian atas
juga. 5
Pemeriksaan neurologis sangat penting untuk
dilakukan, memeriksa saraf kranialis, kemampuan motorik
dan sensorik, tonus otot apakah normal atau menurun. Pola
dari kelemahan membantu dalam mengkerucutkan diagnosis:
apakah simetris atau asimetris, distal atau proksimal. Pasien
dengan neuropati sensorimotor simetris distal, pemeriksaan
sensoriknya menunjukkan penurunan sensitifitas terhadap
sentuhan ringan, tusukan jarum, dan suhu pada kasus
stocking-and-glove. Kemampuan mengenali fibrasi dan posisi
juga terganggu, pasien dengan tingkat keparahan yang tinggi
dapat menunjukkan tanda positif dari pseudoathetosis atau tes
Romberg. Refleks tendon juga menurun ataupun hilang. 8

134
 Apabila menemukan temuan gejala klinis yang tipikal
menunjukkan bahwa hal tersebut mengindikasikan adanya
polineuropati, serangkaian tes laboratorium dapat dilakukan
untuk menentukan etiologinya (antara lain darah lengkap,
elektrolit, gula darah, elektroforesis, tes toleransi gula,
HBA1c, faal ginjal dan hepar, serum vitamin B12 dan asam
folat, parameter vaskulitis, TSH, dan mungkin pula dilakukan
tes endokrin lebih jauh dan marker tumor. Elektroneurografi
dapat menunjukan tingkat gangguan dari konduksi impuls,
bergantung dari etiologi penyebabnya. Jika penyebab
primernya adalah axonal, EMG akan menunjukkan sebuah
denervasi atau secara neurologis potensial yang terganggu.
Konsentrasi protein CSF bisa juga terganggu pada berbagai
macam polineuropati. Pemeriksaan tambahan biopsi saraf
betis dapat menyingkirkan polineuropati tipe axonal dari tipe
demyelinisasi.9
Pasien dengan polineuropati sensoris simetris distal
memiliki prevalensi tinggi terkena diabetes atau prediabetes,
dimana dapat diketahui dengan mengukur kadar gula darah
dari pasien tersebut.
Elektromyografi (EMG) memiliki cara kerja dengan
menggunakan jarum ditusukkan kepada otot tertentu dan
aktifitas dari otot tersebut ditampilkan pada oscilloscope.
EMG biasanya digunakan untuk mengevaluasi penyakit otot
tapi secara tidak langsung juga bisa digunakan untuk
mengetahui proses neuropatik. Apabila terdapat denervasi
kronis, reinervasi mungkin muncul dengan durasi lebih lama
dan amplitudo tinggi.5
NCS (Nerve Conduction Studies) adalah suatu tes
dengan memberikan stimulis pada saraf (20-100 V selama
0.05-0.1 milidetik) dan respons dari pergerakan otot yang
terstimulasi direkam.5
EMG dan NCS seringkali digunakan untuk
mengevaluasi pasien dengan neuropati. Tes tersebut dapat
mengetahui apabila terdapat neuropati dan memberikan
informasi juga tipe saraf apa yang terkena (motorik, sensorik,
135
atau kedua-duanya), perjalanan patologi (axonal atau
demyelinisasi), dan apakah simetris atau tidak.9

ALGORITMA TERAPI
Terapi polineuropati dapat dibagi menjadi tiga langkah
yakni terapi etiologi penyebab dari neuropati tersebut, terapi
simptomatis, dan meningkatkan kemampuan pasien self-
care.2
Pada neuropati toksik tidak terdapat gejala khusus,
melainkan gejala polineuropati yang muncul berdasarkan
jenis masing-masing agen penyebab. Terapi simptomatis dari
neuropati toksik terdiri dari mengurangi atau menghilangkan
dari nyeri yang diderita dan fisioterapi. Proteksi kornea
diberikan apabila terdapat kelemahan untuk menutup mata. 8
Fisioterapi termasuk pijat untuk otot yang lemah dan
melakukan pergerakan pasif terhadap semua sendi. Ketika
pasien sudah bisa untuk bergerak lagi, latihan otot dapat
dilakukan setiap hari. Pasien mungkin tidak diperbolehkan
untuk jalan terlebih dahulu sebelum tes otot mengindikasikan
bahwa otot-otot tersebut sudah siap untuk digunakan. 9

136
Gambar 1. Diagram polineuropati kronik.
137
RINGKASAN
Neuropati toksik merupakan salah satu jenis neuropati
perifer yang disebabkan oleh paparan zat toksik ke dalam
tubuh. Penggolongan etiologi sekaligus klasifikasi neuropati
toksik dibagi ke dalam tiga kelompok besar yakni neuropati
toksik akibat paparan kerja dan lingkungan,seperti paparan
logam berat; timah, thalium, merkuri, paparan organofosfat.
Penyebab berikutnya adalah penyalahgunaan zat seperti
alcohol, heksakarbon dan lain-lain. Terakhir, zat yang
menyebabkan neuropati toksik iatrogenik yakni agen
antineopalstik seperti vinca alkaloid, taxane, cystosine
arabinoside, thalidomide, serta obat-obatan lain seperti
colchicine, pyridoxine dan nitrofurantoin, metronidazole.
Sama halnya dengan polineuropati lain, neuropati
toksik menimbulkan tanda dan gejala klinis yang tergantung
dari tipe saraf apa yang terkena, apakah motorik, sensorik,
atau autonom. Tanda awal dari polineuropati biasanya
bermula dari kedua kaki, bagian jempol kaki mengalami
parastesi, kemudian timbul kesemutan dan rasa tebal, hingga
akhirnya mengenai anggota gerak bagian atas juga.
Pemeriksaan untuk menentukan suatu polineuropati yang
sering dilakukan adalah EMG.
Terapi pada pasien neuropati toksik didasarkan pada
etiologi zat penyebabnya, menghilangkan paparan,
komplikasi gejala yang terjadi, dan meningkatkan self-care
dari pasien. Terapi yang biasa digunakan adalah terapi
simptomatis.

138
 DAFTAR PUSTAKA

1. Latov N. 2007. Peripheral Neuropathy: When the

Numbness, Weakness, and Pain Won’t Stop. Demos
Medical Publishing. New York. Chapter 2.
2. Smith AG, Singleton JR. 2005. Handbook of Peripheral
Neuropathy. Toxiv Neuropathy. Taylor and Francis
Group. Chapter 11. p176-179.
3. Kenneth W. Lindsay. 1997. The Polyneuropathies.
Neurology and Neurosurgery Illustrated. p414-428
4. Herskovitz S, et al. 2010. Peripheral Neuropathies in
Clinical Practice. Oxford. Chapter 10-11.
5. Gilman S, et al. 2010. Oxford American Handbook of
Neurology. New York. Chapter 4.
6. Lisak, RP, et al. 2007. International Neurology. A
Clinical Approach. New York. Chapter 106. p391-400.
7. Tofthagen, Cindy, et al. 2006. Peripheral Neuropathy in
Patients With Colorectal Cancer Receiving Oxaliplatin.
Clinical Journal of Oncology Nursing. Volume 15 p183-
187.
8. Boland, BA. 2010. Chemotheraphy-Induced Peripheral
Neuropathy in Cancer Survivors. Journal of Oncology
Nurse Edition. Volume 24. No 2. p35-40.
9. Poncelet, MD. 2000. An Algorithm for the Evaluation of
Peripheral Neuropathy.
http://www.aafp.org/afp/980215ap/poncelet.html.
Diakses tanggal14 Juli 2012.

139
 PERONEAL PALSY

PENDAHULUAN
Peroneal Palsy merupakan suatu mononeuropati dari
saraf peroneus communis ataupun percabangannya yang
terletak pada ekstremitas inferior. Mononeuropati sendiri
merupakan suatu keadaan yang berhubungan dengan
gangguan fungsi dan struktur dari saraf tepi. Penyebab dari
mononeuropati bermacam–macam, seperti karena kompresi,
trauma, radang, laserasi, gangguan metabolik, kelainan
struktur saraf, dan lain-lain sebab.1
Banyak saraf tepi yang mudah terkena cedera
mekanikal seperti kompresi karena panjangnya saraf dan
perjalanannya yang berada di superficial. Oleh karena itu
kompresi mononeuropati khas ditandai oleh terkenanya satu
saraf tepi pada tempat dimana secara anatomi paling mudah
terkena kompresi. Dengan demikian tingkat kerusakan dari
saraf ditentukan oleh besar dan lamanya tenaga cedera dan
komposisi serta hubungan anatomi dari bagian saraf.2

EPIDEMIOLOGI
Banyak penelitian melaporkan bahwa neuropati saraf
peroneus ataupun percabangannya sering terjadi, hanya
insiden yang pasti belum diketahui. Foot drop merupakan
gejala yang paling terkenal. Peroneal palsy tidak umum
terjadi pada anak-anak, namun dilaporkan terjadi pada semua
kelompok usia, dan lebih sering terjadi pada laki-laki (laki-
laki : wanita = 8 : 1). Sembilan puluh persen dari lesi
peroneal terjadi pada satu sisi ekstremitas inferior saja, tetapi
dapat pula mengenai kedua ekstremitas. Orang kurus dan
orang dengan neuropati diabetik lebih beresiko terkena
peroneal palsy ini.3

ETIOLOGI
Peroneal palsy merupakan mononeuropathy yang
140
sering terjadi pada ekstremitas inferior. Penyebab tersering
peroneal palsy adalah adanya kompresi pada saraf peroneal di
daerah caput fibula yang letaknya paling superficial.
Kompresi pada saraf peroneal sendiri paling sering
diakibatkan oleh duduk bersilang kaki yang mana
menyebabkan saraf peroneal terjepit antara caput fibula dan
condylus femur externa serta patella pada tungkai yang
berlawanan. Kondisi ini lebih sering terjadi pada mereka
dengan penurunan berat badan yang sangat atau pada masa
konvalesen dari suatu penyakit atau tindakan operasi.
Hilangnya lemak (fat) akan mengurangi proteksi terhadap
saraf tersebut, sedangkan penurunan berat badan
memungkinkan pasien merasa nyaman dengan duduk
bersilang kaki. Kebiasaan duduk bersilang kaki dapat
menimbulkan tanda simple tekanan yang berbentuk oval yang
mengenai jaringan sampai ke saraf peroneal di caput fibula.2.4
Selain itu beberapa pekerjaan yang memerlukan
berjongkok atau bersujud, seperti bertani, penambang akan
meningkatkan tekanan pada saraf terhadap collum fibula
sehingga menyebabkan terjadinya occupational peroneal
palsy. Gangguan fungsi saraf peroneal juga dapat terjadi
setalah mengalami keseleo atau terkilir pada pergelangan
kaki. Mekanisme lain yang diketahui sebagai penyebab
peroneal palsy adalah trauma langsung, dislokasi lutut,
fraktur tibia dan fibula, dan malposisi diatas meja operasi.
Lokalisasi lesi sebagian besar ditemukan pada collum fibula
dimana tempat saraf peroneal bercabang menjadi nervus
peroneal superficial dan profunda. Pada daerah ini tampaknya
saraf peroneal paling mudah mengalami kompresi. Adanya
massa ekstrinsik seperti osteochondromas, kista ganglion,
lipoma,
Baker kista atau tumor selubung saraf intrinsik seperti
schwannomas, Neurofibroma, dan sarkoma neurogenik
adalah penyebab peroneal palsy yang jarang terjadi. 2.5

141
PATOFISIOLOGI

Saraf peroneal communis terbentuk dari gabungan 4

divisi posterior bagian atas pleksus sakral yaitu dari L4-5 dan
S1-2. Pada bagian posterior paha, saraf ini merupakan
komponen nervus iskhiadikus(sciatic) sampai bagian atas
daerah popliteal, dimana nervus peroneus communis mulai
berjalan sendiri. Cabang pertama merupakan saraf sensoris
yang meliputi cabang-cabang artikular superior dan inferior
ke sendi lutut dan Nervus Cutaneous suralis lateralis, yang
mana bergabung dengan Nervus Cutaneous suralis medial
(cabang Nervus Tibial) membentuk Nervus Suralis yang
mensarafi kulit tungkai bawah bagian dorsal, malleolus
eksterna dan sisi lateral kaki serta jari ke 5. Tiga cabang
terakhir dari Nervus Peroneal communis adalah Nervus
Recurrent articular, Nervus Peroneus superficial dan Nervus
Peroneus profunda. Nervus Recurrent articular bersama
A.Recurrent tibialis anterior mensarafi tibiofibular dan sendi
lutut serta M.Tibialis anterior. Nervus Peroneal superficial
turun sepanjang septum intermuskular untuk mensarafi otot-
otot peroneus longus dan brevis, cabang cutaneous tungkai
bawah bagian depan dan ujung cabang cutaneous yang
menuju ke dorsum kaki, sebagain ibu jari kaki dan jari kaki
ke 2 sampai ke 5 terus naik sampai ke phalange ke 2.
N.peroneus profunda turun ke bagian anterior tungkai bawah.
Cabang-cabang muskularnya mensarafi otot-otot tibialis
anterior extensor digitorum longus, extensor hallucis longus
dan peroneus tertius. Filamen articularnya mensarafi
tibiofibular inferior dan sendi pergelangan kaki. Sedangkan
cabang terminal menuju ke kulit 2 jari kaki pertama,
M.extensor digitorum brevis dan sendi-sendi kecil jari kaki.
Secara anatomi nervus peroneus berjalan melingkar
collum fibula dekat periosteum yang hanya ditutupi oleh kulit
dan jaringan subcutaneous, maka dari itu mudah tertekan atau
terkena cedera. Saraf ini berjalan ke distal melewati suatu
terowongan (tunnel) yang berpangkal pada M.Peroneus
142
longus dan suatu archus fibrosus yang dibentuk terutama oleh
aponeurosis soleus, sehingga secara anatomis membuatnya
rentan terhadap stretch injury.2.4.6

Gambar 1. Anatomi nervus peroneus.

Gejala klinis peroneus neuropati dapat dibedakan

menurut level lesinya antara lain:
1. Lesi pada kaput fibula.
 Sebagian besar kelumpuhan saraf peroneus terjadii
pada daerah kaput fibula, dimana saraf tersebut
terletak superfisial dan rentan terhadap cedera
 Cabang profunda lebih sering terkena dari pada saraf
yang lain
 Jika ke 2 cabang terkena (superfisial dan profuna)
menimbulkan parese/paralise jari kaki, dorso fleksi

143
 kaki dan jari kaki, serta bagian lateral distal dari
tungkai bawah
 Jika hanya cabang profunda yang terkena,
menimbulkan deep peroneal nerve syndrome
2. Anterior tibial (deep peroneal) nerve syndrome.
 Saraf ini bisa terkena cedera pada kaput fibula atau
lebih distal
 Kelainan ini menimbulkan parese/paralise jari kaki
dan dorsofleksi kaki
 Gangguan sensoris terbatas pada kulit di sela jari-jari
antara jari kaki 1 dan 2.
 Saraf ini dapat juga tertekan pada pergelangan kaki,
sehingga menyebabkan anterior tarsal tunnel
syndrome yang menimbulkan gejala parese danatropi
pada M.extensor digitorum brevis. Sedangkan
gangguan sensoris bisa terdapat atau tidak pada kulit
di sela jari-jari antara kaki 1 dan 2
3. Superficial peroneal nerve syndrome.
 Lesi bisa pada kaput fibula atau lebih distal
 Menimbulkan parese dan atropi pada M.Peronei dan
gangguan eversi kaki
 Gangguan sensoris pada kulit bagian lateral distal
tungkai bawah dan dorsum kaki, sedangkan kulit di
sela jari-jari antara jari kaki 1 dan 2 masih baik

Selain menurut level lesinya, gejala klinis peroneus

neuropati juga dapat dibedakan menurut penyebabnya, yaitu:
1. Anterior tibial sindrom
 Sering terlihat pada Volkmann’s ischemic contracture
 Gejala:
 Dimulai dengan nyeri lokal dan tenderness pada
muskulus tibialis anterior secara mendadak
 Daerah pre tibial tampak tegang dan erythematous
tetapi tungkai terasa dingin

144
  Paralise otot-otot bagian anterior berkembang
dengan cepat, terutama M.Tibialis anterior
 Muskulus extensor digitorum brevis menjadi
lemah
 Gangguan sensoris terbatas pada daerah
N.peroneal profunda
 Mekanisme:
 Edema lokal otot sebagai reaksi dari trauma lokal
dan secara sekunder meningkatkan tekanan pada
compartement dan oklusi pembuluh darah lokal
 Akut oklusi oleh emboli/thrombus A.Tibialis
anterior atau induk percabangannya yang
menimbulkan iskhemik nekrosis sesuai dengan
distribusinya
2. Penyakit Oklusi arteriosklerotik
 Disebut juga iskhemik neuritis
 Gejala:
 Klaudikasio
 Rest pain, gejala nyeri pada extrimitas bawah
berhubungan dengan gangguan pembuluh darah
tepi. Rasa nyeri bersifat difus seperti rasa panas,
terbakar, geli dan tertusuk, gejala ini terutama
waktu malam hari.
 Gangguan motoris
 Gangguan reflek
 Atropi otot
3. Penyakit lepra
 Defisit neurologis berkembang secara progresif sesuai
dengan perkembangan penyakitnya
 Gangguan sensoris intrakutan berkembang ke telapak
kaki, tungkai dan paha
 Daerah sparing dapat terdeteksi antara jari-jari kaki,
fossa poplitea dan setengah proksimal medial paha
 Segmen superfisial N.Peroneal yang berjalan lateral
mengelilingi kaput fibula terinfiltrasi dan membesar

145
  Foot drop merupakan gejala kedua yang tersering
 Bila mengenai N.Tibialis posterior 1/3 distal tungkai,
menimbulkan paralisis otot-otot intrinsik pada
permukaan volar kaki dan hilangnya sensibilitas
telapak kaki
 Stretch reflex masih baik. Keadaan ini merupakan
gejala yang paling membantu untuk membedakan
lepra dari polineuropati lainnya
 Serabut otonom rusak bersama-sama dengan serabut-
serabut motoris dan sensoris. Hilangnya keringat
didaerah yang kurang sensitiv. Extrimitas menjadi
dingin dan agak hitam. Tidak didapatkan hipotensi
postural, nocturnal diare, krisis abdominal, gangguan
kandung kemih dan impotensi yang biasa terjadi pada
neuropati dan radikulopati
4. Diabetes
 Biasanya pada usia pertengahan dan tua
 Kelemahan dan atropi otot-otot proksimal extrimitas
bawah yang asimetris
 Sering disertai nyeri pada otot-otot paha. Nyeri terasa
paling berat pada malam hari
 Reflek patella menurun/hilang
 Gangguan sensoris sering tidak begitu menyolok
 Terutama mengenai otot-otot iliopsoas, quadrisep dan
adduktor. Bila kelompok otot anterolateral pada
tungkai bawah terkena bersamaan menimbulkan
anterior compartement syndrome.

DIAGNOSIS
Diagnosa peroneus neuro
pati ditegakkan berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan
fisik dan pemeriksaan penunjang.
a. Pemeriksaan fisik :
a. Manifestasi klinis neuropati akan bervariasi
tergantung pada kronisitas kondisi. Dalam kasus

146
 yang lama mungkin ada atrofi pada kompartemen
anterior dan lateral kaki. Bila terdapat massa seperti
tumor syaraf, ganglion, dan lipoma dengan palpasi
dan inspeksi dapat teraba, dan masing-masing massa
tersebut dapat menekan saraf. Test Tinel dengan
perkusi pada kepala fibula dapat menimbulkan rasa
sakit atau radiasi pada distribusi saraf.
b. Evaluasi untuk neuropati peroneal harus mencakup
pemeriksaan neurologis. Saraf peroneal superficial
sering berhubungan dengan beberapa kasus karena
letaknya yang superficial. Akibatnya, tes kekuatan
kaki akan menunjukkan kelemahan pada dorsofleksi
dan ekstensi kaki. Fleksi ibu jari kaki, plantarfleksi
kaki, fleksi dan ekstensi lutut dan fleksi, ekstensi,
abduksi dan adduksi pinggul akan normal pada
kasus peroneal palsy.Pengujian sensorik akan
normal dalam distribusi saraf peroneal. Sensasi akan
berkurang lebih dalam pada distribusi saraf peroneal
profunda tetapi relatif terhindar atas distribusi dari
saraf peroneal dangkal dan distribusi saraf peroneal
umum karena topografi pelindung. Distribusi
sensorik keseluruhan untuk L5 dermatom akan
normal kecuali tumpang tindih dengan distribusi
peroneal.Semua otot-otot ekstremitas bawah harus
diperiksa untuk kelemahan dan dibandingkan kesisi
kontralateral.5
b. Elektromiografi (EMG)
c. MRI
d. Hapusan kulit dan PCR untuk identifikasi adanya infeksi
lepra

DIAGNOSIS BANDING
 Radikulopati L5
 Sciatic mononeuropathy
 Lumbosacral plexopathy

147
KOMPLIKASI
 Foot drop
 Gait impairment

TERAPI

Pada lesi kompresi akut, pasien harus diamati agar

terjadi peningkatan melalui proses myelinasi ulang atau
penjalinan saraf ulang. Lesi blok konduksi pulih dengan
sendirinya dalam 2-3 bulan selama kompresi lebih lanjut
dapat dicegah. Pemberian pelindung pada tempat tidur dan
pencegahan penyilangan kaki dan penghentian penurunan
berat badan harus dilakukan dengan segera. Bantalan lutut
sangat membantu dalam menolong pasien. Pemberian scalpel
pada pergelangan kaki penting saat drop foot terjadi untuk
membantu pertolongan dan mencegah kontraktur dan terkilir
pergelangan kaki.
 Non operatif
 Farmokologi :
 Saraf harus dilindungi dari cedera lebih lanjut dan
kompresi. Pasien harus diberi arahan untuk
menghindari tekanan atau kompresi seperti
persimpangan kaki dan untuk menghindari kompresi
eksternal melalui penggunaan bantalan pelindung di
sekitar lutut, terutama saat tidur. Pasien juga harus
diinstruksikan agar “heel cord” membentang untuk
mencegah kontraktur pada kaki yang terkena. Karena
rasa sakit jarang menjadi masalah, obat-obatan tidak
biasanya diresepkan. Namun, jika terdapat rasa sakit
yang berlebihan obat yang dapat digunakan
(misalnya, NSAIDs/COX-2 inhibitor, analgesik, dll).
Pendekatan klinis yang terbaik untuk melakukan
terapi farmakologis harus didasarkan pada mekanisme
yang menyebabkan lesi neuropatik. Walaupun
monoterapi merupakan pendekatan yang ideal tetapi
polifarmasi yang rasional juga sering dilakukan.
148
 Kombinasi obat yang rasional dengan menggunakan
obat yang bekerja pada mekanisme yang berbeda
sehingga dapat saling memperkuat efek dari obat
dalam menghilangkan nyeri. Dua dasar pengobatan
yang harus dipertimbangkan adalah pengobatan
profilaktik (digunakan sehari-hari) untuk mencegah
terjadinya nyeri dan pengobatan abortif (digunakan
jika perlu) pada saat terjadi nyeri atau munculnya
gejala
 Analgesic dan vitamin neurotropik
 terapi penyebab (factor resiko)
 Non farmakologi
 Konservatif (menghindari faktor kompresi )
 Physical therapy
 Bed rest
 Operasi :
Pembedahan perlu dilakukan dalam beberapa situasi :
- Saat saraf tersobek dan terlihat putus. Perbaikan ini
dapat diutamakan pada saat penjahitan sobekan dan
dapat dilakukan belakangan apabila dikhawatirkan
terjadi infeksi local.
- Saat bukti klinis atau EMG tidak dapat dilakukan pada
tibialis anterior 4-6 bulan setelahnya. Pada saat ini, lesi
saraf mungkin telah menjadi parah, setidaknya pada
derajat ketiga keparahan.
- Pada neuropathy peroneal yang mengalami kemajuan
lambat, tumor saraf, ganglio, kista atau penekanan saraf
peroneal dicurigai sebagai penyebabnya dan saraf
diperiksa setelah lokalisasi elektrodiagnostik yang
selayaknya. Studi pencitraan, terutama MRI sangat
membantu dalam situasi seperti ini.

 Rehabilitasi
Tergantung pada keparahan defisit dan kelainan pada cara
berjalan, pasien mungkin memerlukan alat bantu seperti
orthosis pergelangan kaki (AFO) dan / atau alat bantu
149
 lainnya seperti tongkat untuk menormalkan cara berjalan
dan menurunkan resiko terjadinya factor resiko jatuh.
AFO biasanya diberikan pada pasien yang mengalami
kelemahan pergelangan kaki termasuk alat yang dapat
membantu pergerakan dorsofleksi pada kaki seperti “leaf
spring” membantu perangkat seperti pegas daun posterior
untuk AFO plastik atau musim semi di saluran belakang
dari AFO tegak ganda. Sebuah neuropati peroneal
sekunder ke blok konduksi akan diharapkan untuk
sembuh spontan dalam 2 sampai 3 bulan, sedangkan
neuropati akibat axonopathy di kepala fibula mungkin
memerlukan 4 sampai 6 bulan untuk menyembuhkan.
Penyembuhan mungkin tidak lengkap. Terapi fisik
tambahan, termasuk kiprah pelatihan intensif, dapat
diindikasikan untuk pasien untuk siapa neuropati telah
menjadi kronis dan yang memiliki kelainan gaya berjalan
terus-menerus bahkan dengan AFO.5.7

ALGORITMA DIAGNOSIS

150
PROGNOSIS
Sulit untuk membuat prognosis hanya berdasarkan
evaluasi klinis. Pada umumnya, seperti cedera saraf perifer
lainnya, lesi parsial lebih baik daripada lesi komplit karena
penyebaran local menjalin ulang saraf kepada serat otot
dengan efektif. Prognosis bergantung pada sifat patologik
dari lesi. Pada studi yang luas mengenai neuropathy peroneal,
kebanyakan pasien mengalami kehilangan akson yang
mencolok. Lesi aksonal murni tanpa demyelinasi dijumpai
pada setengah pasien dan tingkat hilang akson signifikan
sebanyak 80%. Bertentangan dengan pendapat umum, hal ini
berlaku sama pada neurophaty peroneal perioperatif termasuk
subgroup yang menjalani anestesi untuk pembedahan bypass
koroner.

DAFTAR PUSTAKA

1. Darrof B.R., Fenickel G.M., Jankovic J., Marziota JC.

2012. Bradley’s Neurology In Clinical Practice. Elsevier,
sixth edition.
2. Japardi Iskandar. 2012. Peroneal Neuropathy. Fakultas
Kedokteran Bagian Bedah Universitas Sumatera Utara.
Online (http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/
1962/1/bedah-iskandar%20japardi41.pdf).
3. Agarwal P., L Nicholas. 2012. Peroneal
Mononeuropathy. Medscape. Online
(http://emedicine.medscape.com/ article).
4. B. Kennedy F.J. 2012. Netter’s Neurology. Elsevier,
Philadelphia.
5. Daffiner K.R., Kase C.S., Preston D.C., et all. 2003.
Office Practice of Neurologysecond edition. Elsevier,
USA.
6. Masakado Y., Kawakami M., Suzuki K., Abe L., Ota T.,
Kimura A. 2008. Clinical Neurophysiology in the
Diagnosis of Peroneal Nerve Palsy. Keio University
Tsukigase Rehabilitation Center, Shizuoka, Japan.
151
 CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL
NEUROPATHY

PENDAHULUAN

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)

adalah komplikasi yang signifikan dari terapi kanker yang
meliputi analog platinum (cisplatin, oxaliplatin, carboplatin),
taxane (paclitaxel, docetaxel), vinca alkaloid (vincristine),
thalidomide dan bortezomib.1,2 Insiden CIPN dapat
bervariasi, tetapi biasanya terjadi pada 30-40% pasien yang
mendapatkan kemoterapi.1
Faktor-faktor yang mempengaruhi insiden CIPN antara
lain usia, intensitas dosis, dosis kumulatif, durasi terapi,
pemberian bersamaan dengan bahan kemoterapi neurotoksik
lainnya, dan kondisi yang menyertai seperti diabetes dan
penyalahgunaan alkohol.1
Gejala klinis CIPN umumnya adalah neuropati perifer
aksonal dengan gangguan sensoris sesuai distribusi glove and
stocking, kadang disertai dengan gejala yang menunjukkan
hipereksitabilitas saraf seperti parestesia, disestesia, dan
nyeri.2 Gejala-gejala tersebut sangat mengganggu, terutama
pada aktivitas harian dan kualitas hidup.1,2 Meskipun gejala
dapat membaik secara sempurna, pada beberapa kasus CIPN
hanya dapat membaik secara parsial, bahkan pada beberapa
kasus lainnya tidak terjadi perbaikan sama sekali.1
Pengetahuan tentang mekanisme terjadinya CIPN
penting untuk menemukan terapi farmakologis profilaktik
yang ditujukan untuk memodulasi aktivitas kanal ion
sehingga diharapkan mampu menurunkan insiden
neurotoksisitas. Oleh karena itu, perbaikan pemahaman
tentang patofisiologi CIPN akan membantu perkembangan
strategi neuroproteksi di masa yang akan datang.2

152
DEFINISI
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)
adalah efek samping terkait dosis akibat penggunaan obat
kemoterapi yang meliputi analog platinum (cisplatin,
oxaliplatin, carboplatin), taxane (paclitaxel, docetaxel), vinca
alkaloid (vincristine), thalidomide dan bortezomib.2,3

EPIDEMIOLOGI
Angka kejadian CIPN yang tersedia pada literatur
sangat bervariasi yaitu berkisar 10-100%. Namun secara
umum diperkirakan 30-40% keseluruhan pasien yang
menjalani kemoterapi mengalami neurotoksisitas perifer.
Pernah dilaporkan insiden hingga 60% pada penggunaan
cisplatin, paclitaxel, docetaxel, vincristin, oxaliplatin dan
bortezomib.4
Oxaliplatin menyebabkan neurotoksisitas akut dan
sementara pada kebanyakan pasien yang diterapi, dari semua
pasien didapatkan neuropati kronik atau menetap sebesar 29-
67%. Bortezomib, kemoterapi yang diindikasikan pada terapi
multiple myeloma, insiden CIPN-nya adalah hingga 64%.
Thalidomide, imunomodulator yang dikenal akibat efek
teratogeniknya dan dipakai sebagai terapi multiple myeloma,
memiliki insiden yang bervariasi tergantung dari durasi terapi
dan dosis kumulatif total, yaitu hingga 80% pada pasien
myeloma yang mendapatkan terapi lebih dari 6 bulan.4
Insiden CIPN akibat kemoterapi lainnya masih belum
didapatkan, namun kemungkinan insidennya di masa depan
diperkirakan akan cenderung meningkat, contohnya adalah
penggunaan arsenic trioxide yang diindikasikan untuk
leukemia promielositik akut yang semakin sering dan masih
dalam fase studi untuk digunakan sebagai terapi neoplasma
lainnya.4

FAKTOR RISIKO
Faktor risiko utama terjadinya CIPN adalah dosis dan
durasi terapi. Selain itu faktor demografis, komorbiditas, dan
153
faktor genetik diduga juga dapat memicu peningkatan risiko
efek neurotoksik obat kemoterapi. Pasien neuropati,
meskipun subklinis, lebih rentan terhadap efek neurotoksik
obat kemoterapi dan biasanya mengalami neuropati yang
lebih parah.4
Hubungan usia sebagai faktor risiko CIPN masih
diperdebatkan. Studi prospektif yang dilakukan oleh Argyrou
et al. melibatkan 35 pasien yang diterapi dengan paclitaxel
dan cisplatin menunjukkan insiden dan derajat keparahan
yang sama pada pasien dengan usia kurang dari 65 tahun dan
lebih dari 65 tahun. Telah dirumuskan bahwa perubahan
fungsi liver dan ginjal terkait dengan eliminasi bahan toksik
dapat menjadi faktor risiko potensial meskipun implikasi
sebenarnya masih belum diketahui.4
Masih sedikit yang diketahui tentang gen atau variasi
genetik (polimorfisme) yang mungkin menjadi faktor
predisposisi neurotoksisitas perifer. Studi farmakogenetik
yang menganalisa polimorfisme gen pengkode enzim yang
terlibat pada jalur metabolik (CYP450), respon stres oksidatif
(glutathione S-transferases [GST]), DNA repair atau protein
transport (glycoprotein P) menunjukkan hubungan antara
perbedaan toksisitas antar individu terhadap terapi.4
Meskipun informasi yang tersedia masih sangat sedikit,
studi terdahulu tampaknya akan bermanfaat di masa yang
akan datang baik untuk memprediksi respon terhadap terapi
kanker maupun untuk menetapkan risiko neuropati individual
akibat kemoterapi. Hal ini akan membatasi penggunaan terapi
toksik yang tidak penting dan memungkinkan terapi
disesuaikan secara individual untuk menghasilkan dosis yang
tepat pada tiap kasus sehingga akan memperbaiki tingkat
keamanan pemberian obat tersebut.4

PATOFISIOLOGI CIPN
Mekanisme patofisiologi CIPN bermacam-macam,
dengan target komponen yang berbeda-beda dari sistem saraf
perifer (gambar 1).1 DRG terutama rentan terhadap kerusakan
154
neurotoksik, karena tidak adanya sawar darah saraf di DRG
dan tingginya permeabilitas vasa nervorumdengan
memperhatikan sirkulasi hematoensefalik. Hal ini mungkin
menjelaskan dominasi gejala sensoris pada CIPN.2,4
Target mayor lain dari kemoterapi adalah tubulin
(komponen primer dari mikrotubulin dan dasar struktur
sitoskeletal sel). Mikrotubulin adalah inti proses transport
aksonal yang menjadi target etiologi neurotoksisitas.
Toksisitas langsung di akson bagian distal, gangguan
mekanisme energi akson (kerusakan organel intraseluler),
kerusakan vaskuler perifer juga berkontribusi pada terjadinya
neurotoksisitas.2

Gambar 1. Target kerusakan pada CIPN2

155
 Selain itu bahan kemoterapi juga dapat menyebabkan
modulasi kanal ion aksonal yang berimplikasi dalam
mekanisme neurotoksik, khususnya terkait dengan terapi
oxaliplatin. Disfungsi putatif kanal Na+ aksonal
bertanggungjawab pada terjadinya gejala neuropatik segera
paska terapi oxaliplatin.2
Jalur degeneratif umum juga terlibat sebagai target
neurotoksisitas yang berhubungan dengan gangguan kadar
ion aksonal dan aktivasi kaskade destruksi sel (gambar 2).
Peningkatan kadar Ca2+ intraseluler sangat penting pada
degenerasi aksonal, di mana disregulasi homeostasis Ca2+ dan
disfungsi mitochondria selanjutnya akan berimplikasi pada
CIPN. Peningkatan berlebihan kadar Ca2+ intraseluler akan
mengaktifkan calpain secara berlebihan. Aktivitas calpain
berimplikasi pada beberapa proses neurodegeneratif, senzim
tersebut beraksi pada pemecahan protein infrastruktur sel
yang penting melalui proteolisis, sehingga dapat menginisiasi
kaskade destruksi sel.2
Selain fluktuasi Ca2+ yang berlebihan, perubahan
transport aksonal dan disfungsi organela intraaksonal juga
dapat menyebabkan deplesi dan defisiensi energi, sehingga
menurunkan kemampuan akson untuk menyelesaikan proses
yang tergantung energi. Deplesi energi dapat mengganggu
fungsi pompa Na+/K+-ATPase, yang berfungsi untuk
mempertahankan kadar Na+ dan K+ intraseluler dalam dosis
yang sesuai. Disfungsi pompa selanjutnya dapat
menyebabkan pembalikan fungsi Na+-Ca2+exchanger,
menyebabkan influks Ca2+ aksonal lebih lanjut. Selain itu,
perubahan akut fungsi kanal Na+ aksonal yang disebabkan
oleh oxaliplatin dapat menyebabkan pembalikan fungsi Na+-
Ca2+exchanger secara langsung dan berakibat pada terjadinya
degenerasi aksonal kronis.2

156
 Gambar 2. Jalur degenerasi aksonal2

JENIS KEMOTERAPI

Tabel 1. Bahan kemoterapi yang menyebabkan CIPN2

Komponen Platinum
Melalui eksperimen in vitro dan studi pada binatang
157
coba, komponen platinum diketahui dapat menginduksi
apoptosis dari neuron sensoris di DRG setelah berikatan
dengan DNA, membentuk ikatan platinum-DNA, dan
berakumulasi di neuron DRG.2,4 Struktur tersebut
berhubungan dengan aktivasi cyclin D1 dan jalur signaling
intraseluler dari mitogen-activated protein kinases (MAPK),
protein promitotik yang menginduksi masuknya neuron ke
siklus sel dan aktivasi kompensasi apoptosis untuk mencegah
pembelahan sel yang mulai berdiferensiasi.4
Kerusakan badan sel neuron di DRG menyebabkan
neuronopati sensoris, yang selanjutnya menyebabkan
degenerasi aksonal anterograde, berlawanan dengan
degenerasi aksonal retrograde atau ‘dying back’ yang dipicu
oleh injuri pada bagian distal akson (Gambar 3). Perbedaan
tersebut penting untuk menemukan bahan neuroprotektif
karena mempertahankan integritas badan sel neuron penting
untuk pemulihan. Kerusakan aksonal mungkin bisa
diperbaiki, sedangkan kerusakan neuron lebih sulit diperbaiki
dan cenderung memerlukan pendekatan preventif.2

Gambar 3. Asal neurotoksisitas: neuronopati atau

aksonopati2

158
Gambar 4. Perbedaan struktur komponen platinum2
Struktur cisplatin (1) berbeda dengan carboplatin (2),
dihasilkan melalui substitusi ligand
cyclobutanodicarboxylato dengan chloride pada
kelompok cisplatin, menghasilkan perbaikan stabilitas
dan menurunkan neurotoksisitas. Oxaliplatin (3)
memiliki 1,2-diammino-cyclohexane (DACH) carrier
ligand, meningkatkan sensitivitas tumor.
Komponen platinum menyebabkan derajat
neurotoksisitas yang berbeda-beda. Perbedaan profil
toksisitas menunjukkan perbedaan struktur dan
farmakokinetik (Gambar 4).2

a. Cisplatin
Di akhir tahun 1960, penemuan komponen antibakterial
dan antineoplastik dari platinum memulai pengenalan
cisplatin secara luas pada praktek klinis. Cisplatin [cis-
diamminedichloroplatinum (II)] telah sukses digunakan pada
terapi kanker testis, ovarium, dan small cell carcinoma pada
paru. Studi awal menunjukkan bahwa pemberian cisplatin
menginduksi toksisitas yang berat, khususnya pada ginjal dan
sistem saraf. Nefrotoksisitas dapat diperbaiki dengan
tindakan pre-hidrasi sebelum pemberian cisplatin, namun
intervensi untuk mengurangi neurotoksisitas sebagian besar
tidak sukses.2
Cisplatin terutama menyebabkan neuropati sensoris,
dengan gejala parestesia bagian distal, gangguan
proprioseptif, arefleksia dan ataksia sensoris. Gejala-gejala
tersebut terjadi pada pasien dengan dosis kumulatif di atas
300 mg/m2 dan pada 50–90% pasien dengan dosis kumulatif
lebih dari 500 mg/m2. Gejala yang paling berat muncul 3-6
159
bulan paska penghentian terapi. Perbaikan cisplatin-induced
neurotoxicity biasanya tidak sempurna, menetap pada 5%
pasien hingga 15 tahun paska terapi. Meskipun beberapa
pasien mengalami perbaikan fungsional, abnormalitas
neurofisiologis jarang kembali menjadi normal.2
Semua analog platinum memiliki target DRG, tetapi
cisplatin menyebabkan akumulasi platinum terbesar pada
model eksperimental. Studi morfologis menunjukkan bahwa
DRG dan saraf perifer rentan terhadap akumulasi platinum
dan oleh karena itu mudah mengalami toksisitas paska terapi
cisplatin. Biopsi saraf cenderung menunjukkan hilangnya
serabut saraf besar dengan kerusakan sekunder pada selubung
myelin dan studi neurofisiologis secara konsisten
menunjukkan penurunan amplitudo CSAP dengan preservasi
dari kecepatan konduksi, yang mengindikasikan kerusakan
aksonal.2

b. Carboplatin
Penetapan cisplatin sebagai terapi kanker yang efektif
memacu penelitian tentang analog platinum dengan
perbaikan efikasi dan profil toksisitas yang lebih rendah.
Penggantian cincin cyclobutane menyebabkan stabilitas yang
paling besar dan menurunkan toksisitas carboplatin
[cisdiammine-(1,1-cyclobutanedicarboxylato) platinum (II)].2
Berlawanan dengan cisplatin, carboplatin-induced
neurotoxicity tampak lebih jarang. Dosis yang rendah dan
kombinasi yang sering dengan kemoterapi neurotoksik
lainnya menyebabkan insiden neurotoksisitas terkait terapi
carboplatin menjadi sulit diperkirakan. Carboplatin dapat
menginduksi neurotoksisitas ringan pada 25% pasien, dan
neurotoksisitas sedang hingga berat pada 5% pasien.
Carboplatin dosis tinggi (1600 mg/m2) menginduksi
neurotoksisitas yang sama dengan cisplatin, dengan gejala
yang meliputi parestesia, gangguan gait, ataksia sensoris dan
penurunan amplitudo CSAP dan CMAP.2
Dari semua komponen platinum yang sering digunakan,
160
carboplatin menunjukkan neurotoksisitas yang paling rendah,
konsisten dengan kelompok tanpa cyclobutane, kadar protein
binding plasma yang rendah dan ekskresi di urin tinggi. Studi
eksperimental menunjukkan bahwa pada dosis yang sangat
tinggi (10-15 mg/kg), carboplatin menyebabkan
neurotoksisitas dan deposisi platinum di DRG, serupa dengan
cisplatin, menunjukkan bahwa stabilitas struktural
menghambat perkembangan neurotoksisitas pada rentang
dosis tertentu.2

c. Oxaliplatin
Oxaliplatin [trans-R,R-cyclohexane-1,2-diamine
oxalatoplatinum (II)], analog platinum generasi ketiga,
merupakan turunan dari 1,2-diammineocyclohexane (DACH)
platinum carrier ligand (gambar 4). DACH platinum carrier
ligand yang tebal membedakan oxaliplatin dari analog
platinum lainnya, menurunkan reaktivitas silang dan
menciptakan spektrum sitotoksisitas yang berbeda.
Oxaliplatin menyebabkan ikatan dengan DNA yang lebih
sedikit dibanding cisplatin, namun ikatan akibat oxaliplatin
lebih efektif dalam menyebabkan kerusakan DNA dan
menghindari mekanisme perbaikan DNA.2
Oxaliplatin menyebabkan nefrotoksisitas atau
ototoksisitas minimal, namun menyebabkan neurotoksisitas
yang signifikan. Neurotoksisitas terjadi melalui 2 cara, yaitu
kondisi akut dengan gejala yang terjadi segera setelah
pemberian perinfus; dan kondisi kronis yang terjadi pada
dosis kumulatif tinggi. Gejala akut terjadi pada mayoritas
pasien (85-95%) dan biasanya membaik dalam beberapa hari.
Gejalanya meliputi parestesia distal dan perioral yang dipicu
atau dieksaserbasi oleh paparan dingin, fasikulasi otot dan
nyeri rahang. Neurotoksisitas kronis serupa dengan
neurotoksisitas akibat cisplatin, gejalanya antara lain
parestesia distal, hilangnya sensoris dan gangguan
fungsional. Neurotoksisitas kronis tergantung dosis, 10-20%
pasien mengalami neurotoksisitas yang parah pada dosis 750-
161
850 mg/m2. Hingga 10% pasien menunjukkan terjadinya
gejala menetap dalam 2 tahun paska terapi.2
Evaluasi neurofisiologis dari neurotoksisitas akut tidak
menunjukkan perubahan pada puncak amplitudo meskipun
terdapat prominent spontaneous activity, menunjukkan efek
segera pada eksitabilitas aksonal (seperti fungsi), dibanding
kerusakan struktural. Modulasi langsung dari eksitabilitas
aksonal ini mungkin diinduksi melalui disfungsi kanal ion
(channelopathy).2 Oxalate yang dikeluarkan oleh oxaliplatin
menyebabkan chelation dari Ca2+ ekstraseluler yang
menghambat masuknya Na+ ke dalam neuron sensoris
melalui disfungsi sementara dan nonstruktural kanal Na+
yang voltage-dependent, dengan mengganggu
4
depolarisasinya. Selain itu, hipereksitabilitas saraf perifer
akut paska pemberian oxaliplatin juga berhubungan dengan
neuromyotonia, sebuah channelopathy yang terkait dengan
disfungsi voltage-gated K+ channels. Sedangkan penilaian
neurotoksisitas kronis cenderung menunjukkan penurunan
amplitudo CSAP general, dengan amplitudo CMAP dan
kecepatan konduksi yang masih baik.2
Hal yang penting adalah bahwa pola perubahan akut
dimulai sebelum penurunan signifikan amplitudo CSAP dan
terjadi gangguan sensoris, menunjukkan bahwa penilaian
eksitabilitas aksonal potensial menghasilkan tahap awal
untuk mengidentifikasi neurotoksisitas pada pasien
presimtomatik.2

d. Golongan platinum lain

Golongan DACH platinum lain juga bersifat
neurotoksik poten. Ormaplatin [tetraplatin; trans-R,R-
cyclohexane-1,2-diamine tetrachloroplatinum (IV)] kompleks
platinum (IV) dengan ligand DACH, menunjukkan aktivitas
yang menjanjikan pada uji pre klinis tetapi menginduksi
neuropati sensoris progresif pada dosis kumulatif rendah.
Perjalanan yang cepat terjadinya neuropati berat
menyebabkan penangguhan perkembangan klinis lebih lanjut.
162
Biotransformasi ormaplatin menghasilkan Pt-DACH-Cl2
sebagai produk primer, sedangkan oxaliplatin menghasilkan
Pt-DACH-Cl2 hanya sebagai biotransformasi minor, yang
mungkin dapat menjelaskan profil neurotoksisitas yang
berbeda.2
Aroplatin [cis-bis(neodecanoato) (trans-R,R-
cyclohexane-1,2-diamine) platinum (II)], analog platinum
liposom tertutup dengan DACH carrier ligand, menginduksi
neurotoksisitas yang lebih ringan pada 15% pasien dengan
dosis kumulatif tinggi. Perumusan liposomal mungkin dapat
menurunkan neurotoksisitas dengan cara menurunkan
paparan terhadap kelompok DACH.2
Satraplatin [JM216; bis(aceto)ammine-dichloro
(cyclohexylamine) platinum (IV)], analog platinum yang
tersedia dalam bentuk oral, memiliki profil toksisitas yang
serupa dengan carboplatin. Golongan platinum lain,
Nedaplatin [cis-diammineglycolatoplati-num(II)] atau
Lobaplatin [1,2-cyclobutanedimethanamine [(2S)-2-
hydroxypropanoato(2)-O1,O2] platinum (II)], masih belum
diketahui profil neurotoksisitasnya.2

Taxane
Komponen taxane berikatan dengan subunit β-tubulin,
mengganggu dinamika mikrotubulin dan polimerisasi,
menyebabkan hambatan pembelahan sel dan apoptosis.
Karena mikrotubulin merupakan komponen kunci dari
banyak proses seluler yang meliputi transport aksonal,
gangguan mikrotubulin menyebabkan mekanisme potensial
neurotoksisitas akibat taxane, yang mengakibatkan
aksonopati.2

163
Gambar 5. Mikrotubulin aksonal normal (tengah) berada
dalam kondisi instabilitas ketika monomer tubulin
ditambahkan terutama pada ujung (+) dan
berdisosiasi di ujung (–). Tubulin berperan sebagai
jalur untuk transport vesikuler aksonal. Struktur
yang terikat membran, termasuk mitochondria dan
kompleks reseptor ditransport baik ke dan dari badan
sel. Vinca alkaloid menggeser kondisi keseimbangan
melalui pembongkaran di ujung atau di dalam
mikrotubulin. Taxane membentuk formasi jalinan
mikrotubulin abnormal dan jalinan crystalline dari
monomer tubulin yang nonfungsional. Kedua
golongan obat ini mengganggu transport aksonal,
sehingga menyebabkan CIPN bagian distal dan
length-dependent.2

Kemoterapi taxane dan platinum umunya digunakan

sebagai kombinasi, menyebabkan kemungkinan
neurotoksisitas kumulatif yang signifikan. Terapi paclitaxel-
cisplatin mengakibatkan neurotoksisitas terkait dosis dengan
onset cepat pada dosis yang lebih besar, menunjukkan
toksisitas yang lebih besar dibanding cisplatin saja.
164
Kombinasi paclitaxel-carboplatin lebih kurang neurotoksik
dibanding kombinasi dengan cisplatin, menyebabkan
neurotoksisitas ringan hingga sedang pada 50-70% pasien.
Sekitar 25% pasien mengalami gejala sisa paska terapi.2

a. Paclitaxel
Paclitaxel (Taxol), poly-oxygenated diterpenoid
(Gambar 6), merupakan taxane pertama yang digunakan
sebagai anti-kanker, awalnya diisolasi dari kulit pohon Taxus
brevifolia. Paparan paclitaxel sistemik in-vitro menginduksi
agregasi mikrotubulin di akson bermyelin besar dan neuron
DRG, dan mengganggu transport aksonal anterograde. Pada
konsentrasi rendah, paclitaxel mengganggu dinamika
mikrotubulin, merusak mitotic spindle dan menyebabkan
apoptosis. Kegagalan energi akibat gangguan mitochondria
atau insufisiensi vaskuler juga dikemukakan pada
patofisiologi neurotoksisitas akibat paclitaxel.2 Paclitaxel
juga menyebabkan aktivasi calpain, enzim sitosolik dengan
aktivitas proteolitik yang menyebabkan kerusakan seluler
dengan perantara calcium.4

Gambar 6. Struktur paclitaxel (4) dan docetaxel (5)2

Neurotoksisitas yang terjadi berhubungan secara

signifikan dengan dosis. Terapi paclitaxel menyebabkan
neuropati distal sensoris dengan distribusi glove and stocking,
parestesia, nyeri, gangguan gait, dan kemampuan motorik
halus. Neurotoksisitas kumulatif biasanya terjadi di atas 200-
250 mg/m2. Gejala cenderung menetap jangka panjang,
meskipun pernah dilaporkan gejala yang reversibel.2
165
b. Docetaxel
Docetaxel dikembangkan sebagai analog paclitaxel
semisintetik dari derivat 10-deacetylbaccatin III dari
European yew tree. Sama dengan paclitaxel, docetaxel terdiri
dari cincin baccatin III, tetapi memiliki sedikit gugus acetyl
pada cincin baccatin C-10 hydroxyl, dan mengandung
perubahan di sisi ikatan rantai (Gambar 6). Docetaxel
berikatan dengan β–tubulin dengan ikatan yang kuat,
menyebabkan sitotoksisitas pada model eksperimental.2
Docetaxel biasanya menyebabkan neurotoksisitas
yang lebih ringan dibanding paclitaxel, kemungkinan karena
docetaxel biasanya diberikan dengan dosis rendah.2

c. Golongan taxane lain

Saat ini, sedang dilakukan modifikasi struktur taxane
dengan tujuan untuk membatasi neurotoksisitasnya.
Paclitaxel poliglumex (CT-2103) merupakan formulasi
paclitaxel yang berhubungan secara kovalen dengan
conjugated poly-L-glutamic acid macromolecule. Karena
penundaan pelepasan paclitaxel aktif dari konjugat
makromolekul, paparan sistemik dan puncak konsentrasi
plasma menjadi berkurang, menyebabkan kemungkinan
perbaikan profil toksisitas. Namun, pada beberapa uji klinis
terbaru, terapi paclitaxel poliglumex menyebabkan
neurotoksisitas yang lebih parah dibanding yang telah
diantisipasi, membatasi tingkat dosis dan menyebabkan
gejala persisten. Neurotoksisitas yang menonjol terjadi
meskipun toksisitas telah diturunkan pada domain lainnya,
menunjukkan bahwa mekanisme toksisitas di PNS terpisah
dari toksisitas sistemik lainnya.2

Vinca Alkaloid
Vinca alkaloid, berasal dari Madagascar periwinkle
(Cathatanthus roseus), merupakan alkaloid terpenoid indole
dan menyebabkan sitotoksisitas melalui penghambatan
polimerisasi tubulin menjadi mikrotubulin, mengganggu
166
transport aksonal dan fungsi dasar seluler lainnya sehingga
menyebabkan degenerasi aksonal dan secara efektif
menyebabkan destabilisasi mitotic spindle (gambar 5).2,4 Di
samping neurotoksisitas langsung, vinca alkaloid
berhubungan dengan perburukan neuropati demyelinating
baik herediter maupun dapatan.2

a. Vincristine
Vincristine, salah satu vinca alkaloid murni yang telah
diketahui secara kimiawi, digunakan sebagai terapi kanker
hematologi. Vincristine menyebabkan neurotoksisitas yang
paling parah di antara golongan vinca alkaloid lainnya,
mungkin disebabkan oleh afinitasnya yang tinggi dalam
mengikat tubulin dan waktu paruh eliminasinya yang
panjang. Vincristine menyebabkan perubahan signifikan pada
struktur sitoskeletal aksonal, termasuk disorientasi
mikrotubulin dan akumulasi neurofilamen, menyebabkan
blok transport aksonal. Selain kerusakan akson akibat
gangguan transport aksonal, juga pernah dilaporkan toksisitas
aksonal langsung in-vitro. Toksisitas aksonal mungkin
menjelaskan resolusi parsial dari gejala klinis yang terjadi
pada beberapa pasien paska terapi, dengan perbaikan pada
amplitudo CSAP.2
Pada dosis kumulatif 10 mg, vincristine menginduksi
hilangnya sensoris dengan distribusi glove and stocking,
arefleksia, dan nyeri saat aktivitas sehari-hari. Berlawanan
dengan kemoterapi lainnya, gejala motoris dan otonom juga
bisa ditemukan.2
Pada pasien dengan penyakit Charcot-Marie Tooth
(neuropati sensorimotor herediter), pemberian vincristine
menginduksi neurotoksisitas akut yang parah, dengan
kelemahan yang mengancam jiwa sehingga penggunaannya
dikontraindikasikan. Terapi vincristine juga telah dilaporkan
menginduksi terjadinya Guillain-Barré syndrome pada pasien
yang sebelumnya normal.2

167
b. Golongan vinca alkaloid lain
Vindesine, sebuah vinca alkaloid semisintetik,
menyebabkan parestesia dan hilangnya sensoris dengan
kondisi tidak terkait dosis pada 49% pasien yang belum
pernah diterapi sebelumnya, dengan beberapa pemulihan
paska terapi.2
Vinorelbine, menyebabkan neurotoksisitas pada 23%
pasien yang belum pernah diterapi sebelumnya. Vinorelbine
memiliki afinitas ikatan tubulin yang lebih rendah di antara
golongan vinca alkaloid, yang mungkin menyebabkan
kurangnya gangguan transport aksonal.2
Vinca alkaloid yang baru dikembangkan, vinflunine,
juga memiliki penurunan afinitas terhadap tubulin. Oleh
karena itu, neurotoksisitas terjadi hanya pada 12% pasien
yang diterapi dengan vinflunine, dengan insiden neuropati
yang parah hanya pada 0.5% pasien.2

Kemoterapi neurotoksik terbaru

Thalidomide [α-(N-phthalimido)glutarimide], sebuah
derivat asam glutamat, pada beberapa tahun terakhir
dikembangkan sebagai terapi utama untuk multiple myeloma.
Thalidomide beraksi dengan menginduksi efek
antiangiogenik, antiinflamasi dan imunomodulator.
Thalidomide dapat menyebabkan degenerasi badan sel
neuronal, yang ditunjukkan dengan temuan klinis
peningkatan intensitas sinyal di kolumna posterior pada MRI
spinal dan perubahan pada somato-sensory evoked potentials,
menunjukkan degenerasi pada proyeksi sentral sekunder
terhadap kerusakan DRG. Thalidomide menyebabkan
neuropati sensorimotor pada 75% pasien multiple myeloma,
dengan gejala parestesia yang nyeri, rasa tebal, kram otot dan
kelemahan.2
Lenalidomide [α-(3-aminophthalimido) glutarimide],
analog thalidomide, menunjukkan profil aktivitas klinis yang
berbeda. Lenalidomide dapat menginduksi neurotoksisitas
yang sama dengan thalidomide pada minoritas pasien, tetapi
168
banyak laporan yang menunjukkan bahwa insidensi dan
keparahan neurotoksisitasnya lebih minimal, menunjukkan
bahwa analog thalidomide dengan perubahan stuktural minor
dapat menunjukkan profil toksisitas yang berbeda.2
Bortezomib [[(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-
2-[(pyrazinylcarbonyl)ami-no]propyl]amino]butyl]boronic
acid] adalah yang pertama dari golongan proteasome
inhibitors. Bortezomib berikatan secara reversibel dengan
kompleks proteasom, menyebabkan gangguan siklus sel dan
apoptosis. Studi eksperimental menunjukkan mekanisme
kerja bortezomib, antara lain memicu agregasi protein dan
kerusakan sitoskeletal di neuron DRG, mitochondrial distress
khususnya di sel Schwann, mengganggu polimerisasi tubulin,
menghambat beberapa sitokin dan faktor transkripsi yang
penting dalam kelangsungan hidup neuron.2Casafont group
dalam studinya menunjukkan bahwa bortezomib
mengganggu proses transkripsi, proses nuklear, transport dan
translasi sitoplasmik dari messenger RNA di neuron DRG.4
Bortezomib menginduksi neuropati sensoris yang nyeri
tergantung dosis kumulatifnya, di mana neurotoksisitas
sedang atau berat terjadi pada sekitar 30% pasien.
Bortezomib juga dapat menginduksi demyelinasi di samping
kerusakan aksonal. Biasanya resolusi gejala paska terapi
adalah 2-3 bulan, meskipun gejala mungkin menetap jangka
panjang.2

GAMBARAN KLINIS
Gambaran klinis CIPN umumnya stereotipi.5 Neuropati
perifer yang terjadi utamanya adalah gangguan sensoris atau
gangguan kombinasi sensorimotor dengan gejala utama
parestesia dan rasa tebal di bagian distal (Tabel 2).2 Disfungsi
saraf sensoris lebih sering dan awal dibanding disfungsi saraf
motoris, mungkin disebabkan karena neuron DRG dan akson
sensoris yang mentransmisikan nyeri tidak bermyelin atau
bermyelin tipis dan lebih rentan mengalami kerusakan akibat
bahan toksik.2,5 Vaskularisasi yang menonjol pada DRG dan
169
permeabilitas blood-nerve barrier juga mungkin berperan
dalam akumulasi bahan-bahan toksik pada neuron sensoris.2
Gangguan sensoris paska penggunaan kemoterapi
biasanya menetap beberapa minggu hingga beberapa bulan
paska penghentian kemoterapi. Fenomena ini disebut
“coasting” dan pertama kali ditemukan pada penggunaan
vinca alkaloid vincristine. Gangguan sensorisnya serupa
dengan gangguan khas untuk neuropati aksonal, seperti
diabetes mellitus atau neuropati alkoholik, yaitu tipe “glove-
stocking” pada pemeriksaan dengan jarum, raba atau
keduanya. Hal ini merupakan contoh dari length-dependent
dying-back neuropathy dan diduga disebabkan oleh
degenerasi distal dari akson sensoris.5
Mialgia merupakan presentasi lain dari nyeri
neuropatik, dan pasien biasanya mengeluhkan tentang kram
otot yang seringkali dipicu oleh aktivitas. Gejala dan tanda
otonom dapat menonjol karena serabut yang membawa sinyal
tersebut cenderung tidak bermyelin dan lebih rentan.5
Disotonomia dapat muncul berupa mulut kering,
konstipasi, gangguan berkemih, dan intoleransi ortostatik.
Selain itu, pasien dengan neuropati yang telah ada
sebelumnya (misalnya diabetik, paraneoplastik, alkoholik,
atau herediter) menunjukkan kecenderungan yang lebih untuk
mengalami neuropati akibat kemoterapi.5

170
 Tabel 2. Gejala dan tanda CIPN5
Dosis Gejala
Komponen Gejala Sensoris Gejala Motoris
Neurotoksik Otonomik
Selalu manifestasi awal dari rasa tebal dan Kram otot yang jarang, Ileus paralitik
>4 mg dosis
Vincristine kesemutan tangan dan kaki, hilangnya refleks kelemahan yang parah di frekuen, hipotensi
kumulatif
tendon achilles, dan nyeri. otot distal. postural
Parestesia distal simetris frekuen, hilangnya Paresis progresif distal Paralisis yang
>175-200
sensasi posisi sendi, disestesia yang nyeri, tanda dan/atau proksimal yang jarang, hipotensi
Taxane mg/m2 dosis
lhermitte, dan nyeri kurang sering, myalgia, orthostatik, aritmia
kumulatif
myopati yang jarang
Parestesia yang sering, kesemutan pada tangan Kelemahan otot pada Disregulasi
>300 mg/m2 dan kaki, hilangnya refleks tendon, gangguan kasus yang sangat jarang orthostatik yang
Cisplatin
dosis kumulatif sensasi getar dan posisi sendi, ataksia dan tanda jarang
lhermitte
Parestesia yang kurang sering, kesemutan pada Tidak ada Tidak diketahui
>400 mg/m2 tangan dan kaki, hilangnya refleks tendon,
Carboplatin
dosis kumulatif gangguan sensasi getar dan posisi sendi, ataksia,
dan tanda lhermitte
Hampir selalu terjadi rasa dingin, yang dipicu Kram otot yang kurang Tidak diketahui
>300 mg/m2 dan/atau diperparah dengan parestesia, disestesia sering, myotonia, tetanic
Oxaliplatin
dosis kumulatif dan nyeri merupakan tanda khas lanjut akibat spasm, jarang terjadi
cisplatin kelemahan otot
Parestesia pada tangan dan kaki, kram otot, Kelemahan ringan dan Tidak diketahui
Thalidomide >150 mg/d
gangguan getar dan nyeri penurunan refleks ankle
Bortezomib >0,20 mg/kg/d Tidak diketahui Tidak diketahui Tidak diketahui

171
 Tabel 3. Skala derajat untuk CIPN6
Tipe Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
WHO Tidak ada Parestesia dan/atau Parestesia berat dan/atau Parestesia yang tidak dapat Paralisis
penurunan refleks kelemahan ringan ditoleransi dan/atau
tendon hilangnya motoris yang
nyata
ECOG Tidak ada Penurunan refleks Hilangnya refleks tendon Hilangnya sensoris yang Disfungsi respirasi
tendon dalam, dalam, konstipasi berat, melemahkan, nyeri sekunder akibat
parestesia ringan, kelemahan ringan neuropatik perifer yang kelemahan, obstipasi
konstipasi ringan parah, obstipasi, kelemahan yang memerlukan
yang parah, disfungsi pembedahan, paralisis
kandung kemih yang menyebabkan
pasien
bedrest/memerlukan
kursi roda
NCI-CTC
Neuropati Tidak ada Hilangnya refleks Hilangnya sensoris Hilangnya sensoris atau Hilangnya sensoris
sensoris tendon dalam atau objektif atau parestesia parestesia yang permanen yang
parestesia (termasuk (termasuk kesemutan) mengganggua aktivitas mengganggu fungsi
kesemutan) tetapi tidak mengganggu fungsi, sehari-hari
mengganggu fungsi tetapi tidak mengganggu
aktivitas sehari-hari
Neuropati Tidak ada Kelemahan subjektif Kelemahan objektif Kelemahan objektif yang Paralisis
motoris tetapi tanpa temuan ringan yang mengganggu mengganggu aktivitas
objektif fungsi,tidak mengganggu sehari-hari
aktivitas sehari-hari

172
 Tabel 4. Skala TNS4
Total Neuropathy Score
Parameter 0 1 2 3 4
Gejala sensoris Tidak ada Gejala terbatas Gejala meluas hingga Gejala meluas Gejala di atas lutut atau
pada jari tangan pergelangan kaki atau hingga lutut atau siku atau melemahkan
dan kaki tangan siku secara fungsional
Gejala motoris Tidak ada Kesulitan ringan Kesulitan sedang Perlu bantuan Paralisis
Gejala otonomik, no 0 1 2 3 4 atau 5
Sensitivitas jarum Normal Menurun di jari Menurun s/d tangan Menurun hingga Menurun hingga di atas
tangan dan kaki atau kaki siku atau lutut siku atau lutut
Sensitivitas getaran Normal Menurun di jari Menurun hingga Menurun hingga Menurun hingga di atas
tangan dan kaki pergelangan tangan siku atau lutut siku atau lutut
atau kaki
Kekuatan Normal Ringan Kelemahan sedang Kelemahan parah Paralisis (MRC:0-1)
(MRC:4) (MRC:3) (MRC:2)
Refleks tendon Normal Refleks ankle Refleks ankle hilang Refleks ankle Semua refleks
dalam menurun hilang, lainnya ↓ menghilang
Sensasi getaran
Normal hingga 126%-150%
(QST vibration % 151%-200% ULN 201%-300% ULN >300% ULN
125% ULN ULN
ULN)
SNAP; %LLN Normal/menurun
76%-95% LLN 51%-75% LLN 26%-50% LLN 0%-25% LLN
hingga <5%LLN
CMAP n.peroneus; Normal/menurun
76%-95% LLN 51%-75% LLN 26%-50% LLN 0%-25% LLN
%LLN hingga <5%LLN
QST: Quantitative sensory test; ULN: Upper limit of normal; LLN: Lower limit of normal; SNAP: Sensory nerve action potential;
CMAP: Amplitudo of compound muscle potential; MRC: Medical Research Council

173
DERAJAT KEPARAHAN CIPN

Derajat keparahan CIPN merupakan masalah yang

belum terpecahkan.4 Skala onkologis National Cancer
Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events
scale, dikembangkan untuk mendiagnosa CIPN dan
menentukan derajat keparahannya (tabel 3). Keterbatasannya
adalah skala tersebut meliputi penilaian gejala subyektif yang
pasti akan menyebabkan perbedaan interpretasi antar
observer.2,4 Dalam usaha untuk memperbaiki penilaian ini,
Cavaletti et al. menunjukkan hubungan antara skala onkologi
yang paling sering digunakan dengan skala Total Neuropathy
Score (TNS). Skala TNS meliputi gejala, tanda klinis dan
parameter neurofisiologis (tabel 4), yang memungkinkan
penilaian obyektif yang lebih akurat untuk CIPN.4
Di beberapa negara, studi CI-PERINOMS
(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Outcome
Measures Standardisation Study) sedang berjalan. Studi ini
mencari metode terbaik untuk penilaian CIPN, mengevaluasi
validitas dan reprodusibilitasnya ketika dilakukan penilaian
reliabilitas interobserver dan intraobserver dari bermacam
skala (termasuk TNS) untuk penilaian keparahan CIPN.4
Meskipun satu keterbatasan TNS adalah bahwa TNS
tidak memasukkan nyeri neuropatik, karakternya yang
kuantitatif dengan jelas menghasilkan perbaikan dalam
klasifikasi dan menentukan derajat CIPN, yang menjadikan
skala ini sangat bermanfaat untuk penatalaksanaan neuropati.
Di sisi lain, CIPN mempengaruhi kualitas hidup dan mungkin
memiliki dampak negatif yang kuat pada fungsional, sosial,
dan emosional pada pasien. Oleh karena itu, mengikuti skala
FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy) dari
Amerika, European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) menciptakan kuesioner QLQ-
CIPN pada tahun 2005, yang bertujuan untuk menilai kualitas
hidup pasien CIPN.4

174
PEMERIKSAAN FISIK DAN PENUNJANG

Diagnosis CIPN adalah secara klinis. Anamnesis dan

pemeriksaan klinis adalah metode yang paling reliable untuk
deteksi dini. Peran studi neurofisiologis konvensional dengan
electroneurography (ENG) dengan atau tanpa
electromyography (EMG) masih kontroversial. Beberapa
penulis menganggap pemeriksaan tersebut adalah tambahan
saja atau inkonsisten, sedangkan penulis lain menganggap
bahwa pemeriksaan tersebut sebaiknya dikerjakan,
pemeriksaan sensoris n.suralis berpotensi untuk menegakkan
diagnosis CIPN dan untuk monitoring.4

Tabel 5. Pemeriksaan fisik pada CIPN7

Tipe Penilaian
Fungsi
Gaya Perhatikan ambulasi pasien. Nilai wide-based
berjalan gait, steppage gait, atau nyeri saat ambulasi
Motorik Nilai kelemahan distal vs proksimal dan
simetrisitasnya.
Ekstremitas inferior: dorsofleksi kaki versus
kekuatan fleksor panggul
Ekstremitas superior: kekuatan interosseus atau
genggaman tangan versus kekuatan deltoid
Refleks Ekstremitas inferior: refleks achilles dan patella
Ekstremitas sup: refleks brachioradialis & biceps
Sensoris Nilai progresivitas gangguan distal dan
proksimal
Serabut besar: sensasi posisi dan getaran di
jempol kaki hingga pergelangan kaki dan lutut,
dan jari tangan hingga pergelangan tangan dan
siku
Serabut kecil: sensasi pinprick dari jempol
hingga masing-masing tungkai yang bersensasi
normal dan dari jari hingga lengan yang
bersensasi normal
Otonomik Nilai bising usus, tekanan darah ortostatik, dan

175
 variasi denyut nadi dengan maneuver Valsava
Tabel 6. Hasil pemeriksaan NCV, EMG dan otonom pada
CIPN8
Obat Konduksi saraf Elektromiogr Pemeriksaan
afi fungsi
otonomik
Komponen platinum
Cisplatin Amplitudo SNAP ↓; Normal Hilangnya
KHS sensoris lambat; fungsi simpatis
KHS motoris normal & parasimpatis
Carboplatin Sama dengan cisplatin Normal
Oxaliplatin KHS motoris dan abnormal Tidak ada
(akut) sensoris normal repetitive MUP/
neuromyotonic
discharge
Oxaliplatin Sama dengan cisplatin Normal Sama dgn
(kronis) cisplatin
Vincristine Amplitudo SNAP dan Pe↑ iritabilitas Hilangnya fgs
CMAP berkurang, KHS dgn fibrillation simpatis dan
sensoris dan motoris di potential; pe↑ parasimpatis
bagian distal melambat ukuran dan postganglion
kompleksitas dgn dismotilitas
MUP; distal gastrointestinal
lebih dominan dan hipotensi
orthostatik;
disfungsi
urogenital
Taxane
Docetaxel, Penurunan SNAP dan Peningkatan Keterlibatan
paclitaxel CMAP, KHS sensoris ringan otonomik yang
dan motoris melambat iritabilitas jarang
di bagian distal (ringan) dengan
fibrillation
potential;
peningkatan
ukuran dan
kompleksitas
MUP; distal
lebih dominan
Agen lain
Suramin Penurunan SNAP dan Pe↑ iritabilitas Hilangnya
CMAP, KHS sensoris dgn fibrillation fungsi simpatis
dan motoris melambat potential; pe↑ dan
di bagian distal; CB ukuran dan parasimpatis
kompleksitas postganglion;
MUP; distal hipotensi

176
 lebih dominan orthostatik
Bortezomib Penurunan SNAP dan Pe↑ iritabilitas Keterlibatan
CMAP, KHS sensoris dgn fibrillation otonomik yang
dan motoris melambat potential; pe↑ jarang
di bagian distal (ringan) ukuran dan
kompleksitas
MUP; distal
lebih dominan
Thalidomide Penurunan SNAP dan Pe↑ iritabilitas Keterlibatan
CMAP, KHS sensoris dgn fibrillation otonomik yang
dan motoris melambat potential; pe↑ jarang
di bagian distal (ringan) ukuran dan
kompleksitas
MUP; distal
lebih dominan
SNAP: sensory nerve action potential; CMAP: compound muscle action
potential; MUP: motor unit potential; CB: conduction block

Pemeriksaan ini tidak selalu dapat menentukan

keparahan neuropati, namun pemeriksaan ini bermanfaat
untuk menjelaskan asal neuropati (demyelinating atau
aksonal) dan perluasan kerusakannya, yang bermanfaat untuk
pemantauan pasien. Kelemahan pemeriksaan ini antara lain
kurangnya korelasi antara penurunan potensial sensoris dan
keparahan gejala, keterlibatan saraf dengan kaliber yang
berbeda pada proporsi yang berbeda dan time lag antara onset
gejala dan perubahan neurografi, khususnya ketika digunakan
untuk diagnosis awal.4

Biopsi kulit sangat bermanfaat pada neuropati serabut

kecil dan otonomik, dan cenderung menigkat penggunaannya
untuk CIPN. Terdapat uji klinis yang masih berjalan yang
meliputi biopsi kulit pada pasien dengan multiple myeloma
yang diterapi dengan bortezomib (NCT00956033) untuk
menilai manfaat teknik ini.4

177
DIAGNOSIS BANDING

Tabel 7. Diagnosis banding CIPN7

Penyebab Efek neurotoksik

Defisiensi vitamin B12 Injuri serabut besar
Kaheksia Kelemahan difus
Kemoterapi Injuri serabut kecil dan/atau besar
Penyakit Charcot- Injuri serabut besar
Marie-Tooth
Diabetes Injuri serabut kecil
Penyakit iskemik Neuropati sensoris di ekstremitas
aterosklerotik inferior
Sindrom paraneoplastik Defisit sensoris atau
sensorimotor distal
Disfungsi tiroid Kelemahan proksimal dan distal;
carpal tunnel syndrome
Neuropati alkoholik Tebal, parestesia

MENEJEMEN
Manajemen CIPN difokuskan pada 3 langkah:
pencegahan, restorasi fungsional, dan terapi simtomatik.8
Sekali CIPN telah ditegakkan, pilihan untuk menghilangkan
defisit neurologis hanya terbatas pada perawatan suportif.5
Berikut adalah panduan untuk menterapi pasien dengan
CIPN atau mereka yang berisiko menderita CIPN: 5
1. Waspada jika pasien berisiko menderita CIPN, termasuk
pasien dengan neuropati sensorimotor herediter atau
gangguan neuropatik yang telah ada sebelumnya seperti
diabetes, alkoholisme, amiloidosis, atau defisiensi nutrisi.
Jika memungkinkan, koreksi berbagai kondisi tersebut jika
pasien harus mendapatkan bahan kimia neurotoksik.
2. Cegah pemberian bersamaan agen neurotoksik jika
memungkinkan, meliputi G-CSF, isoniazid, nitrofurantoin,
dan neurotoksin lainnya.

178
3. Jika terjadi CIPN, batasi atau hilangkan agen
penyebabnya. Namun, hal ini mungkin tidak realistis
karena banyak agen kemoterapi merusak saraf dengan
lambat.
4. Jangan lupa memperhatikan gejala yang melemahkan dari
pasien, meskipun jika gejala tersebut terpisah dari agen
neurotoksik atau mulai membaik.

PENCEGAHAN CIPN
Terdapat perkembangan dalam literatur tentang
neuroprotektan yang dapat digunakan untuk mencegah
terjadinya CIPN dan mencegah penurunan dosis atau
penghentian kemoterapi. Hal ini akan memungkinkan
penggunaan kemoterapi dosis penuh yang secara potensial
dapat memperbaiki kontrol terhadap tumor dan memperbaiki
kualitas hidup pasien.5
Kriteria neuroprotektan yang efektif antara lain: 1)
dapat ditoleransi dengan baik dan tanpa efek samping yang
melemahkan, 2) tidak boleh mengganggu efikasi antitumor,
dan 3) secara efektif mencegah terjadinya CIPN. Beberapa
neuroprotektan berpotensi menjanjikan di laboratorium tetapi
belum diketahui efektif pada penggunaan klinis.5 Beberapa
bahan yang diajukan sebagai neuroprotektan antara lain
acetyl-l-carnitine, glutathione, scavenger radikal bebas
amifostine, diethyldithiocarbamate, leukemia-inhibitory
factor (LIF), analog adrenocorticotropic hormone ORG-
2766, erythropoietin, dan vitamin E.5,8
Acetyl-L-carnitine (ALC), bentuk ester dari L-
carnitine, diduga berperan pada proteksi neural dengan cara
mengasetilasi tubulin intraseluler, memastikan tersedianya
acetyl-CoA di mitochondria dan meningkatkan tersedianya
nerve growth factor neuronal. Pada sebuah studi
nonrandomized, nonplacebo-controlled, 1g ALC diberikan 3
kali sehari pada 25 pasien dengan neuropati grade 3 atau
lebih akibat penggunaan paclitaxel atau cisplatin, atau pada
pasien dengan neuropati grade 2 atau lebih yang menetap

179
selama minimal 3 bulan setelah penghentian kemoterapi.
Grade neuropati sensoris membaik pada 60% pasien, grade
neuropati motoris membaik pada 80% pasien, dan amplitudo
SNAP membaik pada 88% pasien.5
Pada sebuah studi, glutathione diteliti untuk proteksi
melawan neurotoksisitas akibat oxaliplatin. Dosis kumulatif
yang digunakan pada populasi pasien kanker colorectal
adalah 1200 mg/m2, dan pasien dinilai setelah 4, 8, dan 12
siklus kemoterapi. Glutathione diberikan dengan dosis 1500
mg/m2 sebelum pemberian oxaliplatin, dan pasien diikuti
dengan menggunakan kriteria NCI-CTC dan pemeriksaan
neurofisiologis (konduksi n.suralis dan amplitudo SNAP).
Setelah 12 siklus, secara signifikan kebanyakan pasien
kelompok plasebo mengalami toksisitas grade 2-4 dibanding
kelompok glutathione; pemeriksaan neurofisiologis
menunjukkan perburukan hanya pada kelompok plasebo.
Glutathione tidak memiliki efek pada tingkat respon terhadap
oxaliplatin. Mekanismenya diduga melalui pencegahan
akumulasi platinum di DRG.5
Amifostine adalah prodrug sitoprotektif thiophosphate
inorganik yang didefosforilasi menjadi agen aktif WR-1065
oleh membrane alkaline phosphatase. Dipercaya bahwa agen
ini beraksi sebagai scavenger radikal bebas yang dibentuk di
jaringan yang terpapar agen sitotoksik dan berikatan dengan
metabolit aktif seperti agen kemoterapi. Perbedaan pada
konsentrasi alkalin phosphatase yang normal dengan jaringan
tumor menunjukkan konversi yang besar dari amifostine di
jaringan yang normal, secara potensial akan meningkatkan
efikasinya sebagai protektan. Pada studi preklinis dan model
hewan coba, amifostine melindungi jaringan yang normal
(sumsum tulang, saraf perifer, jantung, dan ginjal) dari efek
sitotoksik alkylating agents, komponen platinum,
anthracycline, taxane, dan iradiasi tanpa mengganggu
sitotoksisitasnya.3
Studi pada tikus dengan neuropati perifer akibat
cisplatin yang diberikan erythropoietin dan derivat

180
carbamylated-nya, diketahui menunjukkan sifat
neuroprotektif dari erythropoietin. CIPN diukur baik secara
neurofisiologis, menggunakan amplitudo SNAP, dan secara
histologis, menggunakan biopsi densitas serabut saraf
intraepidermal. Neuroproteksi tidak berhubungan dengan
perbedaan konsentrasi cisplatin di DRG, dan mekanismenya
dipercaya melalui upregulasi reseptor erythropoietin pada
jaringan saraf yang injuri. Studi pada manusia fase III belum
dilaporkan.5
Memanfaatkan bukti bahwa neurotoksisitas cisplatin
menyerupai defisiensi vitamin E dan bahwa kadar vitamin E
yang rendah ditemukan pada pasien dengan neurotoksisitas
cisplatin, beberapa peneliti telah mempelajari terapi vitamin
E pada kelompok kecil pasien menggunakan desain open-
label. Dosis dan regimen kemoterapi tidak identik antara dua
kelompok, namun populasi yang diberi vitamin E secara
signifikan lebih baik dibanding kelompok kontrol.5
Satu penelitian dengan menggunakan infus calcium dan
magnesium ditujukan pada neurotoksisitas akibat oxaliplatin,
yaitu disestesia yang diinduksi oleh dingin dan kontraksi otot.
Hal ini didasarkan pada dugaan bahwa oxalate, metabolit
oxaliplatin, dapat menyebabkan khelasi akut dari ion calcium
dan magnesium, sehingga memicu voltage-gated Na+
channelopathy neuronal.5
Glutamine, pada dosis 10g diberikan 3 kali sehari
selama 4 hari, telah diteliti sebagai agen neuroprotektif pada
pasien yang mendapatkan paclitaxel dosis tinggi dalam
sebuah penelitian nonrandomized melibatkan 46 pasien.
Awalnya agen ini diberikan untuk mencegah myalgia tetapi
diketahui dapat mengurangi CIPN. Kelompok glutamine
mengalami kelemahan, gangguan sensoris, gangguan vibrasi
(getaran), dan rasa tebal di jari kaki yang lebih minimal
dibanding kelompok nonglutamine. Terdapat kecenderungan
perbaikan yang kurang pada CMAP dan SNAP yang tidak
signifikan.5
Meskipun laporan pendahuluan menunjukkan hasil

181
yang menjanjikan, penggunaan secara umum bahan-bahan
tersebut tidak dapat direkomendasikan karena data hasil
penelitian positif yang inadekuat atau hasil negatif yang
cukup. Pendekatan lain untuk pencegahan adalah modifikasi
struktur obat untuk meminimalkan toksisitas. Pengetahuan
tentang toksisitas obat individual, dosis kumulatif, dan
karakteristik farmakokinetik menghasilkan dasar yang
rasional untuk mengubah frekuensi dan dosis pemberian
untuk mempertahankan efikasi sambil menurunkan
toksisitas.8

MENEJEMEN PALIATIF
Saat ini terdapat literatur yang menunjukkan
penggunaan analgetik untuk nyeri yang berhubungan dengan
neuropati.5 Pada literatur lain disebutkan bahwa manajemen
nyerinya sama dengan manajemen nyeri neuropatik lainnya
yang meliputi pemberian analgesik, antidepresan, dan obat
antiepileptik seperti gabapentin dan pregabalin.8 Disebutkan
bahwa penggunaan venlafaxine dosis rendah atau topiramate
untuk memperbaiki nyeri neuropatik akibat oxaliplatin cukup
sukses. Pada beberapa kasus mungkin diperlukan terapi
rehabilitasi, yang meliputi terapi fisik, terapi okupasi,
konseling spiritual dan dukungan psikologis.5

Tabel 8. Obat dan dosis yang digunakan dalam

manajemen nyeri akibat CIPN8

Kelas dan Obat Dosis awal (mg Dosis efektif

per hari) (mg)
Alpha-2-adrenergic agonist
Clonidine - -
Anticonvulsants
Carbamazepine 200 600-1200
Phenytoin 300 Hingga efektif
Valproic acid 10-15 /kg/h 1-3 do 750-2000
Gabapentin 300 300-3600

182
Antidepressant : tricyclics
Amitriptyline 10-25 50-150
Clomipramine 10-25 50-150
Desipramine 10-25 50-150
Doxepin 10-25 50-150
Imipramine 10-25 50-150
Nortriptyline 10-25 50-150
Antidepressant : selective serotonin reuptake inhibitors
Fluoxetine 10-20 20-40
Paroxetine 20 20-40
Sertraline 50 50-200
Citalopram 20 -
Corticosteroids
Dexamethasone Awal: 10 -
Prednisone Kronis: 1-2 -
Local anesthetics
Mexiletine 150 900-1200
Tocainide 400 1200-1600
Lidocaine Infus singkat: 2-5
/kg 20-30 menit
Infus kontinyu: Sama
2,5 /kg/jam
Transdermal 5% Hingga 3 patch
patch
Opioid
Morphine Dosis ditentukan Dosis dititrasi
Hydromorphone oleh toleransi hingga analgesia
Oxycodone pasien
Fentanyl
Methadone

KESIMPULAN
CIPN merupakan efek samping yang umum dari
penggunaan kemoterapi yang bisa merupakan faktor yang
membatasi dosis kemoterapi. Neuropati yang terjadi

183
seringkali besifat melemahkan dan sangat mengganggu
kualitas hidup pasien. Hingga saat ini masih belum ada
strategi yang dapat digunakan untuk mencegah atau
menyembuhkan gejalanya. Terapinya hanya terbatas pada
perbaikan disestesia dan nyeri dengan menggunakan obat
stabilisasi membran dan antidepresan trisiklik. Oleh karena
itu penting untuk memberitahukan jika pasien berisiko untuk
mengalami CIPN, perjalanannya, gejala, dan prognosisnya
sebelum menggunakan agen kemoterapi. jika terapi anti
tumor telah efektif dan terdapat cukup waktu untuk
memungkinkan terjadinya regenerasi sistem saraf perifer
yang rusak maka CIPN akan reversibel.

DAFTAR PUSTAKA
1. Wolf S, Barton D, Kottschade L, Grothey A, Loprinzi C.
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: Prevention and
treatment strategies. European Journal of Cancer (2008) 44:
1507-1515
2. Park SB, Krishnan AV, Lin CS, Goldstein D, Friedlander M,
and Kiernan MC. Mechanisms Underlying Chemotherapy-
Induced Neurotoxicity and the Potential for Neuroprotective
Strategies. Current Medicinal Chemistry (2008) 15:3081-3094
3. Ocean AJ, and Vahdat LT. Chemotherapy-induced peripheral
neuropathy: pathogenesis and emerging therapies. Support Care
Cancer (2004) 12: 619-625
4. Velasco R, and Bruna J. Chemotherapy-induced peripheral
neuropathy: an unresolved issue. Neurologia (2010) 25(2): 116-
131
5. Malik B, and Stillman M. Chemotherapy-induced Peripheral
Neuropathy. Current Neurology and Neuroscience Reports
(2008) 8: 56-65
6. Quasthoff S, and Hartung HP. Chemotherapy-induced
peripheral neuropathy. J Neurol (2002) 249: 9-17
7. Armstrong T, Almadrones L, and Gilbert MR. Chemotherapy-
Induced Peripheral Neuropathy. Oncology Nursing Forum
(2005) 32(2): 305-311
8. Windebank AJ, and Grisold W. Chemotherapy-induced
neuropathy. Journal of the Peripheral Nervous System (2008)
13: 27-46
184
 POLINEUROPATI DIABETES

DEFINISI
Definisi neuropati diabetes adalah adanya gejala dan /
atau tanda disfungsi saraf perifer dari penderita diabetes
tanpa ada penyebab lain selain diabetes mellitus setelah
dilakukan eksklusi penyebab lainnya.1 Polineuropati diabetes
menggambarkan keterlibatan banyak saraf tepi dan
distribusinya umumnya bilateral simetris meliputi gangguan
sensoris, motorik maupun otonom.2

EPIDEMIOLOGI
Prevalensi neuropati secara umum 66% pada DM type
1 dan 59% pada DM type 2. Dari 59% pasien DM type 2
yang menunjukan berbagai neuropati, 45% diantaranya
menderita polineuropati diabetes.3
Polineuropati diabetes merupakan tipe polineuropati
tersering. Prevalensi polineuropati meningkat berdasarkan
usia, sekitar 5% diderita pasien usia 20-29 tahun, 44%
penderita usia 70-79 tahun dan berdasarkan durasi dialami
oleh pasien yang sudah menderitadiabetes selama lebih dari
10-20 tahun.2 Prevalensi juga meningkat pada pasien dengan
kontrol gula darah yang buruk.4

ANATOMI FISIOLOGI
Secara anatomis saraf perifer dibagi menjadi dua
bagian yaitu somatic nervous system dan visceral nervous
system, yang mana keduanya memiliki jaras afferent dan
efferent. Jaras afferent berfungsi sensoris sedangkan jaras
efferent berfungsi motorik. Jaras afferent pada somatic
nervous system menerima input sensoris dari luar, sedangkan
jaras efferent (motorik) menstimulasi otot skeletal.
Sedangkan jaras afferent pada visceral nervous system
menerima input sensoris dari organ visceral, dan jaras
efferent pada visceral nervous system dinamakan autonomic

185
nervous system yang terbagi sebagai saraf simpatis dan
parasimpatis.4

Gambar 1. Anatomi Sistem Saraf Perifer (Sistem somatic

dan visceral)

Gambaran skematik fungsi fisiologis pada system saraf

perifer memiliki fungsi yang berbeda sesuai dengan jenis
serabut saraf. Serabut Aα merupakan serabut bermyelin
besar, yang memerintah fungsi motorik dan kontrol otot.
Serabut Aα/β juga serabut bermyelin besar, yang berfungsi
sensoris seperti persepsi sentuhan, getaran dan posisi. Serabut
Aδ merupakan serabut bermyelin kecil, yang menstimulasi
nyeri dan persepsi dingin. Serabut C bisa bermyelin dan
tidak bermyelin, keduanya mempunyai fungsi sensori
(persepsi hangat dan nyeri) dan fungsi otonom (regulasi
tekanan darah dan heart rate, berkeringat dll), fungsi
ract; dan genitourinary tract.9, 10
gastrointestinal tract;

186
Gambar 2. Gambaran serabut saraf pada jaringan kulit.

Gambar 3. Gambaran skematik fisiologi system saraf

perifer.

187
ETIOLOGI
Etiologi neuropati diabetes mungkin berbeda untuk
masing-masing tipe neuropati diabetes. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa lamanya paparan dan tingginya kadar
glukosa dalam darah yang menyebabkan kerusakan saraf.
Kerusakan saraf merusakan kombinasi dari berbagai faktor,
seperti:4,5
 Faktor metabolik seperti kadar glukosa yang tinggi;
paparan diabetes yang lama, kadar lemak darah yang
abnormal dan kadar insulin yang rendah.
 Faktor neurovaskular, jika terdapat kerusakan pembuluh
darah yang mengangkut oksigen dan nutrisi ke saraf
 Faktor autoimun yang menyebabkan inflamasi saraf
 Injuri mekanik pada saraf, seperti carpal tunnel syndrome
 Faktor genetik
 Faktor gaya hidup, seperti merokok dan penggunaan
alkohol

KLASIFIKASI
Neuropati diabetes dapat diklasifikasikan sebagai
berikut: 4
Klasifikasi Neuropati Diabetes
Distal symmetrical sensory polyneuropathy (DSSP)
- Small-fiber type (myelinated and unmyelinated fibers)
- Large-fiber type (myelinated fibers)
- Mixed type
Neuropati Otonom
Neuropati fokal dan multifokal
- Neuropati diabetic Cranial (eg. Oculomotor palsy)
- Neuropati diabetic Thoricoabdominal
- Neuropati diabetik Proximal
Neuropati nondiabetik (pada orang dengan diabetes dan
nondiabetes)
- Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy
(CIDP)
- Entrapment neuropathies
- Neuropati akibat gagal ginjal

188
 Berdasarkan lokasi (simetris dan ketidaksimetrisannya)
,neuropati diabetes dapat diklasifikasikan sebagai berikut: 6

Klasifikasi Neuropati Diabetes

Neuropati simetris:
- Distal sensory and sensori-motor neuropathy
- Large-fiber type of diabetic neuropathy
- Small-fiber type of diabetic neuropathy
- Distal small-fiber neuropathy
- “insulin neuropathy”
- Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy
Neuropati asimetris:
- Mononeuropathy
- Mononeuropathy multiplex
- Radiculopathies
- Lumbar plexopathy or radiculoplexopathy
- Chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy

Berdasarkan durasinya, neuropati diabetes juga

diklasifikasikan menjadi neuropati akut dan kronik. 8
Klasifikasi Neuropati Diabetes:
Neuropati kronik:
- DSP
- Neuropati otonom
Neuropati akut:
- DLRPN
- Radikulopati Truncal
- Neuropati cranial (ex: Diabetic 3rd nerve palsy)
- DNC
- Neuritis insulin

GEJALA KLINIS
Gejala polineuropati diabetes mudah dikenali karena
bersifat simetris. Gangguan sensorik selalu lebih nyata
dibanding kelainan motorik. Ditandai dengan hilangnya

189
akson dan serabut saraf panjang yang terkena terlebih dahulu.
Umumnya gejal nyeri, parastesi dan hilang rasa timbul ketika
malam hari. Khas diawali dari jari kaki berjalan ke proksimal
tungkai. Seiring memberatnya penyakit, jari tangan dan
lengan terkena sehingga memberi gambaran glove and
stocking (sarung tangan dan kaos kaki).

Proximal Acute
Large-fiber Small-fiber Pressure
motor mononeuro
neuropathy neuropathy palsies
neuropathy pathies
Sensory Sensory loss: Sensory loss: Sensory Sensory
loss: 0  0  + (suhu, 0+ loss: 0  + loss: + 
+++ allodynia) +++
(sentuhan, Nyeri: +  Nyeri: + 
getaran) Nyeri: +  +++ +++ Nyeri: + 
+++ ++
Nyeri: +  Reflek Reflek
+++ Reflek tendon: ↓↓ tendon: N Reflek
tendon: N ↓ ↓↓↓ tendon: N
Reflek Defisit
tendon: N Defisit motorik Defisit Defiit
↓↓↓ motorik: 0 proximal: + motorik: + motorik: +
 +++  +++  +++
Defisit
motorik: 0
 +++
(Gambar 4. Perbedaan Presentasi Klinik Neuropati Diabetes,
dari Vinik AI, Park TS, Stansberry KB, et al. Diabetologia
2000;43:960 )

Gejala polineuropati diabetes juga dapat mengenai saraf

sensoris, motoros dan fungsi otonom dengan bermacam-
macam derajat, dengan predominan terutama disfungsi
sensoris. Kelemahan otot-otot tungkai serta penurunan reflek
lutut dan tumit terjadi lebih lambat. Adanya nyeri dan
190
Gambar 5. Algoritma diagnosis neuropati diabetes.
Keterangan: NSS; neurologic symptom score, NDS; nerve disability
score, QST; quantitative sensory test, QAFT; quantitative autonomic
function test; EMG, electromyography; NCV, nerve conduction velocity;
Hx, history; Ab, antibody.

191
menurunnya rasa terhadap temperatur melibatkan serabut
saraf kecil (small fiber neuropathy) dan merupakan
predisposisi terjadinya ulkus kaki. Ganguan propioseptif,
rasa getar dan gaya berjalan (sensory ataxia gait)
menunjukkan keterlibatan serabut saraf ukuran besar (large
fiber neuropathy). Disfungsi otonom yang timbul adalah
adanya anhidrosis, atonia kandung kencing dan reaksi pupil
lambat.4,10

ALGORITMA DIAGNOSIS
Ada beberapa kriteria untuk menentukan adanya
neuropati pada penderita diabetes, salah satunya adalah
dengan konsensus San Antonio. Untuk menegakkan
diagnosis neuropati diabetes harus ada minimal 1 dari 5
kriteria, yaitu: (1) Symptom scoring (2) physical examination
scoring (3) Quantitative Sensory Testing (QST) (4)
cardiovascular Autonomic Function Testing (cAFT) (5)
Electro-diagnostic studies (EDS).8
Di bawah ini merupakan algoritma mendiagnosis suatu
neuropati diabetes.10

ALGORITMA TERAPI
Setelah yakin bahwa penyebab polineuropati adalah
dibetes mellitus, maka terapi yang paling dasar adalah dengan
mengontrol gula darah. Di bawah ini akan dijelaskan
algoritma terapi dari neuropati diabetes.11
Lini pertama terapi farmakologis PNP adalah
golongan obat antidepresan trisiklik seperti Nortriptyline,
Amitriptylline,Desipramine). Obat ini efektif dan murah, Lini
ke dua diberikan ketika lini pertama gagal, dengan golongan
obatCalcium Channel Modulators / anti konvulsan seperti
Gabapentin, Pregabalin, Topiramate, Carbamazepin. Atau
golongan Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors
(SNRI) seperti Duloxetine. Lini ketiga pengobatan PNP
adalah dengan menggunakan golongan opioid atau opioid like
drugs seperti Morphine dan Tramadol. Jika semua lini gagal,

192
maka dipertimbangkan untuk mengkombinasi semua jenis
golongan di atas.1,5,11

Gejala polineuropati
↓
Singkirkan penyebab selain diabetes
↓
Kontrol glukosa darah
↓
Antidepressant trisiklik
(ex: Nortriptyline 50-100 mg/hr)
↓
Antikonvulsan
(ex: Gabapentin 600-1200 mg/hr, Pregabalin
150-300 mg/hr, Topiramate 25-100mg/hr)
↓
SNRI’s
(ex: Duloxetin 40-60 mg/hr)
↓
Opioid atau opioid like drugs
(ex: Tramadol, Oxycodone)
↓
Terapi kombinasi
Gambar 6. Algoritma terapi neuropati diabetes. From
Vinik A, Casellini DC, Nakave A, et al. Chapter 35. Diabetic
neuropathies. 2007

RESUME
Polineuropati diabetes adanya gejala dan / atau tanda
disfungsi saraf perifer dari penderita diabetes tanpa ada
penyebab lain selain diabetes mellitus setelah dilakukan
eksklusi penyebab lainnya, dengan gambaran keterlibatan
banyak saraf tepi dan distribusinya umumnya bilateral
simetris meliputi gangguan sensoris, motorik maupun
otonom.

193
 Prevalensi neuropati secara umum 66% pada DM type 1
dan 59% pada DM type 2. Dari 59% pasien DM type 2 yang
menunjukan berbagai neuropati, 45% diantaranya menderita
polineuropati diabetes.
Secara anatomis saraf perifer dibagi menjadi dua
bagian yaitu somatic nervous system dan visceral nervous
system, yang mana keduanya memiliki jaras afferent
(sensoris) dan efferent (motoris). Gambaran skematik
fungsi fisiologis serabut saraf bermyelin bes ar berfungsi
motorik dan kontrol otot. Dan serabut saraf yang tidak
bermyelin mempunyai fungsi sensori (persepsi hangat dan
nyeri) dan fungsi otonom.
Etiologi neuropati diabetes terdiri dari berbagai factor,
yaitu faktor metabolik seperti kadar glukosa yang
tinggi,faktor neurovaskular, faktor autoimun, injuri mekanik
pada saraf, faktor genetic dan faktor gaya hidup, seperti
merokok dan penggunaan alkohol.
Klasifikasi neuropati diabetes bermacam-macam,
berdasarakan lokasi anatomis, durasi dan fisologisnya. Ada
beberapa kriteria untuk menentukan adanya neuropati pada
penderita diabetes, salah satunya adalah dengan konsensus
San Antonio. Setelah yakin bahwa penyebab polineuropati
adalah dibetes mellitus, maka terapi yang paling dasar adalah
dengan mengontrol gula darah, kemudian terapi farmakologis
seperti golongan TCA, anticonvulsant, SNRI’s dan opioid.

DAFTAR PUSTAKA

1. Boulton, A. JM, MD, DSc(Hon) FRCP. 2005.

Management of Diabetic Peripheral Neuropathy.
CLINICAL DIABETES • Volume 23, Number 1, 2005
2. Mattle, Mumenthaler. 2006. Polyneuropathy.
Fundamentals of Neurology p176-179.
3. Harrison’s neurology. 2010. Peripheral neuropathy:
Polyneuropathies, chapter 40. Harrison’s neurology in
clinical medicine 2010

194
4. Baehrs Duus Topical Diagnosis in Neuropathy. 2005.
Peripheral Components of the Somatosensory System
and Peripheral Regulatory Circuits
5. Said, G MD. 2001. Diabetic Neuropathy. Advanced
studies in medicine Vol.1 No.11, desember 2001
6. NIH. 2009. Diabetic Neuropathies: The Nerve Damage
of Diabetes. National Institute of Diabetes and Digestive
and Kidney Disease, National Institutes of Health
(NIH)Publication No. 09–3185.
7. Tesfaye, S, FRCP. 2009.: Contemporary Diabetes:
Diabetic Neuropathy: Clinical Management, Second
Edition. Edited by: A. Veves and R. Malik c Humana
Press Inc., Totowa, NJ
8. Smith G and Singleton R. 2005. Diabetic Neuropathy.
Handbook of Peripheral Neuropathy, Chapter 11.
University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA
9. American Diabetes Association and American Academy
of Neurology. Report and recommendations of the San
Antonio Conference on diabetic neuropathy (Consensus
Statement) Diabetes 1988;37:1000–1004.
10. Vinik A, Casellini DC, Nakave A, et al. 2007. Diabetic
neuropathies. Chapter 35. Available at:
http://endotext.org/ diabetes/diabetes35/
diabetesframe35. htm.
11. Vinik AI, Park TS, Stansberry KB, et al. Diabetologia .
2000. ;43:960; Diabetic neuropathies. Available at:
http://endotext.org/diabetes/diabetes35/ diabetesframe35.
htm

195
 NEUROPATI PADA PENYAKIT INFEKSI

NEUROPATI PERIFER PADA HIV

Neuropati adalah gejala yang umum pada Odha. Hal itu

mungkin disebabkan oleh ARV, penyakit HIV, infeksi
oportunistik, isoniazid, atau dampak kondisi yang terjadi
secara bersamaan misalnya diabetes, kecanduan alkohol,
serta kusta. Neuropati yang berkembang cepat atau yang
berpusat di satu tempat, biasanya terkait dengan diabetes,
infeksi misalnya CMV, limfoma, reaksi kekebalan otomatis
atau penyebab yang menular. Neuropati terkait obat atau HIV
cenderung muncul secara perlahan, berdampak pada kedua
tungkai (walaupun diabetes atau kusta mungkin juga
berdampak pada beberapa orang). Neuropati terkait obat
disebabkan oleh d4T atau ddI. Neuropati terkait HIV muncul
lebih sering pada orang dengan penekanan sistem kekebalan
berat, bahkan setelah mulai pengobatan dan walaupun
mereka tidak memakai d4T. Kemungkinan mengembangkan
neuropati perifer mungkin beragam berdasarkan kelompok
etnis, tetapi membutuhkan lebih banyak bukti. Ada bukti
bahwa orang yang lebih tua berisiko lebih tinggi terhadap
pengembangan neuropati perifer, dan orang yang lebih tinggi
juga lebih berisiko. d4T tampak memburukkan risiko itu pada
orang yang lebih tua dan lebih tinggi. Usia dan tinggi badan
mungkin menjadi sebagai alat skrining yang bermanfaat
untuk menentukan apakah pasien harus menghindari d4T
sama sekali.1
Neuropati sensori (SN) terkait Human
Immunodeficiency Virus (HIV) adalah komplikasi neurologis
yang paling umum dari infeksi HIV, gejalanya mengenai
lebih dari sepertiga pasien HIV. Gejala HIV-SN didominasi
oleh nyeri neuropatik, yang sering menyiksa. Rasa sakit
biasanya paling parah pada telapak kaki, membuat sulit
berjalan. Patologis HIV-SN ditandai oleh degenerasi distal

196
akson yang panjang. Secara karakteristik, ada keterlibatan
unmyelinated serat C, seperti yang ditunjukkan oleh
berkurangnya kepadatan serabut saraf intraepidermal pada
biopsi kulit dari distal kaki pada pasien dengan HIV-SN.
Yang menarik, tingkat berkurangnya serabut saraf
intraepidermal (IENF) berkorelasi dengan keparahan nyeri
neuropatik pada pasien dengan HIV-SN.2
Neuropati perifer (PN) yang merupakan komplikasi
neurologis paling umum pada infeksi HIV yang secara luas
kurang diakui dan dirawat di sumber daya yang terbatas.
Secara klinis, setidaknya ada enam pola HIV terkait neuropati
perifer, polineuropati sensorik distal (DSP), inflamasi
polineuropati demielinasi (IDP), polyradiculopathy progresif
(PP), progresif cepat paraparesis, mononeuritis multiplex
(MM), dan neuropati otonom.3 Distal neuropati perifer
sensorik merupakan yang paling banyak dari semua
neuropati sensorik terkait HIV (HIV - SN), ada dua jenis
utama : distal polineuropati sensorik terkait HIV (HIV - DSP
), dan neuropati toksik antiretroviral (ATN). HIV - DSP dan
ATN terjadi pada sekitar 30-67 % pasien dengan penyakit
HIV lanjut . Meskipun peningkatan yang signifikan terjadi
pada era terapi ART pada keseluruhan pasien terinfeksi HIV,
HIV - SN masih tetap merupakan penyebab morbiditas
penting di antara pasien karena sangat mempengaruhi
kualitas hidup mereka.3 Kehadiran nyeri neuropatik HIV - SN
terkait faktor yang berhubungan dengan semakin tingginya
tingkat pengangguran, tingkat yang lebih tinggi depresi dan
ketergantungan dalam kegiatan kehidupan sehari-hari. Selain
itu, terapi untuk mengurangi gejala-gejala biasanya tidak
memuaskan.3
Human immunodeficiency virus ( HIV ) terkait
polineuropati sensorik distal (DSP) adalah neuropati sensorik
yang paling umum terkait HIV. Amplop glikoprotein HIV-1,
gp 120, tampaknya berkontribusi terhadap neuropati yang
menyakitkan ini. Dua standar pengobatan untuk DSP terkait
HIV (misalnya, terapi antiviral [misalnya, nucleoside reverse

197
transcriptase inhibitor (NRTI) dan opioid ) masing-masing
harus hati-hati dievaluasi sebelum digunakan untuk
memperbaiki rasa nyeri akibat DSP, karena mereka benar-
benar dapat mempromosikan nosisepsi. Nucleoside reverse
transcriptase inhibitor membutuhkan aktivasi dalam sel
melalui penambahan 3 gugus fosfat (oleh kinase seluler) ke
bagian deoksiribosa mereka, untuk membentuk NRTI
trifosfat. Selanjutnya, analog deoksinukleotida ini bersaing
dengan deoksinukleotida alami untuk penggabungan ke
dalam rantai DNA virus. Penggabungan NRTI ke dalam
rantai DNA virus menyebabkan pemutusan rantai, karena
NRTI kekurangan gugus 3’- hidroksil pada bagian
deoksiribosa (seperti deoksinukleotida alam), sehingga
selanjutnya deoksinukleotida yang masuk tidak dapat
membentuk 5'-3 ' fosfodiester obligasi berikutnya diperlukan
untuk memperpanjang rantai DNA. Sayangnya, banyak agen
konvensional yang tidak efektif untuk mengurangi nyeri
neuropatik pada DSP terkait HIV. Penggunaan opioid
tertentu sebagai analgesia pada pasien dengan nyeri neuropati
terkait HIV mungkin akan kurang ideal, sejak analgesik
opioid tertentu sendiri berpotensi dapat berkontribusi untuk
"Memicu api" hipersensitivitas nyeri pada HIV, sebagian
melalui upregulation spesifik reseptor kemokin (misalnya,
CXCR4) yang tampaknya sangat penting dalam memicu
nyeri terkait HIV. Rasio manfaat dan resiko pengobatan
dengan agen seperti NRTI serta opioid harus ditinjau untuk
pasien individu tertentu, sebelum dokter menggunakan agen
ini.3
Prevalensi global HIV diperkirakan mencapai 33 juta
orang. Mereka yang terinfeksi HIV-1 mengalami banyak
gejala. Aouizerat dan rekan menemukan bahwa rasa sakit itu
sangat lazim (55%) pada orang hidup dengan penyakit HIV,
dan dikaitkan dengan status kekebalan (CD4 + T-sel count),
ras, dan gangguan tidur, tapi tidak dengan usia, jenis kelamin,
atau gejala kelelahan, depresi, atau kecemasan. Infeksi HIV-1
dikaitkan dengan beberapa neuropati sensorik dan motorik,

198
meskipun dari fakta bahwa HIV-1 tidak mereplikasi baik
terutama di neuron. Ia telah mengemukakan bahwa interaksi
protein virus, glia, dan sitokin/kemokin mungkin sebagian
memediasi efek virus pada fungsi saraf.3,4
Neuropati perifer pada penyakit HIV, merujuk pada :
 distal symmetrical sensory polyneuropathy (DSPN),
neuropati sensori yang mulai dengan sangat kuat
(menyebar dari ibu jari kaki dan jarang mulai dari
jari-jari tangan) pada kurang lebih kedua sisi tubuh
secara seimbang dan/atau
 antiretroviral toxic neuropathy (ATN), yang tidak
dapat dibedakan secara klinis.
Namun, susunan saraf perifer dapat menjadi rusak
akibat banyak penyebab, berkisar mulai dari neuropati ringan
dan sementara (misalnya salah satu kaki ‘jatuh tidur’) hingga
kedaruratan neurologi yang dapat mengakibatkan
kelumpuhan, kehilangan fungsi tubuh yang penting lalu
kematian. Keadaan yang paling lazim adalah neuropati fokal
atau mononeuropati (kerusakan saraf tunggal atau
sekelompok saraf) dan radikulopati (kerusakan yang
berdampak pada akar saraf tulang belakang) yang dapat
mengakibatkan gangguan sensori dan/atau melemahnya salah
satu bagian atau salah satu sisi tubuh, termasuk
mononeuropati terkait cedera misalnya carpal tunnel
syndrome (tekanan saraf median di pergelangan tangan).
Pada Odha, sejumlah kelainan susunan saraf perifer tampak
disebabkan oleh virus, infeksi oportunistik (IO) atau
neoplasma, oleh obat yang umum dipakai atau oleh reaksi
sistem kekebalan terhadap infeksi. Hal itu dapat dibedakan
berdasarkan tempat kejadian itu (apakah kelainannya fokal
atau multifokal, dan apakah simetris atau tidak), dan apakah
sensori utama (misalnya DSPN atau ATN) dibandingkan
apakah juga menyebabkan kelemahan dan hilangnya fungsi
gerak/otonomik, walaupun mungkin ada beberapa keadaan
yang saling tumpang tindih.4

199
Distal Sensory Polyneuropathy (DSP) terkait HIV

Neuropati sensori terkait HIV adalah komplikasi

neurologis yang paling umum dari infeksi HIV, dan dapat
mempengaruhi sepertiga dari pasien AIDS.4,5 DSP terkait
HIV adalah neuropati sensorik yang paling umum terkait
HIV, umumnya melibatkan ekstremitas. Pemeriksaan klinis
ditambah elektrofisiologi menemukan bahwa DSP
mempengaruhi 36% dari pasien terinfeksi HIV yang diobati
antiretroviral (ART) dengan sangat aktif, meskipun subklinis
mungkin tetap pada sekitar dua - pertiga dari kasus. Faktor
risiko penting antara lain: usia, imunosupresi sebelum parah
dan pengobatan dengan penggunaan kombinasi zalcitabine
(ddC), stavudine (d4T) dan ddI (ddI). DSP terkait HIV
tampaknya mempengaruhi sepertiga atau lebih dari semua
pasien terinfeksi HIV - 1, sampai sekitar 40 % dari orang
yang terinfeksi HIV yang diobati dengan antiretroviral terapi
(ART) mungkin mengalami rasa sakit yang signifikan.1
Gambaran klinis dapat menyerupai distal polineuropati
simetris diabetes atau alkohol. Ketidaknyamanan awal
biasanya dimulai dengan parasthesias di jari tangan dan jari
kaki diikuti dengan rasa terbakar atau nyeri yang sangat sakit,
pada minggu sampai bulan kemudian. DSP terkait HIV
adalah diagnosis klinis tetapi pada orang dengan infeksi HIV
lanjut, penilaian epidermal saraf density fiber (enfd)
berkorelasi dengan keparahan klinis dan elektropsikologi dari
DSP. Robinson Papp dkk menganalisis data yang diperoleh
dari penelitian efek terapi antiretroviral pada Central Nervous
System HIV (CHARTER). Hasil Robinson - Papp et al
menunjukkan bahwa pasien terinfeksi HIV melaporkan gejala
yang konsisten dengan neuropati sensori terkait HIV (HIV -
SN), seperti kesemutan, sakit tertusuk pin dan jarum, atau
sakit menusuk di distal ekstremitas bawah, biasanya memiliki
bukti HIV – SN pada pemeriksaan neurologis atau dengan
pengujian neurofisiologis. Peningkatan intensitas nyeri
diukur pada skala analog visual yang dikaitkan dengan

200
meningkatnya keparahan kelainan sensorik. Meskipun
mekanisme yang tepat yang menjelaskan DSP terkait HIV
tetap tidak menentu, mungkin sebagian karena efek langsung
infeksi neuron perifer oleh virus.6

Patofisiologi DSP terkait HIV

Meskipun mekanisme yang tepat pada DSP terkait HIV

masih belum pasti, studi praklinis menunjukkan bahwa gp
120, envelope glikoprotein dari HIV - 1, mungkin
memainkan peran utama. Glia medula spinalis (mikroglia dan
astrosit) memainkan peran kunci dalam proses nyeri.
Dimungkinkan bahwa gp 120 berinteraksi dengan kemokin
reseptor CXCR4 dan CXCR5 ( terletak di neuron , astrosit
dan mikroglia ) yang dapat menyebabkan DSP terkait HIV.
Terapi perineural HIV - 1 gp 120 menginduksi
hipersensitivitas mekanis yang persisten (44 % penurunan
dari baseline) tapi tidak ada perubahan dalam sensitivitas
terhadap rangsangan termal atau dingin, dan perilaku
thigmotactic (seperti kecemasan). Hipersensitivitas mekanis
responsif terhadap pengobatan sistemik dengan gabapentin,
morfin, dan cannabinoid WIN, tapi tidak dengan
amitriptyline. Peningkatan kalsium intraseluler diperlukan
untuk fasilitasi neuronal nitrat oksida sintase (nNOS),
yang mengarah pada peningkatan oksida nitrat (NO). Holguin
et al menunjukkan bahwa NO diperlukan tapi mungkin tidak
cukup untuk setidaknya menginduksi respon beberapa gp
120. NO dapat berperan besar terutama dengan memperkuat
aksi paralel dari gp 120 pada faktor-faktor transkripsi glial
dan/atau pelepasan sitokin proinflamasi glial. Holguin et al,
penelitian hewan model allodynia mekanik diinduksi oleh
intratekal gp 120, menemukan bahwa pretreatment
menggunakan L - NAMA, inhibitor nitrat oksida sintase
(NOS) spektrum luas atau 7 - NINA, inhibitor selektif NOS
tipe- 1 (nNOS), sama-sama menghilangkan efek allodynia
mekanik yang diinduksi gp 120.6

201
 Minami et al, mengemukakan bahwa salah satu
mekanisme peningkatan kalsium intraseluler yang diinduksi
oleh gp 120 mungkin karena peningkatan gp 120 dimediasi
dalam aksi siklooksigenase dengan hasil meningkatkan
PGE2. Minami selanjutnya mengemukakan bahwa PGE2
mengikat reseptor EP3 dapat menyebabkan pelepasan ligan
kappa - opioid endogen (misalnya , dinorfin) yang mengikat
reseptor opioid kappa (KOR), memediasi peningkatan yang
cepat Ca2+ dalam kelompok dorsal horn cells di medula
spinalis.7
Aktivasi sel glia akan melepaskan sitokin pro–
inflamasi (misalnya faktor nekrosis tumor [ TNF ],
interleukin - 1β [ IL - 1 ], dan interleukin - 6 [ IL - 6 ] ).
Ekspresi TNF dan IL – 1 mRNA, produksi protein dan
pelepasannya akan meningkat menanggapi berbagai
rangsangan pro-nociceptive. Intratekal TNF dan intratekal IL
- 1 menimbulkan nyeri dan memfasilitasi sensitivitas saraf
untuk rangsangan nociceptive. Selanjutnya, gangguan sinyal
TNF dan IL–1 medula spinalis (menggunakan reseptor TNF
terlarut dan/atau reseptor antagonis IL - 1 [ IL - 1ra ]) telah
dilaporkan memperbaiki fasilitasi nyeri pada berbagai model
hewan. IL - 1 dan TNF dapat bertindak melalui cascade p38
mitogen activated protein kinase (p38MAPK) di glia.8,9
Milligan et al menunjukkan bahwa pemberian sistemik
inhibitor p38MAPK CNI -1493 (yang dapat melintasi blood
brain barrier utuh ), dapat mengeblok pusat nyeri
(hiperalgesia termal dan mekanik allodynia) diinduksi oleh
intratekal gp 120 (sebagian besar melalui pengaruh sinyal
tranduksi sitokin proinflamasi).9 Aksi IL - 6 di gp 120
meningkatkan nyeri pro-nociceptive. Schoeniger-Skinner et
al mengemukakan bahwa blokade IL – 6 menghambat gp-12
dalam memediasi peningkatan TNF, IL - 1, dan IL - 6 mRNA
di medula spinalis, serta TNF dan rilis IL - 1 ke cairan
serebrospinal sekitarnya.10 Dengan demikian, akan terlihat
bahwa IL -6 dapat memfasilitasi nyeri dengan merangsang
produksi dan pelepasan sitokin pro–inflamasi lainnya (mis

202
TNF , IL - 1).10 Semakin banyak bukti mendukung bahwa
sitokin proinflamasi (misalnya, TNF , IL - 1) yang
dikeluarkan oleh sel glial medula spinalis dan dalam dorsal
root ganglia (DRG) yang diaktifkan, merupakan mediator
nociceptive penting yang berkontribusi terhadap peningkatan
rasa nyeri pada hewan model DSP akibat HIV.10 Hal ini juga
tampak bahwa sitokin proinflamasi medula spinalis mungkin
memainkan peran nociseptif pada nyeri neuropati akibat
terapi AIDS. Selanjutnya, dalam model lain nyeri neuropatik
(misalnya neuropati akibat kemoterapi), telah diusulkan
bahwa penargetan produksi sitokin proinflamasi melalui
penghambatan oleh terapi gen IL -10 intratekal mungkin
merupakan strategi terapi yang menjanjikan untuk
menghilangkan nyeri neuropatik yang disebabkan
paclitaxel.11
Setidaknya ada 2 cara di mana DSP diinduksi HIV - 1
mungkin melibatkan efek langsung dari HIV - 1 gp120 pada
reseptor kemokin dalam DRG. Shedding protein virus dalam
sistem saraf perifer memungkinkan gp120 untuk
menghasilkan neuropati melalui sinyal neuron glial dalam
DRG dan/ atau medula spinalis atau melalui aktivasi
langsung CCR5/CXCR4-bearing sensorik neuron oleh
gp120.12,13 Keswani et al telah menggambarkan sebuah
model di mana gp120 dapat bertindak pada kedua cara ini.
Mereka menunjukkan bahwa ikatan gp120 ke reseptor
CXCR4 diekspresikan oleh sel glial satelit DRG akan
meningkatkan pelepasan kemokin RANTES, yang kemudian
dapat mengaktifkan reseptor CCR5 yang diekspresikan oleh
neuron DRG.14,15 Selain itu, gp120 langsung dapat mengikat
dan mengaktifkan reseptor CXCR4 yang diekspresikan oleh
neuron DRG.13,14 Eksitasi awal neuron DRG oleh gp120
dan/atau mediator glial ini mungkin menghasilkan upregulasi
Ca2+ tergantung ekspresi CCR2 oleh neuron.

203
Efek Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
terhadap DSP terkait HIV

Agen terapi untuk pengobatan penyakit HIV dapat

menyebabkan DSP terkait HIV. Pasien AIDS yang diberikan
ART juga dapat mengalami neuropati sensorik. Gejala
sindrom ini secara klinis bisa dibedakan dari DSP diinduksi
HIV-1, termasuk sensasi terbakar di tangan dan kaki dan
hipersensitivitas terhadap rasa sakit dan dikelompokkan
bersama sebagai DSP terkait HIV.16,17 Mekanisme neuropatik
diinduksi terapi AIDS mungkin berbeda dengan neuropati
perifer lainnya. Protein kinase C epsilon ( PKCΕ ) berperan
pada neuropati hiperalgesia yang diinduksi alkohol tetapi
tidak terlibat dalam neuropati terkait terapi AIDS.18
Mekanisme nosiseptif pada neuropati terkait terapi AIDS
melibatkan terganggu homeostasis kalsium, caspase sinyal,
dan mitokondria transpor elektron.19,20 Pemberian perifer
antagonis kalsium intraseluler di lokasi nociseptif, caspase
sinyal, dan elektron transport mitokondria menginduksi
hiperalgesia mekanik (meskipun mereka tidak memiliki efek
pada ambang nociceptive mekanik pada hewan kontrol).
20,21,22
Mekanisme utama dari neurotoksisitas yang diinduksi
NRTI diyakini melalui efeknya pada fungsi mitokondria.23,24
Kemokin (sitokin kemoatraktan) adalah protein kecil (7-10
kDa) yang awalnya diidentifikasi karena kemampuan mereka
untuk menginduksi migrasi dan aktivasi subset leukosit
tertentu.25 Sel Schwann, sel-sel ensheathing akson saraf
perifer, mungkin berkontribusi terhadap DSP terkait dengan
memproduksi kemokin β, RANTES, yang menginduksi TNF
- α memediasi neuronal apoptosis melalui ikatan pada
TNFR1 dan neuritik degenerasi. Dalam kondisi normal
reseptor kemokin diekspresikan oleh berbagai sel glial satelit
DRG dan sel Schwann serta sejumlah neuron.26,27
Kemokin dan gp 120 menginduksi DRG neuron,
merangsang pelepasan zat P, dan menyebabkan allodynia
setelah injeksi ke tikus paw.13 Oh dan rekan menyimpulkan

204
bahwa hasil penelitian ini memberikan bukti bahwa kemokin
dan gp 120 dapat menghasilkan hipersensitivitas nyeri
dengan langsung merangsang neuron nosiseptif primer
melalui kemokin reseptor saraf.13 Trushin et al
menyimpulkan bahwa interaksi gp 120 dengan CXCR4
diperlukan gp 120 untuk efek apoptosis pada sel T primer
manusia. Kompleks glikoprotein (Env) HIV-1 dapat
menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram) melalui
berbagai mekanisme yang berbeda. Sebuah turunan env
soluble, gp 120, dapat membunuh sel-sel melalui sinyal yang
ditransmisikan oleh reseptor kemokin (misalnya , CXCR4 ).29
gp 120 dapat memicu kematian sel melalui interaksi dengan
CD4 dan/atau CXCR4. Binding dari gp 120 CD4 mungkin
mengaktifkan jalur apoptosis CD95/CD95L –dependent atau
memicu apoptosis mitokondria Bax - dependent,
membutuhkan P56 aktivitas.29 Selain itu, interaksi antara gp
120 dan CXCR4 dapat mengganggu permeabilitas membran
mitokondria (MMP) melalui pertusis toksin sensitif protein G
(Giα), p38 MAPK, dan/atau Ca++ tergantung mekanisme.
Selanjutnya, permukaan sel - terikat env (gp 120/gp 41) pada
membran plasma sel yang terinfeksi HIV-1 dapat membunuh
sel terinfeksi yang mengekspresikan CD4 dan CXCR4 (atau
reseptor kemokin serupa) oleh melalui 3 mekanisme.53
Pertama, interaksi antara Env dan CD4/CXCR4/5
mengganggu lipid membran dapat menyebabkan kematian
selektif sel target yang mengekspresikan CD4.29 Kedua, fusi
(awalnya sitoplasma dan kemudian fusi nuklear) dari Sel
yang mengekspresikan env dengan sel env negatif dapat
menyebabkan pembentukan syncytia, yang akhirnya terjadi
aktivasi apoptosis jalur mitokondria setelah periode laten.
Beberapa faktor transkripsi kinase (misalnya p53, NF - kB )
mungkin terlibat dalam proses kompleks termasuk: cyclin –
dependent kinase - 1 ( CDK1 ), checkpoint kinase - 2 ( CHK2
), mamalia target rapamycin ( mTOR ), p38 mitogen-
diaktifkan protein kinase (p38MAPK), inhibitor factorkappa
nuklir B kinase ( IKK ). Ketiga, sel yang mengekspresikan

205
env pada tahap awal apoptosis ("pra-apoptosis") dapat berfusi
dengan sel target yang mengekspresikan CD4 dan dapat
menyebabkan kematian kedua sel melalui proses yang
melibatkan mitokondria yang dikenal sebagai apoptosis
"menular".29
Selain efek langsung dari HIV–1, faktor lain yang
mungkin menyebabkan DSP mungkin dari pemberian reverse
transcriptase inhibitor nucleoside (NRTI) yang diperlukan
untuk mengobati penyakit HIV. Bhangoo et al menjelaskan
bahwa NRTI, dikenal dapat menyebabkan neuropati
menyakitkan dan meningkatkan hipersensitivitas nyeri akibat
infeksi HIV-1, mungkin menyebabkan hipersensitivitas nyeri
melalui upregulation sinyal CXCR4 dalam DRG sebagian
besar melalui peningkatan jumlah reseptor CXCR4.27 Tikus
yang diobati dengan Cytidine 2 ",3"-dideoksi (ddC), agen
NRTI untuk terapi AIDS, terjadi upregulation ekspresi
CXCR4 mRNA di kedua neuron dan glia bersama dengan
peningkatan SDF-1 mRNA (ligan endogen alami untuk
CXCR4 disebut sebagaiCXCL4) dalam sel glial.27
Selanjutnya, pemberian antagonis CXCR4 AMD3100
sementara terbalik dengan hipersensitifitas yang diinduksi.
GP 120 mengikat reseptor CXCR4 glial dapat
merangsang pelepasan SDF-1 atau mediator rangsang
lainnya. Kemudian diperkirakan bahwa kombinasi
pengobatan NRTI (mengarah ke upregulation sinyal CXCR4
sinyal) dengan efek proalgesik dari gp 120 (infeksi HIV-1)
dapat menghasilkan efek sinergis terhadap nyeri neuropatik.27
Robinson et al menyimpulkan bahwa kedua protein HIV dan
NRTI menyebabkan kerusakan aksonal dengan menginduksi
gangguan mitokondria dan pengaturan ulang dari
mikrotubulus.27 Dalam penelitian sel non-saraf, CXCR4 dan
SDF-1 telah terbukti menjadi target dari hipoksia induksi
faktor transkripsi-1 (HIF-1).30,31 Bhangoo dkk mengusulkan
bahwa sejak pemberian NRTI (terjadi gangguan fungsi
mitokondria) ada kemungkinan bahwa unsur-unsur seluler
terkait dalam regulasi reseptor CXCR4 oleh NRTI.27

206
Memanfaatkan model tikus yang menggabungkan protein
virus, gp120, dan NRTI, 2'3' – dideoxycytidine (ddC),
Bhangoo dan rekan meneliti sejauh mana reseptor kemokin
melalui CCR2 dan CXCR4 berpotensi mempengaruhi
perilaku hipernociceptive. Setelah perlakuan gp120 saraf
sciatic unilateral, tikus diperiksa taktil hipernosisepsi di kaki
belakang ipsilateral menggunakan imunohistokimia,
menunjukkan bahwa MCP1 dan CCR2 diregulasi oleh neuron
sensorik primer di lumbal ganglia 14 hari pasca operasi (
POD ).

Terapi pada DSP terkait HIV

DSP terkait HIV DSP sangat resisten terhadap

pengobatan farmakologis, dan beberapa obat yang biasanya
hasilnya baik dalam mengurangi nyeri neuropatik umumnya
hasilnya akan mengecewakan pada pengobatan DSP terkait
HIV. Bahkan, semua agen lini pertama untuk mengobati
nyeri neuropatik perifer tidak efektif untuk pengobatan DSP
menyakitkan terkait HIV.
 Amitriptyline and Mexiletine
Dua penelitian yang dilakukan untuk mengetahui
kemampuan amitriptilin, menunjukkan amitriptyline
mempunyai keunggulan dibanding placebo. Perubahan yang
berarti didapatkan pada awal sampai minggu 14.
 Gabapentin
Hahn et al membandingkan gabapentin (dititrasi ke
maksimum 2400 mg / d) dengan plasebo dalam kelompok
paralel multicenter, double-blind, uji coba terkontrol secara
acak (RCT). Terdapat perbedaan keberhasilan yang
dilaporkan antara gabapentin dan kelompok plasebo yang
diukur melalui perubahan VAS score.
 Pregabalin
Satu penelitian RCT multicenter besar meneliti
khasiat pregabalin, dititrasi lebih dari 2 minggu untuk
toleransi dosis maksimum hingga 1200 mg/hari. Hasilnya

207
tidak ada perbedaan pregabalin atas plasebo pada nyeri
primer dari awal sampai akhir minggu.14
 Lamotrigine
Lamotrigin memang menunjukkan keunggulan
dibanding plasebo pada neurotoksik ARV Wiffen et al
melakukan penelitian lamotrigin untuk nyeri akut dan kronis
dan menemukan bukti yang meyakinkan bahwa lamotrigin
efektif dalam mengobati nyeri akut atau kronis pada dosis
sekitar 200-400 mg per hari. Hampir 10 % dari peserta
dengan lamotrigin melaporkan ruam kulit.33
 Topical Capsaicin
Empat percobaan dilakukan untuk menilai
keberhasilan capsaicin pada DSP terkait HIV, dimana salah
satu meneliti khasiat topikal krim capsaicin 0,075% dalam
kelompok paralel RCT.32 Penulis menyatakan bahwa tidak
ada superioritas capsaicin 0,075% atas plasebo dalam
perbaikan berarti dalam rating numerik skor (NRS) (0-10).
Studi kedua diperiksa capsaicin topikal 8%.
Peserta menerima baik patch 8% atau aktif plasebo (capsaicin
0,04%) dalam satu aplikasi yang berlangsung 30, 60, atau 90
menit. Setelah aplikasi ini peserta ditindaklanjuti selama 12
minggu.
Capsaicin 8% ditemukan menjadi unggul dari plasebo dalam
pengurangan persentase SNPK (SD) dari baseline untuk
minggu 2 sampai 12.32
 Topical Lidocaine
Controlled trial secara acak yang dilakukan oleh
Estanislao dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa topikal
lidokain gel 5% adalah agen aman tetapi tidak efektif dalam
pengobatan nyeri pada DSP terkait HIV.34
 Smoked Cannabis
Sebuah pencarian literatur menemukan 4 artikel yang
berhubungan dengan cannabinoid
dan penggunaannya pada HIV-SN. Hanya 2 yang RCT.
Artikel-artikel dikecualikan termasuk satu survei klinis (87)
dan satu review (88). Ganja asap dilaporkan lebih unggul

208
plasebo dalam mengurangi DDS, dari awal sampai akhir
pengobatan 5 hari pada populasi PP. Median perbedaan
antara ganja dan plasebo adalah 23,3 dari 20, P = 0.016.
Tidak ada data yang dilaporkan untuk analisis ITT, namun
penulis menyatakan bahwa analisis PP mirip dengan analisis
ITT dengan p = 0,02. Studi kedua membandingkan ganja
rokok (3,56% D-9-tetrahydrocannabinol tds) dengan plasebo
rokok dalam kelompok paralel RCT. Ganja rokok telah
terbukti lebih unggul dibanding plasebo dalam mengurangi
rasa sakit dari awal sampai akhir perawatan 5 hari dalam
analisis ITT.35,36

Kerusakan fokal atau simetris

Pada Odha, beberapa hal tampak menyebabkan

mononeuritis multiplex (MM), neuropati perifer sensori
asimetris dan gerak yang menyakitkan termasuk kerusakan di
tempat yang terisolasi daripada di satu bagian saraf yang
independen, biasanya akibat ketiadaan oksigen karena
penurunan aliran darah atau peradangan pembuluh darah.
Sebagai contoh, hal itu sudah dilaporkan pada orang dengan
hepatitis B dan C baik dengan HIV maupun tidak. HIV itu
sendiri juga dapat memicu MM; misalnya, sejumlah Odha
dilaporkan mengembangkan brachial neuritis, dicirikan
dengan serangan nyeri akut pada bahu kemudian otot bahu
kian melemah, biasanya selama infeksi primer.12,13 Bentuk
lain MM dapat muncul kemudian tetapi asalkan jumlah CD4
di atas 200, keadaan itu cenderung kurang berat dan reda
dengan sendirinya.14,15 Bell palsy dan palsi saraf
tengkorak/wajah lain yang terisolasi juga diamati muncul
pada Odha pada stadium penyakit awal dan lanjut.16,17,18
Namun, pada pasien dengan jumlah CD4 di bawah 50,
sitomegalovirus (CMV) dapat menyebabkan jenis MM yang
membahayakan jiwa yang berdampak pada beberapa saraf
dan otot, sering kali di sekeliling dada. Begitu juga pada
penyakit HIV stadium lanjut, CMV dapat menginfeksi dan

209
menghancurkan akar saraf di sekitar saraf tulang belakang
yang mengakibatkan poliradikulopati CMV. Itu adalah
kedaruratan neurologi dengan pengembangan gejala secara
cepat mulai dari kehilangan kepekaan dan refleks di tungkai
bagian bawah dan nyeri punggung hingga kelumpuhan, tidak
dapat buang air, dan kehilangan fungsi normal usus besar.
Poliradikulopati CMV dapat mematikan dalam hitungan hari
atau minggu sejak kejadian apabila tidak diobati secara sesuai
dengan gansiklovir empiris, yang juga dapat memulihkan
secara sebagian. Kondisi itu biasanya diamati pada orang
dengan beberapa penyakit CMV kambuhan (misalnya
retinitis, ensefalopati atau gastroenteritis). Namun, juga ada
laporan poliradikulopati yang disebabkan neurosifilis, VZV,
dan limfoma.26,27,28
Telah ada laporan kejadian beberapa mononeuropathy
(MM) yang disebabkan oleh vaskulitis yang terjadi pada
gejala infeksi HIV. Insiden MM memiliki distribusi bimodal,
memuncak selama awal serta perkembangan infeksi HIV.
Pada pasien yang relatif imunokompeten, MM secara tipikal
terjadi disfungsi sejumlah saraf perifer atau saraf kranial.
Defisit biasanya terjadi secara spontan selama beberapa
bulan, hal ini dijelaskan melalui reaksi autoimun, degenerasi
aksonal, dan peradangan yang terlihat pada spesimen biopsi
saraf.

Polineuropati simetris sensori dan gerak

GBS adalah reaksi autoimun yang biasa muncul

dalam satu atau dua minggu setelah penyakit lambung usus
atau infeksi pernapasan dan kemungkinan HIV dapat memicu
reaksi yang serupa pada orang yang rentan. Dengan AIDP,
pengembangan penyakit muncul dalam hitungan jam, hari
atau minggu tetapi paling lama dalam empat minggu; dengan
CIDP kerusakan mungkin terus terjadi selama beberapa
bulan. GBS dapat dipicu pada orang hanya dengan infeksi
yang relatif kecil, tetapi sudah diamati pada orang segera

210
setelah terinfeksi HIV, termasuk pada sekelompok orang dari
Zimbabwe.31 Yang serupa dengan sindrom neuropati sensori
dan kelemahan otot, sekarang disebut gejala sindrom
melemahnya otot saraf terkait HIV, juga dikaitkan dengan
toksisitas mitokondria setelah memakai analog nukleosida,
khususnya d4T, dan merupakan gejala asidosis laktik yang
umum.32,33 Sebagai catatan, antibiotik dapson juga dapat
mengakibatkan neuropati sensori/gerak dengan atropi otot
yang bermakna tetapi yang mulai lebih lambat.34,35,36

Antiretroviral toxic neuropathy (ATN)

Neuropati terkait obat atau HIV cenderung muncul

secara perlahan, berdampak pada kedua tungkai (walaupun
diabetes atau kusta mungkin juga berdampak pada beberapa
orang). Neuropati terkait obat disebabkan oleh d4T atau ddI.
Neuropati terkait HIV muncul lebih sering pada orang
dengan penekanan sistem kekebalan berat, bahkan setelah
mulai pengobatan dan walaupun mereka tidak memakai d4T.
ATN secara klinis tidak dapat dibedakan dengan
neuropati sensori terkait HIV.19,20 Namun, serangan awal
mungkin lebih akut, dan nyeri itu agak lebih berat; misalnya,
mungkin ada lebih banyak laporan tentang nyeri berat,
khususnya di punggung kaki. Satu-satunya cara paling benar
untuk membedakan ATN dengan neuropati sensori terkait
HIV adalah bahwa ART muncul satu minggu hingga enam
bulan setelah mulai rejimen ART yang mengandung d4T atau
ddI (khususnya apabila dua-duanya dipakai bersamaan) dan
pada akhirnya mungkin pulih pada sampai dengan dua
pertiga pasien setelah menghentikan obat yang merusak
itu.46 Sekali lagi, kondisi klinis yang paling bermakna adalah
nyeri apabila sebaliknya ada kelemahan yang berkembang
secara cepat dan asam laktat tinggi dokter harus waspada
terhadap sindrom kelemahan otot saraf dan asidosis laktik
terkait HIV.

211
Epidemiologi dan faktor risiko neuropati sensori (DSPN
dan ATN)

Sulit untuk menentukan seberapa umum DSPN dan

ATN terkait HIV yang benar-benar disebabkan oleh
perubahan pada layanan yang baku, perbedaan pada populasi
yang terlibat dalam penelitian, dan bagaimana neuropati
diukur dalam penelitian. Sebagai contoh, beberapa penelitian
mengamati gejala klinis yang dapat diukur secara mudah,
penelitian lain mengukur hilangnya getaran atau rasa panas
dan refleks yang mungkin tidak disadari oleh pasien, dan ada
penelitian lain yang memakai elektromiografi (EMG), dan
penelitian konduksi saraf yang dapat mendeteksi kerusakan
saraf subklinis. Pada penilaian sementara yang mencakup
beberapa penelitian otopsi menemukan bukti kerusakan saraf
perifer pada hampir setiap orang dengan HIV walaupun
hanya 40% yang memiliki gejala.30,31
Berdasarkan kebanyakan pada penelitian dari AS,
umumnya diduga bahwa paling sedikit sepertiga orang
dengan penyakit HIV lanjut mengembangkan DSPN
bergejala terkait HIV. Ada tambahan 15-30% orang yang
memakai ddI, d4T atau ddC tampak mengembangkan ATN.
Namun, dengan berhentinya produksi ddC (sejauh ini
merupakan analog nukleosida yang paling toksik) dan usulan
agar tidak memakai ddI dan d4T secara bersamaan, angka itu
mungkin lebih kecil. Pada laporan awal era pra-ART, bukti
klinis dan EMG terhadap polineuropati simetris distal
ditemukan pada 35% pasien rawat inap tanpa faktor risiko
neuropati lain. Namun, sebagian besar gejala adalah ringan.
Sebuah penelitian prospektif lain dari era pra-ART pada
orang dengan jumlah CD4 di bawah 200 melaporkan 36%
mengembangkan neuropati sensori bergejala dalam tahun
pertama masa tindak lanjut, 52% dalam 24 bulan. Segera
setelah ART ditemukan, kejadian neuropati perifer per tahun
dilaporkan menurun menjadi kurang lebih 21%. Namun,

212
tidak jelas apakah hal itu juga tetap berhasil untuk orang
dengan ART yang diperpanjang.
Bukti baru-baru ini dari dua penelitian utama dari AS,
dipresentasikan dalam Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections (CROI) 2009 memberi kesan bahwa
tingkat penekanan kekebalan waktu mulai ART tetap
merupakan prediktor penting terhadap neuropati sensori,
sementara jumlah CD4 dan/atau viral load terakhir tidak.
Waktu mulai masuk penelitian pertama yang disebut
CHARTER, 57% dari 1.539 peserta dilaporkan memiliki
paling sedikit satu tanda DSPN (dan/atau ATN).36 Tanda
DSPN termasuk kehilangan kemampuan untuk mengenali
getaran pada ibu jari kaki, penurunan kemampuan untuk
membedakan tajam dari tumpul di tungkai kaki bagian
bawah, kaki dan jari kaki, serta hilang atau melemahnya
refleks bilateral pada pergelangan kaki dibandingkan lutut
sebagaimana dinilai oleh petugas klinis yang terlatih dengan
memakai tata cara uji coba yang dibakukan. Namun, hanya
61% yang sesungguhnya melaporkan mengalami gejala
dengan kata lain, sepertiga kohort secara keseluruhan. Hanya
15% di antara yang memiliki paling sedikit satu tanda DSPN
melaporkan nyeri sedang atau berat, walaupun mutu hidup
yang menurun dilaporkan oleh beberapa peserta yang hanya
merasakan sedikit nyeri dan ringan (secara keseluruhan, 23%
di antara yang memiliki tanda DSPN).
Penting untuk mencatat bahwa CHARTER telah
berupaya mendaftarkan pengunjung klinik yang khas di enam
klinik di AS. Pada awal, peserta penelitian itu berusia 43
tahun, 77% adalah laki-laki; 49% warga AS keturunan
Afrika; 63% sudah didiagnosis AIDS, 37% memiliki riwayat
infeksi oportunistik (tetapi tidak saat itu), 26% HCV-positif.
Jumlah CD4 pada awal 420 (256-603), tetapi nadir CD4
(jumlah CD4 terendah sebelum mulai ART) kurang lebih 174
(49-300). Median viral load HIV dalam darah 2,3 log (1,7-
4,0), tetapi 59% memiliki viral load terdeteksi di atas 50,
71% sedang memakai ART. Dalam analisis multivariat,

213
faktor risiko yang bermakna terhadap DSPN (sesuai urutan
kepentingan) adalah usia lebih tua, penggunaan obat ‘d’
(d4T, ddI atau ddC) sebelumnya, sedang memakai ART
(biasanya tanda pernah memiliki penyakit yang lebih berat),
riwayat penggunaan atau kecanduan narkoba, dan memiliki
jumlah CD4 yang sangat rendah sebelum mulai ART.
Faktor tidak bermakna dalam penekanan multivariat
adalah jenis kelamin, peningkatan jumlah CD4, viral load
dalam darah, dan riwayat penggunaan atau kecanduan
alkohol, dan, yang menarik, sedang memakai obat ‘d’
(walaupun harus dicatat bahwa penggunaan seluruh obat ‘d’
itu, termasuk d4T sudah kurang diminati di AS dan sebagian
besar negara maju). Namun demikian, dikhawatirkan bahwa
dampak DSPN dan ATN tampak bertahan, khususnya pada
peserta yang lebih tua yang pernah memiliki penyakit yang
lebih lanjut. Sementara 20% peserta berusia 20-29 tahun
memiliki paling sedikit satu gejala DSPN, proporsi itu
meningkat menjadi 60% pada peserta usia 40-49 tahun dan
75% pada peserta usia 50-59 tahun. Dan apa yang tampak
jelas dari analisis AIDS Clinical Trials Group (ACTG) kohort
Longitudinal Linked Randomized Trials (ALLRT) adalah
bahwa DSPN dan/atau ATN berkembang lebih umum walau
dengan penekanan viral load, jumlah CD4 yang lebih tinggi
dengan ART, dan penurunan penggunaan obat ‘d’. Dalam
salah satu subpenelitian ALLRT, petugas non-neurologis
yang terlatih memakai alat skrining neuropati perifer singkat
(Brief Peripheral Neuropathy Screen/BPNS), yang menilai
tanda (sensasi getar dan refleks pergelangan kaki) dan gejala
(nyeri, “kesemutan”, dan mati rasa) pada peserta penelitian
setiap 48 minggu. Neuropati perifer didefinisikan sebagai
paling sedikit kehilangan sensasi getaran ringan pada kedua
ibu jari kaki secara bilateral, atau ketiadaan refleks atau
refleks pergelangan kaki yang sangat rendah daripada lutut.
Neuropati perifer bergejala didefinisikan sebagai neuropati
perifer plus gejala bilateral.36

214
NEUROPATI PERIFER PADA LEPRA

Lepra merupakan penyebab neuropati terbanyak di

dunia, yang menyebabkan hilangnya sensoris dan paralisa
motorik pada mata, tangan dan kaki. Laporan terbaru oleh
WHO terdapat sekitar 1.15 juta kasus di dunia. Dengan data
yang telah terobati 888.340. antara 1 dan 2 juta orang dengan
disabilitas dan deformitas dilaporkan pada kasus ini.
Penjelasan tentang neuropatologi dan immunologi pada lepra,
meliputi perubahan yang terjadi pada saraf melalui
mekanisme reaksi immunologi masih banyak yang belum
diketahui.37.38
Ridley dan Job lebih perhatian pada toleransi sel
Schwann dalam membatasi pertumbuhan Mycobacterium
leprae dan berbagai properti yang secara ideal dapat
digunakan untuk ekuestrasi antigen dengan status sebagai
non-professional fagosit, kurang baik untuk presentasi
antigen, berikatan dengan basal lamina dan masa hidup yang
panjang. Ridley dan Job mendiskripsikan bahwa faktor
anatomi dan imunologi merupakan faktor yang paling
berperan dalam menyebabkan kerusakan saraf.
Perkembangan penyakit, perubahan histopatologi dan
mekanisme kerusakan saraf tergantung pada klasifikasinya
dari high resistant tuberculoid sampai low resistant
lepromatous leprosy.38
Leprosy merupakan penyakit infeksi kronis yang
disebabkan oleh Mycobacterium leprae, yang mengenai saraf
perifer, kulit, dan saluran pernapasan atas, yang sebagian
besar dapat diobati, terutama berkembang pada negara tropis
dan subtropis. Prevalensi lepra terpusat terutama pada 6
negara, yaitu India, brazil, nepal, Congo, Mozambique dan
Madagaskar. Walaupun usaha WHO menghasilkan
penurunan jumlah kaus pada area endemis, masih terdapat
407791 kasus yang ditemukan pada tahun 2004.38,39
Diagnosa lepra berdasar pada adanya 1 atau lebih dari 3
tanda cardinal, antara lain lesi kulit dengan hipopigmentasi

215
dengan hilangnya sensasi thermalgesik, melibatkan sistem
saraf perifer yang ditunjukkan oleh penebalan saraf trunkus
dengan hilangnya sensoris dan motoris, dan didapatkannya
basillus tahan asam pada hapusan kulit atau biopsi. Diagnosa
histologi, bila tersedia, merupakan referensi untuk standart
diagnosa.40
Perhatian utama untuk seluruh program kesehatan
untuk lepra adalah dengan menghentikan transmisi dan
mencegah impairment, disabilitas, dan deformitas akibat
kerusakan saraf dengan mengidentifikasi pasien yang
mengalami stadium awal gangguan saraf untuk diterapi.
Pemeriksaan neurofisiologi dan radiologi digunakan utnuk
survey, kualifikasi, dan memperkirakan kerusakan saraf pada
lepra.41,42
Penggunaan sonografi untuk mengevaluasi anatomi
dan kondisi patologis pada saraf perifer sudah lakukan sejak
10 tahun yang lalu. High resolution sonografi banyak
digunakan pemeriksaan noninvasif untuk penyakit saraf
perifer. Tekstur echo saraf diklasifikasikan sebagai normal
dan abnormal. Hasil sonografi yang normal yaitu struktur
tubulus fasikular hypoechoic dengan diameter yang
bervariasi dikelilingi oleh jarungan echogenik. Saraf
diklasifikasikan sebagai abnormal apabila pada sonografi
tampak hipoechoic atau hiperechoic fokal atau jika
didapatkan penebalan fokal atau hilangnya bentukan
fasikulus.40,41
Neuropati lepra merupakan hal yang ditakuti pada
infeksi M. leprae , yang dapat berkembang menjadi kecacatan
parah dan bahkan mutilasi jika terlambat diagnosis dan
pengobatannya . Meskipun demikian, karena aspek
polimorfik dari neuropati lepra, diagnosa mungkin sulit
dilakukan bahkan di negara-negara dengan tingkat insiden
yang tinggi. Karakteristik neuropati kusta telah dapat
diseskripsikan dari temuan klinis pada tes elektropsikologi,
dan sonografi saraf. Namun, untuk pengetahuan kita,
penelitian dengan menghubungkan tes neurofisiologis dan

216
sonografi saraf ulnaris untuk diagnosa neuropati lepra belum
pernah dilaporkan sebelumnya.41
Saraf ulnaris paling sering terlibat dalam neuropati
lepra dan mudah lerlihat oleh sonografi. Afinitas M leprae
untuk sel Schwann dan kecenderungan mereka untuk bagian
pendingin tubuh telah membuat segmen tertentu dari saraf
menjadi rentan.42 Saraf yang paling mungkin terlibat adalah
saraf campuran dari ekstrimitas atas dan bawah, terutama di
segmen tersebut dimana saraf adalah subkutan dan memiliki
pendingin temperature.43,44 Ini termasuk saraf ulnaris di siku,
saraf medianus di atas terowongan carpal, saraf radial di alur
spiral, saraf radial di lengan bawah, saraf peroneal diatas
kaput fibula, saraf tibialis di atas pergelangan kaki, dan saraf
facialis di tulang zygomatikus. Penebalan fokal saraf ulnar
adalah gambaran sonografi utama dan terjadi pada 90,5%
pasien. Penebalan saraf ulnaris yang dievaluasi oleh
sonografi menunjukkan kecenderungan lebih parah di daerah
epikondilus medial. MaxCSA saraf ulnar adalah pengukuran
diskriminator terbaik untuk diagnosa neuropati ulnaris
lepra.44
Pada penelitian oleh Martinoli dkk tidak didapatkan
perbedaan ukuran saraf pada kelompok lepra yang berbeda.
Penebalan saraf tidak patognomonik untuk neuropati lepra,
dan diagnosis banding neuropati hipertrofik harus
dipertimbangkan diantara diagnosa banding lainnya, seperti
penyakit Charcot Marie Tooth, neurofibromatosis,
amiloidosis, sindrom Guillain Barré, acromegaly, inflamasi
demielinasi polyradiculoneuropathy kronis, dan Dejerine
Sottas syndrome. Penebalan juga dapat berhubungan dengan
trauma siku yang berulang-ulang dan dislokasi saraf. Pada
pemeriksaan neurofisiologis, menunjukkan keterlibatan saraf
motorik dan sensorik, dan meskipun kerusakan saraf sensorik
tampak parah. Studi konduksi saraf telah digunakan sebagai
acuan standar untuk mengevaluasi lesi aksonal pada lepra,
meliputi konduksi saraf sensorik dan motorik.45

217
 Patogenesis neuropati perifer pada lepra melibatkan
respon imun selular dan antibodi. Meskipun prevalensi lepra
menurun di seluruh dunia disabilitas dan deformitas yang
disebabkan oleh hilangnya sensasi dan kerusakan saraf
ireversibel masih tetap menjadi tantangan serius dalam
pengelolaan penyakit.45 Neuropati sensoris terkait HIV (HIV
– SN) adalah komplikasi neurologis yang paling umum pada
infeksi HIV, secara klinis mempengaruhi sepertiga dari
pasien acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
termasuk anak-anak dan orang dewasa.44 Autoantibodi pada
komponen saraf yang ditemukan diduga memainkan peran
pada neuropati perifer pada HIV / AIDS. Myelin Protein Zero
( P0 ) adalah membran glikoprotein intrinsik yang terdiri dari
protein struktural utama ( 40-80 % ) dari myelin saraf perifer.
Analisis komputasi menunjukkan kesamaan molekuler mielin
P0 dengan protein M.leprae, menunjukkan kemungkinan
peran antibodi antineural dalam imunopatogenesis kerusakan
saraf. Studi pada autoantibodi ke myelin P0 di lepra sangat
terbatas. Ceramide adalah glycosphingolipid dan merupakan
komponen utama saraf, memainkan peran penting dalam
menjaga integritas jaringan saraf dan juga bertindak sebagai
utusan kedua dalam transduksi sinyal yang mengarah ke jalur
apoptosis. Pengkategorian antibodi plasma yang beredar pada
lepra menunjukkan adanya antibodi terhadap ceramide dan
mielin P0 menunjukkan peran mereka dalam kerusakan saraf.
Penelitian ini mengevaluasi antibodi terhadap myelin P0 dan
ceramide dalam serum pasien dengan lepra, HIV dan subyek
sehat.46,47
Kerusakan saraf pada kusta melibatkan sejumlah host
dan faktor bakteri. Keseimbangan antara antibodi dan respon
kebal CMI terhadap M.leprae dan autoimunitas memainkan
peran penting dalam mekanisme kerusakan saraf pada
penyakit lepra. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan
bahwa M.leprae mengikat myelin P0 dan mengganggu
fosforilasi protein ini sehingga memberikan kontribusi untuk
kerusakan langsung pada saraf. Dalam penelitian silico

218
menunjukkan bahwa ada urutan dan persamaan struktural
protein M.leprae dengan protein myelin P0 yang bisa
membangkitkan respon autoimun terhadap saraf perifer.45,46
Tingkat antibodi terhadap myelin P0 meningkat pada
semua kelas penderita kusta menunjukkan bahwa ada auto
respon kekebalan terhadap protein ini di seluruh spektrum
lepra dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kelompok dari BT ke LL. Ridley dan Jopling kusta
diklasifikasikan ke dalam spektrum berdasarkan respon CMI
dan antibodi host terhadap M.leprae. Tuberkuloid spektrum
akhir (BT) didapatkan CMI tinggi, respon antibodi yang
rendah dan kerusakan saraf yang luas. Lepromatous spektrum
akhir (BL dan LL) menunjukkan CMI rendah, respon
antibodi tinggi dan rendahnya kerusakan saraf. M.leprae
mengikat myelin P0 adalah salah satu langkah awal dalam
patogenesis lepra. Hal ini menghasilkan kerusakan langsung
pada saraf dengan mengubah fosforilasi protein mengarah ke
demielinasi lokal. Lesi fokal ini bisa memicu respons
autoimun awal yang ditandai oleh peningkatan kadar antibodi
mielin P0 dan autoantibodi lain untuk saraf seperti ceramide.
Eustis - Turf et al. (1986) melaporkan bahwa ada respon
autoantibodi terhadap berbagai protein saraf termasuk mielin
P0 pada lepra.44
Myelin P0 epitop 56-71 aa ke 180-199 peptida aa
adalah diketahui menyebabkan kerusakan saraf pada
eksperimental tikus dan autoantibodi terhadap myelin P0
telah ditemukan menyebabkan demielinasi neuropati perifer.
Myelin P0 juga merupakan protein penting yang terlibat
dalam neuropati yang diturunkan. Mutasi mielin P0
berhubungan dengan hypomyelination kongenital, sindrom
Dejerine – Sottas dan Charcot - Marie - Tooth penyakit.
Hellqvist et al (2010) melaporkan bahwa mielin P0 diproses
secara alami dalam sel B dalam gammopathy monoklonal
pada peran penting autoreaktif myelin P0 – spesifik sel B
dalam induksi sel T patogenik pada lesi saraf. Antibodi
ceramide meningkat pada penderita lepra yang diobati dan

219
neuropati onset dewasa. Peningkatan kadar antibodi ceramide
merupakan indikator awal dari kerusakan saraf perifer pada
lepra. Adanya peningkatan auto antibodi untuk myelin dan
komponen glycosphingolipid saraf pada penderita kusta yang
diobati menunjukkan bahwa kerusakan saraf berlanjut
sebagai respon autoimun terhadap beberapa komponen saraf
bahkan setelah pasien telah menyelesaikan pengobatan
lepra.45,46 Dalam sebuah penelitian terhadap 303 multibasiler
penderita kusta , antibodi ceramide meningkat pada pasien
dengan kerusakan saraf sensori menunjukkan bahwa
autoantibodi mungkin tidak terlibat dalam inisiasi kerusakan
saraf , tetapi memainkan peran penting dalam penyebaran
kerusakan saraf . Selama pengobatan dan sesudahnya ,
berbagai antigen saraf mungkin disajikan dengan sistem
kekebalan tubuh yang memicu autoimun yang akhirnya
menyebabkan kerusakan saraf.43
Kehadiran autoantibodi untuk glikolipid dan protein
komponen saraf menunjukkan bahwa target kerusakan
autoimun bisa beberapa komponen saraf perifer. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat antibodi terhadap
myelin P0 dan ceramide pada individu terinfeksi HIV bila
dibandingkan dengan subyek sehat. Tagliati et al telah
menunjukkan bahwa neuropati pada HIV berkorelasi dengan
penurunan jumlah limfosit CD4
dan perkembangan klinis untuk AIDS. Bukti terbaru
menunjukkan protein virus HIV mempunyai efek neurotoksin
pada sel Schwann yang bisa menjadi dasar molekuler untuk
kerusakan saraf di HIV. Sebuah studi longitudinal yang
mencakup pasien HIV di semua tahapan penyakit dengan
penilaian neurologis bersamaan dan tingkat antibodi terhadap
myelin P0 dan ceramide sedang berlangsung, untuk
mempelajari peran mereka dalam mendorong neuropati pada
HIV / AIDS.45,47
PNL adalah suatu bentuk penyakit di mana tidak ada
manifestasi kulit yang ditemukan. Rata-rata, jumlah neuritik
kusta sekitar 10 % dari semua kasus kusta, terutama

220
perempuan. Lebih sulit untuk mendiagnosa jika basil asam
tidak cepat ditemukan dalam hapusan kulit atau bagian
histologis saraf. Dalam hal ini, PCR telah terbukti menjadi
alat yang sangat berguna dalam mengkonfirmasikan
diagnosis PNL. Dalam studi sebelumnya, mononeuritis dan
mononeuritis multi kompleks paling umum terjadi pada PNL.
Selain itu, neuropati ulnaris, yang paling sering terjadi pada
neuropati kusta, dapat menyebabkan deformitas tangan klasik
(clow hand) sering dikaitkan dengan penyakit ini. Pada
pasien dengan kerusakan saraf tanpa adanya lesi
dermatologis, untuk mendiagnosis PNL secara akurat akan
sulit.41,42
Lepra adalah penyebab paling umum dari neuropati
perifer dapat diobati di India dan mungkin juga di dunia.
Saraf kutaneus secara universal terpengaruh pada lepra,
bahkan dalam lepra neuritik murni dengan kulit yang tampak
normal. Meskipun kulit dan saraf perifer lebih sering terkena
pada lepra, organ lain seperti mata, saluran pernapasan atas,
testis, tangan dan kaki juga bisa terkena. Neuropati lepra
ditandai dengan keterlibatan saraf perifer superfisial di daerah
tubuh dingin seperti ulnaris, median, radial, common
peroneal, saraf aurikularis besar dan supraorbital. Neuropati
lepra dapat mengambil salah satu dari tiga bentuk :
mononeuropathy, mononeuritis multipleks atau polineuropati
simetris. Keterlibatan saraf kranial juga sering terlihat pada
pasien lepra. Sebagian besar informasi ini berasal dari
laporan kasus terisolasi yang menyoroti keterlibatan saraf
facialis, trigeminus atau saraf lainnya. Ada laporan lain
menyoroti keterlibatan beberapa saraf kranial (polyneuritis
cranialis).
Lepra merupakan penyebab umum dari neuropati
perifer di negara-negara tropis termasuk India dan neuropati
diamati pada seluruh spektrum lepra tuberkuloid (TT),
borderline (BT, BB, BL) ke jenis lepromatous polar (LL).
Diagnosis tidak sulit bila terjadi lesi kulit, tetapi pada
neuritik murni atau primer tidak didapatkan lesi kulit, pada

221
kecurigaan yang tinggi perlu untuk mencari penebalan saraf
dan dilanjutkan dengan pemeriksaan konduksi saraf dan
biopsi. Gambaran polyneuritic murni sebagai entitas klinis
yang berbeda dan dimasukkan ke dalam klasifikasi lepra
merupakan kontribusi dari leprologists India. Dalam beberapa
dari pasien, lesi kulit dapat muncul pada saat pengobatan.
Mononeuritis, mononeuritis multipleks atau bentuk
polineuropati simetris terlihat pada lepra. Kelumpuhan saraf
kranial umumnya terjadi seiring dengan ketiga jenis neuropati
perifer diatas. Frekuensi dilaporkan bervariasi dari 10 sampai
22% . Saraf facial, trigeminal dan saraf olfaktorius adalah
yang paling umum terpengaruh. Penebalan saraf perifer
superfisial terutama saraf aurikularis besar (GAN), adalah
diagnostik penanda lepra.

NEUROPATI PERIFER PADA TUBERCULOSIS

TB-MDR didefinisikan sebagai strain Mycobacterium

tuberculosis dengan resistensi in vitro untuk isoniazid (INH)
dan rifampisin (RMP), dua obat antituberkulosis yang paling
kuat. Karena obat lini kedua anti TB kurang manjur dan lebih
beracun dari obat lini pertama, pengobatan TB MDR lebih
diharapkan. Rejimen multidrug, dengan minimal empat lima
obat, diberikan untuk waktu yang lama, biasanya 18-24
bulan, dengan tingkat kesembuhan yang lebih rendah dan
tingkat efek samping yang lebih tinggi dibandingkan dengan
pengobatan penyakit. Meskipun demikian, tingkat
kesembuhan dapat dicapai, seperti yang ditunjukkan oleh
program pengobatan TB MDR berbasis masyarakat di Lima,
Peru.48,49 Selain itu, telah dilaporkan tingkat rendah efek
samping yang serius dan suksesnya pengelolaan efek yang
merugikan.49 Di antara efek samping, neuropati perifer adalah
efek samping serius kedua yang paling sering ditemuai dalam
seri kasus. Neuropati perifer terkenal sebagai efek terburuk
yang terkait dengan terapi TB. Sementara pemahaman
toksisitas tersebut terbatas, tinjauan literatur yang tersedia

222
mengutip obat anti tuberkulosis tertentu sebagai kausal
agents.50,51 INH menyebabkan baik sensorik dan motorik
neuropati, terutama di asetilator lambat, dengan perkiraan
kejadian 0,2 %, meskipun pada dosis yang lebih tinggi
(misalnya, 10 mg/kg/d vs 3-5 mg/kg/d), kejadian neuropati
telah dilaporkan setinggi 40 % 0,8-11 lansia, alkohol, kurang
gizi dan ibu hamil, serta orang-orang dengan disfungsi ginjal
atau hati, berada pada risiko yang lebih besar terkena
neuropati terkait INH.52,53 Pemberian tambahan pyridoxine
adalah sebagai pelindung, meskipun dosis pyridoxine yang
berlebihan justru bisa menyebabkan neuropati perifer,
streptomisin (SM) dan etambutol (EMB) juga diakui
menyebabkan neuropati perifer. Selain itu, beberapa obat lini
kedua telah terkait dengan neuropati perifer.54
Etionamid (ETH) diketahui menyebabkan neuropati
sensorik yang mungkin memakan waktu beberapa bulan
untuk membaik setelah penghentian dari obat tersebut.56
Mekanisme ETH menginduksi neuropati perifer diperkirakan
sama dengan INH, yaitu gangguan pyridoxine metabolism.55
Cycloserine (CS) juga terkenal memiliki toksisitas terhadap
sistem saraf pusat dan perifer dengan bertindak sebagai
antagonis pyridoxine dan meningkatkan ekskresi ginjal
piridoksin. Pemberian bersamaan INH dan/atau ETH, serta
penggunaan alkohol secara bersamaan, dapat memperburuk
efek neurotoksik CS.57 Fluoroquinolones juga terkadang
dikaitkan dengan neuropati perifer sensorik dan motorik bila
digunakan dalam kombinasi dengan obat neurotoksik
lainnya.58
Neuropati optik TB termasuk dari beberapa keterlibatan
saraf optik yang dapat mengikuti infeksi. Mycobacterium
tuberculosis atau vaksinasi atau terapeutik basil Calmette -
Guerin (yaitu Mycobacterium bovis yang dilumpuhkan).
Setelah agen antimikroba terhadap M. tuberculosis tersedia
sekitar 70 tahun yang lalu, kelangsungan hidup pasien
membaik dan laporan dari manifestasi klinis penyakit mata
TB meningkat dalam literatur. Seperti dirangkum dalam

223
kajian komprehensif dari tuberkulosis intraokular oleh Gupta
et al., laporan kasus terkait menggambarkan berbagai
neuropati optik pada pasien dengan TB, termasuk
neuroretinitis, papilledema, papillitis, optik neuritis, neuritis
retrobulbar, dan saraf optik tuberkulum. Penyakit dapat
menunjukkan infeksi langsung atau reaksi hipersensitivitas.
Telah dilaporkan neuropati optik tuberkulosis, tetapi kurang
dari sepuluh pasien adalah pada pasien dengan meningitis
TB. Perhatian pada tuberkulosis okular meliputi faktor-faktor
: peningkatan prevalensi TBC di seluruh dunia, M.
tuberculosis sebagai agen etiologi dalam subtipe spesifik
uveitis, pengenalan alat-alat diagnostik baru untuk infeksi,
dan munculnya TB yang resistan terhadap obat. Rejimen
pengobatan yang berbeda dilakukan pada pengelolaan
tuberkulosis okular. Rekomendasi yang diterbitkan pada
tahun 2003 oleh AS Centers for Disease Control adalah
bahwa pengobatan tuberkulosis harus dengan kombinasi
isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol.
Kortikosteroid sistemik sering ditambahkan ke antimikroba
pengobatan tuberkulosis intraokular, meskipun praktik pola
tidak ditetapkan.59,60,61
Penyakit Eales ditandai dengan periphlebitis retina,
neovaskularisasi perifer, dan perdarahan vitreous. Hal ini
paling sering dilaporkan pada pria muda India, dan sering
menyebabkan perdarahan vitreous besar dan kebutaan
unilateral sementara. Komplikasi SSP terkait dengan penyakit
Eales telah dilaporkan, meskipun sangat jarang [ 2-7 ].
Etiologi yang tepat penyakit Eales tidak pasti, tetapi
umumnya dianggap akibat respon hipersensitivitas dimediasi
imun yang tidak diinginkan untuk Mycobacterium
tuberculosis. Gangguan neurologis juga terjadi penyakit
Eales, yaitu neuropati perifer. Pasien pulih sepenuhnya
setelah menerima terapi steroid.59,60,61
Ethambutol adalah obat lini pertama digunakan dalam
pengobatan tuberkulosis. Toksisitas saraf optik merupakan
komplikasi akibat pemberian etambutol. Pedoman saat ini

224
merekomendasikan dosis 15-20mg/kg/hr dengan kejadian
toksisitas 1 %. Terdapat sekitar 100 000 kasus baru neuropati
optik toksik dari etambutol setiap tahun. Peninjauan
sistematis oleh Ezer memperkirakan penurunan visual
22,5/1000 orang di terapi ethambutol, dengan kehilangan
penglihatan permanen terjadi pada 2,3/1000. Mekanisme
toksisitas belum dipahami dengan baik. Mekanisme berkaitan
dengan efek pengkhelat dari etambutol pada berbagai logam
yang mengandung enzim mitokondria. Toksisitas etambutol
paling sering terjadi antara tiga dan lima bulan pasca inisiasi
terapi dengan kehilangan penglihatan bilateral tanpa rasa
sakit dan/atau penurunan warna. Dengan penghentian cepat
terapi, ketajaman visual dapat pulih selama beberapa bulan.
Usia, hipertensi, gangguan fungsi ginjal dan dosis harian
terapi etambutol semuanya berkorelasi positif dengan
peningkatan risiko toksisitas. Durasi terapi sebagai faktor
risiko masih kontroversial.59,60,61

DAFTAR PUSTAKA

1. Phillips TJ, Cherry CL, Cox S, Marshall SJ, Rice AS.

Pharmacological treatment of painful HIV-associated sensory
neuropathy: A systematic review and metaanalysis of randomised
controlled trials. PLoS One 2010; 5:e14433.
2. Aouizerat BE, Miaskowski CA, Gay C, Portillo CJ, Coggins T,
Davis H, Pullinger CR, Lee KA. Risk factors and symptoms
associated with pain in HIVinfected adults. J Assoc Nurses AIDS
Care 2010; 21:125-133.
3. Kolson DL, Gonzalez-Scarabo F. HIVassociated neuropathies: Role
of HIV-1, CMV, and other virus. J Peripher Nerv Sys 2001; 6:2-7.
4. Brinley FJ Jr, Pardo CA, Verma A. Human immunodeficiency virus
and the peripheral nervous system workshop. Arch Neurol 2001;
58:1561-1566.
5. Keswani SC, Pardo CA, Cherry CL, Hoke A, McArthur JC. HIV-
associated sensory neuropathies. AIDS 2002; 16:2105-2117.
6. Robinson-Papp J, Morgello S, Vaida F, Fitzsimons C, Simpson DM,
Elliott KJ, Al-Lozi M, Gelman BB, Clifford D, Marra CM,
McCutchan JA, Atkinson JH, Dworkin RH, Grant I, Ellis R.
Association of self-reported painful symptoms with clinical and

225
 neurophysiologic signs in HIV-associated sensory neuropathy. Pain
2010; 151:732-736.
7. Minami T, Matsumura S, Mabuchi T, Kobayashi T, Sugimoto Y,
Ushikubi F, Ichikawa A, Narumiya S, Ito S. Functional evidence for
interaction between prostaglandin EP3 and kappa-opioid receptor
pathways in tactile pain induced by human immunodeficiency virus
type- 1 (HIV-1) glycoprotein gp 120. Neuropharmacology 2003;
45:96-105.
8. Bhat NR, Zhang P, Bhat AN. Cytokine induction of inducible nitric
oxide synthase in an oligodendrocyte cell line: Role of p38 mitogen-
activated protein kinase activation. J Neurochem 1999; 72:472-478.
9. Da Silva J, Pierrat B, Mary JL, Lesslauer W. Blockade of p38
mitogen-activated protein kinase pathway inhibits inducible nitric-
oxide synthase expression in mouse astrocytes. J Biol Chem 1997;
272:28373-28380.
10. Schoeniger-Skinner DK, Ledeboer A, Frank MG, Milligan ED,
Poole S, Martin D, Maier SF, Watkins LR. Interleukin-6 mediates
low-threshold mechanical allodynia induced by intrathecal HIV-1
envelope glycoprotein gp 120. Brain Behav and Immun 2007;
21:660-667.
11. Ledeboer A, Jekich BM, Sloane EM, Mahoney JH, Langer SJ,
Milligan ED, Martin D, Maier SF, Johnson KW, Leinwand LA,
Chavez RA, Watkins LR. Intrathecal interleukin-10 gene therapy
attenuates paclitaxel-induced mechanical allodynia and
proinflammatory cytokine expression in dorsal root ganglia in rats.
Brain Behav Immun 2007; 21: 686-698.
12. Herzberg U, Sagen J. Peripheral nerve exposure to HIV viral
envelope protein gp120 induces neuropathic pain and spinal gliosis.
J Neuroimmunol 2001; 116:29–39.
13. Oh SB, Tran PB, Gillard SE, Hurley RW, Hammond DL, Miller RJ.
Chemokines and glycoprotein120 produce pain hypersensitivity by
directly exciting primary nociceptive neurons. J Neurosci 2001;
21:5027–5035.
14. Miller RJ, Jung H, Bhangoo SK, White, FA. Cytokine and
chemokine regulation of sensory neuron function. Handb Exp
Pharmacol 2009; 194:417-449.
15. Keswani SC, Jack C, Zhou C, Höke A. Establishment of a rodent
model of HIVassociated sensory neuropathy. J Neurosci 2006;
26:10299–10304.
16. Snider WD, Simpson DM, Nielsen S, Gold JW, Metroka CE, Posner
JB. Neurological complications of acquired immune deficiency
syndrome: Analysis of 50 patients. Ann Neurol 1983; 14:403-418.

226
17. Pardo CA, McArthur JC, Griffin JW. HIV neuropathy: Insights in
the pathology of HIV peripheral nerve disease. J Peripher Nerv Syst
2001; 6:21-27.
18. Dina OA, Barletta J, Chen X, Mutero A, Martin A, Messing RO,
Levine JD. Key role for the epsilon isoform of protein kinase C in
painful alcoholic neuropathy in the rat. J Neurosci 2000; 20:8614-
8619.
19. Joseph EK, Chen X, Khasar SG, Levine JD. Novel mechanism of
enhanced nociception in a model of AIDS therapy-induced painful
peripheral neuropathy in the rat. Pain 2004; 107:147-158.
20. Joseph EK, Levine JD. Caspase signalling in neuropathic and
inflammatory pain in the rat. Eur J Neurosc 2004; 20:2896- 2902.
21. Joseph EK, Levine JD. Mitochondrial electron transport in models
of neuropathic and inflammatory pain. Pain 2006; 121:105-114.
22. Chen X, Levine JD. Mechanically-evoked C-fiber activity in painful
alcohol and AIDS therapy neuropathy in the rat. Mol Pain 2007; 3:5.
23. Brinkman K, ter Hofstede HJ, Burger DM, Smeitink JA, Koopmans
PP. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors:
Mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998; 12:1735-
1744.
24. Velsor LW, Kovacevic M, Goldstein M, Leitner HM, Lewis W, Day
BJ. Mitochondrial oxidative stress in human hepatoma cells exposed
to stavudine. Toxicol Appl Pharmacol 2004, 199:10-19.
25. Martin-Garcia J, Kolson DL, Gonzalez- Scarano F. Chemokine
receptors in the brain: Their role in HIV infection and pathogenesis.
AIDS 2002; 1:1709-1730.
26. Küry P, Greiner-Petter R, Cornely C, Jürgens T, Müller HW.
Mammalian achaete scute homolog 2 is expressed in the adult sciatic
nerve and regulates the expression of Krox24, Mob-1, CXCR4, and
p57kip2 in Schwann cells. J Neurosci 2002; 2:7586-7595.
27. Bhangoo SK, Ren D, Miller RJ, Chan DM, Ripsch MS, Weiss C,
McGinnis C, White FA. CXCR4 chemokine receptor signaling
mediates pain hypersensitivity in association with antiretroviral toxic
neuropathy. Brain Behav Immun 2007; 21:581-591.
28. Trushin SA, Algeciras-Schimnich A, Vlahakis SR, Bren GD,
Warren S, Schnepple DJ, Badley AD. Glycoprteine 120 binding to
CXCR4 causes p38-dependent primary T cell death that is facilitaed
by, but does not require cell-associated CD4. J Immunology 2007;
178:4846-4853.
29. Perfettini J-L, Castedo M, Roumier T, Andreau K, Nardacci R,
Piacentini M, Kroemer G. Mechanisms of apoptosis induction by the
HIV-1 envelope. Cell Death and Differ 2005; 12:916-923.

227
30. Staller P, Sulitkova J, Lisztwan J, Moch H, Oakeley EJ, Krek W.
Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau
tumour suppressor pVHL. Nature 2003; 425:307-311.
31. Zagzag D, Krishnamachary B, Yee H, Okuyama H, Chiriboga L, Ali
MA, Melamed J, Semenza GL. Stromal cellderived factor-1alpha
and CXCR4 expression in menangioblastoma and clear cell-renal
cell carcinoma: von Hippel- Lindau loss-of-function induces
expression of a ligand, and its receptor. Cancer Res 2005; 65:6178-
6188.
32. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, Shott S, Vizgirda V, Pitrak D.
Topical capsaicin in the management of HIV-associated peripheral
neuropathy. J Pain Symptom Manage 2000; 19:45–52.
33. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA. Lamotrigine for acute and chronic
pain. Cochrane Database Syst Rev 2011; Feb 16; 2:CD006044.
34. Estanislao L, Carter K, McArthur J, Olney R, Simpson D;
Lidoderm-HIV Neuropathy Group. A randomized controlled trial of
5% lidocaine gel for HIV-associated distal symmetric
polyneuropathy. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1584-1586.
35. Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H, Reda H, Press S, Kelly
ME, Rowbotham MC, Petersen KL. Cannabis in painful HIV-
associated sensory neuropathy: A randomized placebo-controlled
trial. Neurology 2007; 68:515–521.
36. Ellis RJ, Toperoff W, Vaida F, van den Brande G, Gonzales J,
Gouaux B, Bentley H, Atkinson JH. Smoked medicinal cannabis for
neuropathic pain in HIV: A randomized, crossover clinical trial.
Neuropsychopharmacology 2009; 34:672–680.
37. Britton WJ, Lockwood DN. Leprosy. Lancet 2004; 363:1209–1219.
38. Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Truman RW,
Williams DL. The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol
Rev 2006; 19:338–381.
39. Agrawal A, Pandit L, Dalal M, Shetty JP. Neurological
manifestation of Hansen’s disease and their management. Clin
Neurol Neurosurg 2005; 107:445–454.
40. Marques W Jr, Foss NT, Arruda AP, Barreira AA. Near-nerve
potential in lepromatous leprosy. Muscle Nerve 2003; 28:460–463.
41. Jebaraj I, Rao A, Nk S, Vidyasagar. Imaging of tender neuropathy
in leprosy. Indian J Lepr 2005; 77:51–54.
42. Stuart RM, Koh ES, Breidahl WH. Sonography of peripheral nerve
pathology. AJR Am J Roentgenol 2004; 182:123– 129.
43. Ridley DS, Jopling WH. Classification of leprosy according to
immunity: a five-group system. Int J Lepr Other Mycobact Dis
1966; 34:255–273.

228
44. Grimaud J, Verchot B, Blum L, Chapuis F, Millan J. Clinical
screening for ulnar nerve damage in leprosy patients. J Neurol 2000;
247:966–967.
45. Job CK. Pathology and pathogenesis of leprous neuritis; a
preventable and treatable complication. Int J Lepr Other Mycobact
Dis 2001; 69(suppl):S19–S29.
46. Sabin TD, Swift TR, Jacobson RR. Leprosy. In: Dyck PJ, Thomas
PK (eds). Peripheral Neuropathy. Philadelphia, PA: WB Saunders
Co; 1993:1354–1379.
47. McLeod JG, Hargrave JC, Walsh JC, Booth GC, Gye RS, Barron A.
Nerve conduction studies in leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis
1975; 43:21–31.
48. Farmer P E, Kim J Y, Mitnick C D, Timperi R. Responding to
outbreaks of MDRTB: introducing DOTS-Plus. In: Reichman L B,
Hershfield E S, eds. Tuberculosis: a comprehensive international
approach. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker Inc., 2000: 447–
469.
49. Furin J J, Mitnick C D, Shin S S, et al. Occurrence of serious
adverse effects in patients receiving community-based therapy for
multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:
648–655.
50. Holdiness M R. Neurological manifestations and toxicities of the
antituberculosis drugs. A review. Med Toxicol 1987; 2: 33–51.
51. Argov Z, Mastaglia F L. Drug-induced peripheral neuropathies.
BMJ 1979; 1: 663–666.
52. Patel A M, McKeon J. Avoidance and management of adverse
reactions to antituberculosis drugs. Drug Saf 1995; 12: 1–25.
53. Gohel D, Oza J J, Panicker M G. Pyridoxine and isonex. J Assoc
Physicians India 1993; 41: 229.
54. Nisar M, Watkin S W, Bucknall R C, Agnew R A. Exacerbation of
isoniazid induced peripheral neuropathy by pyridoxine. Thorax
1990; 45: 419–420.
55. Blain P G, Lane R J. Neurological disorders. In: Davies D M, Ferner
R E, de Glanville H, eds. Davies’s Textbook of Adverse Drug
Reactions, 5th ed. London, UK: Chapman and Hall Medical, 1998:
585–629.
56. Leggat P O. Ethionamide neuropathy. Tubercle 1962; 43: 95–96.
57. Rivlin R S. Disorders of vitamin metabolism: deficiencies,
metabolic abnormalities, and excesses. In: Wyngaarden J B, Smith L
H, Bennett J C, eds. Cecil Textbook of Medicine. 19th ed.
Philadelphia, PA: WB Saunders Co, 1992: pp 1170–1183.
58. Aoun M, Jacquy C, Debusscher L, et al. Peripheral neuropathy
associated with fluoroquinolones. Lancet 1992; 340: 127.

229
59. Gupta V, Gupta A, Rao NA (2007) Intraocular tuberculosis—an
update. Surv Ophthalmol 52:561–587
60. Stechschulte SU, Kim RY, Cunningham ET Jr (1999) Tuberculous
neuroretinitis. J Neuroophthalmol 19:201–204
61. Hughes EH, Petrushkin H, Sibtain NA, Stanford MR, Plant GT,
Graham EM (2008) Tuberculous orbital apex syndromes. Br J
Ophthalmol 92:1511–1517

230
 NUTRITIONAL NEUROPATHY

PENDAHULUAN

Penelitian pertama tentang hubungan antara nutrisi dan

neuropati perifer dimulai pada abad ke-19, ketika
polineuropati dan gagal jantung yang disebabkan beri-beri
mencapai proporsi epidemi. Pada tahun 1897, Dr Eijkman
menyembuhkan penyakit merpati dengan memberi mereka
sekam padi yang kaya dengan nutrisi. Bahan misterius itu
dibaptis "vitamin" pada tahun 1911, kemudian berubah
menjadi "tiamin" pada tahun 1936 ketika struktur molekul
yang mengandung sulfur ditandai. Sejak itu, wabah neuropati
gizi telah terjadi dalam Perang Dunia II “prisoner-of-war
camps”, Jamaika tebu perkebunan, dan Kuba setelah
hilangnya dukungan makanan dari Soviet pada 1990-an.
Baru-baru ini, bedah bariatrik telah menyebabkan
peningkatan jumlah pasien dengan kekurangan gizi dan
disertai masalah neurologis (Andrew, S.R., et al., 2012).

DEFINISI

Neuropati merupakan penyakit dari satu atau lebih saraf

dalam bentuk sensorik, motorik maupun otonom. Saraf
sensorik berfungsi dalam perabaan. Saraf motorik berfungsi
dalam kontraksi dan gerakan otot. Saraf otonom berfungsi
dalam mengatur pernafasan dan denyutan jantung tubuh kita.
Gejala yang muncul tergantung pada jenis dan lokasi lesi di
saraf (Jonathan K., 2008).

PATOFISIOLOGI

Patofisiologi nutrisi neuropati disebabkan oleh

alcohol eksposur, difisiensi tiamin, difisiensi niacin,
kekurangan atau kelebihan piridoksin, difisiensi

231
sianokobalamin, difisiensi alpha-tocopherol dan gluten-
sensitivitas neuropati. (Andrew, S.R., et al., 2012).

Alkohol eksposur
Etanol interkalasi ke dalam membran sel,
meningkatkan fluiditas membran. Alkohol juga
mempengaruhi banyak sinyal-transduksi protein, termasuk
ion channels, messengers sekunder, neurotransmitters,
reseptor neurotransmitter, protein G, chaperonins, dan
regulator ekspresi genetic (Rajendram, R., et al., 2005).
Neuropati perifer sering merupakan gejala awal dari
ketergantungan alkohol kronis, dan umumnya terjadi setelah
konsumsi minimal 100 g / d alkohol selama beberapa tahun.
Kerusakan saraf perifer hasil dari 3 proses, merupakan
kontroversial yang paling penting. Yang pertama adalah
kekurangan gizi, terutama thiamine defisiensi, karena etanol
mengganggu penyerapan tiamin dalam usus. Kekurangan gizi
yang lain mungkin melibatkan niacin, asam folat, atau
protein. Yang kedua adalah toksisitas langsung dari produk
normal (misalnya, fosfatidil etanol, asam lemak etil ester) dan
dari metabolit (misalnya, asetaldehida yang bereaksi dengan
protein untuk membentuk adduct). Yang ketiga adalah
toksisitas tidak langsung (yaitu, neuropati disebabkan
disfungsi hati) (Andrew, S.R., et al., 2012).

Tiamin defisiensi
Tiamin (vitamin B 1) ditemukan dalam bibit gandum,
atau lapisan luar dari biji-bijian, kacang-kacangan, dan
sayuran. Pirofosfat tiamin sangat penting untuk transfer
kelompok aldehida, dan ini merupakan koenzim yang penting
untuk jalur glikolitik dan jalur pentosa dari metabolisme
glukosa. Empat enzim yang diperlukan tiamin: dehidrogenase
piruvat, α-ketoglutarat dehidrogenase, transketolase, dan
bercabang-rantai α-asam keton dehidrogenase
Tiamin disimpan dalam Jaringan tubuh sekitar 30 mg,

232
dan menggunakan sekitar 1-2 mg per hari. Asupan harian
kurang dari 0,2 mg menyebabkan degenerasi aksonal sheath
dan sejanjutnya menyebabkan gangguan pada akson,
menghasilkan polineuropati dalam waktu sekitar 3 bulan.
Kekurangan tiamin dapat menyebabkan beri-beri basah,
dimana gejala utama adalah gagal jantung kongestif, atau
beri-beri kering, di mana neuropati perifer adalah gejala
utama, tergantung pada persentase karbohidrat dalam
makanan; beri-beri basah dikaitkan dengan asupan
karbohidrat yang tinggi. Essa et al menggambarkan kasus di
mana MRI jantung yang mengungkapkan edema miokard
berhubungan dengan beri-beri basah (Andrew, S.R., et al.,
2012).

Niacin Defisiensi
Niacin (vitamin B 3) ditemukan dalam ragi, daging
sapi, babi, dan ayam. Niacin adalah bentuk aktif dari
koenzim, nikotinamida adenin dinukleotida (NAD), sangat
penting untuk menghantar elektron dan acyl-group dalam
glikolisis. Kekurangan niacin akan menyebabkan pellagra
(Bates, C.J., 2005).

Kekurangan atau kelebihan piridoksin

Piridoksin (vitamin B 6) banyak pada jaringan tanaman
dan hewan, seperti daging otot, hati, sayuran, dan sereal
gandum. Vitamin B 6 terdiri dari piridoksin, piridoksal, dan
pyridoxamine. Vitamin ini terlibat dalam carboxylation
primer dan transaminasi, memainkan peran dalam
metabolisme triptofan, glisin, serotonin, dan glutamat, serta
sulfur yang mengandung asam amino. Pyridoxine digunakan
dalam sintesis heme dan γ-aminobutyric acid (GABA).
Kekurangan piridoksin biasanya berhubungan dengan
peningkatan ekskresi oleh isoniazid dan menyebabkan
neuropati sensorimotor dan kejang. Pyridoxine Defisiensi
jarang dikaitkan dengan multipleks mononeuropathy
vaskulitis.

233
 Efek toksik jangka panjang, konsumsi pyridoxine
berlebihan pada ganglions akar dorsal menyebabkan
neuropati sensorik murni. Pyridoxine menghambat
metabolisme metionin, menyebabkan peningkatan S-
adenosylmethionine, dan akhirnya ini akan terjadi gagguan di
sintesis myelin.

Cyanocobalamin defisiensi
Sianokobalamin (vitamin B 12) ditemukan dalam
daging, terutama hati dan ginjal, keju, susu, telur, dan ikan.
Sianokobalamin merupakan prekursor yang tidak aktif dan
akan menjadi 2 metabolit aktif yaitu methylcobalamin dan
adenosylcobalamin. Methylcobalamin sangat penting untuk
metabolisme folat dan untuk pembentukan kolin yang
mengandung fosfolipid. Adenosylcobalamin diperlukan
untuk pembentukan suksinil koenzim A, kurangnya nutrisi ini
akan menyebabkan penurunan pembentukan lipid saraf
(Green, R., 2005).
Cyanocobalamin mengikat dengan faktor intrinsic yang
disekresikan oleh sel parietal dalam perut, memungkinkan
untuk melawan proteolisis. Reseptor di ileum distal kemudian
memperlancarkan pencernaan. Hati dalam tubuh manusia
menyimpan 4 mg cyanocobalamin, dan vitamin ini dipakai
dalam 3 sampai 6 tahun. Oleh karena itu, kekurangan utama
adalah jarang terjadi, kecuali dalam vegetarian ketat dan bayi
yang sedang menyusui, namun manifestasi kekurangan
cyanocobalamin sesekali menyulitkan bahwa adanya
gangguan malabsorptive. Jika gangguan ini muncul di
seluruh white matter, akan terjadi disintegrasi fokal di
medullary sheath dan dikenal sebagai degenerasi gabungan
subakut. Sebuah paparan tunggal dari nitrous oxide dapat
menimbulkan parestesia di tangan dan kaki serta fitur dari
myeloneuropathy klasik dalam beberapa hari sampai
beberapa minggu (Andrew, S.R., et al., 2012).

234
Alpha-tocopherol defisiensi
Alpha-tokoferol (vitamin E) merupakan antioksidan
yang larut dalam lipid. Defisiensi zat ini akan menyebabkan
sindrom menyerupai degenerasi spinocerebellar, reversibel
pada tahap awal tetapi dengan konsekuensi yang
menbahayakan jika dibiarkan berkembang (Andrew, S.R., et
al., 2012).

Gluten-sensitivitas neuropati (penyakit celiac)

Antibodi terhadap gluten dalam gandum, barley,
gandum dan pada individu yang rentan juga menyerang sel-
sel Purkinje dan neuron lainnya, dan akhirnya terjadi ataksia
cerebellar, myoclonus, neuropati, dan gejala neurologis.
Gejala neurologis dapat distabilkan dengan mengikuti diet
bebas gluten yang ketat (Andrew, S.R., et al., 2012).

Tabel 1. Etiologi nutritional neuropathy

Defisiensi Sebab
 Malabsorpsi dari pyloric stenosis,
gastroenterostomy, kolitis ulseratif, disentri,
steatorrhea, gastritis, pankreatitis, atau
prolonged diare
 Penyakit Leigh(Subakut necrotizing
encephalomyelopathy)
 Thiamine-responsif asidosis
 Abnormal piruvat dehidrogenase
 Penurunan asupan makanan seperti dalam
Tiamin ketergantungan alkohol
(vitamin B1)  Nothing by mouth (NPO) ketika px menerima
cairan intravena tanpa suplementasi tiamin
 Hiperemesis kehamilan
 Akut operasi pengecilan postgastric
 Dialisis
 Refeeding syndrome
 Chastek paralysis dari konsumsi ikan mentah
yang mengandungi thiaminidases
 Infeksi Bacillus thiaminolyticus

235
  Asupan yang tidak memadai (pemakan diet
didominasi jagung, wanita hamil atau
Niasin menyusui, ketergantungan alkohol & memiliki
(vitamin B3) gizi buruk)
 Hartnup disease
 Malabsorption syndromes
 Kekurangan susu formula
 Kekurangan asupan (karena konsumsi etanol)
 Peningkatan metabolisme tuntutan seperti
dalam kehamilan, demam, dan post operasi
 Malabsorpsi
 Obat-obatan, seperti isoniazid (etiologi yang
paling mungkin), hydralazine, cycloserine,
penisilamin, desoxypyridoxine, dan
kontrasepsi oral
 Gangguan genetik, seperti ketergantungan
Piridoksin pyridoxine, yang jelas setelah beberapa hari
(vitamin B6) lahir
 Anemia pernisiosa
 Gastrektomi atau atrofi mukosa lambung
 Pankreatitis kronis (Manifestasi dalam 40%
pasien)
Sianokobalamin  Penyakit distal ileum (inflammatory bowel
syndrome atau neoplasma)
(vitamin B12)
 Infeksi (misalnya, sariawan tropis, regional
enteritis, Diphyllobothrium latumtapeworm,
blind-loop syndrome)
 Congenital malabsorption (penyakit
Imerslund-Grãbeck)
 Malabsorpsi sindrom, spti (1) Penyakit Crohn,
(2) Bassen-Kornzweig (abetalipoproteinemia),
(3) Disfungsi pankreas (cystic fibrosis), (4)
Kekurangan vit E transporter, dan (5)
hepatobilier kolestatik kronis (misalnya ,
Alpha-tokoferol idiopatik neonatal hepatitis, kolestatik familial
(vitamin E) sindrom, penyakit intrahepatik saluran
empedu, extrahepatic bilier atresia)
 Short-bowel syndrome
 Jumlah nutrisi parenteral
 Lainnya malabsorpsi sindrom
 Kekurangan asupan (misalnya, ketergantungan
Folic acid
alkohol, kehamilan)

236
  Malabsorpsi sindrom
 Obat-obatan (terutama-fenitoin)
Besi, B1, Folat, Vit  Bariatric bedah
D & Kalsium

GEJALA KLINIS

Temuan fisik beberapa dapat memberikan petunjuk

dengan etiologi dari neuropati gizi. Sebagai contohnya,
glossitis menunjukkan cyanocobalamin (vitamin B 12)
defisiensi; glossitis dan cheilosis menunjukkan piridoksin
(vitamin B 6) defisiensi; gingivitis, stomatitis, dan glositis
menunjukkan niasin (vitamin B 3) defisiensi. Di kulit,
seborrhea di nasolabial menunjukkan piridoksin (vitamin B
6) defisiensi, ruam pellagrous menunjukkan niasin (vitamin B
3) defisiensi, dan hiperpigmentasi menunjukkan cobalamin
(vitamin B 12) defisiensi. Di kardiovaskular, CHF
menunjukkan tiamin (vitamin B 1) defisiensi. Di hematologi,
anemia megaloblastik menunjukkan cobalamin (vitamin B
12) atau kekurangan folat. Anemia hipokromik biasanya
menunjukkan defisiensi zat besi atau kekurangan vitamin
piridoksin (B6) (Andrew, S.R., et al., 2012).

Tabel 2. Gejala dan tanda nutritional neuropathy

Jenis-jenis
Gejala-gejala
penyakit
 Ditandai dengan nyeri dan sensasi suhu menurun
seperti distribusi stocking-glove, kelemahan otot distal
dan atrofi (kaki lebih buruk daripada lengan) dengan
pigmentasi stasis dan ulserasi plantar, pergelangan
Alkohol tangan dan foot drop, Hiporefleksia dengan absen
neuropati refleks Achilles, dan antalgic gait.
 Kulit mungkin kering dan bersisik dengan rhinophyma
(alcohol nose).
 Hepatomegali, jaundice, atau asites, hasil dari
disfungsi hati.

237
  Alkohol neuropati sering dikaitkan dengan neuropati
jebakan atau tekanan, terutama ulnar dan peroneal.
 Charcot sendi dan Wernicke-Korsakoff sindrom
mungkin juga timbul.
 Sekitar 70% dari pasien mengalami polineuropati;
20% keterlibatan motorik, 50% keterlibatan motor-
sensorik, dan 30%, hanya keterlibatan sensorik.
 Melibatkan subkronis dan kronis, termasuk presentasi
parestesia dan mati rasa, fasikulasi dan kram, diikuti
oleh kelemahan dorsiflexor dengan stepping gait.
Akhirnya, terjadinya paraplegia bilateral ekstremitas
bawah,
 Pada sekitar 30% dari pasien, neuropati menyebar ke
Tiamin
otot-otot proksimal dari pelvic girdle, ke trunk, dan
(vitamin B1)
ekstremitas atas.
defisiensi
 Penurunan refleks tendon patella dan Achilles.
(beriberi)
 Manifestasi saraf kranial meliputi neuropati optik
retrobulbar, suara serak, disfagia, dan takikardia dari
keterlibatan vagal dan bahkan kelumpuhan wajah
bilateral dalam beberapa kasus.
 Jarang bentuk akut paraplegic disebabkan anoreksia
dan muntah. Dalam satu atau dua hari, terjadi
kelumpuhan secara progresif naik dari kaki ke lengan
dan shoulder girdle. Kematian dari insufisiensi
jantung berlanjut dalam waktu 2 hari.
 Penurunan Proprioception, rasa getaran, kelemahan di
kaki dengan fasikulasi dan kram, Babinski refleks
Niacin equivocal atau positif.
(vitamin B 3)  Jarang Paresis, refleks tendon biasanya menurun 10-
defisiensi 20%, tetapi meningkat di sebagian besar pasien.
 Gangguan psychiatric simultan, gejala
ekstrapiramidal, disfungsi saraf kranial, dan akhirnya
mengakibatkan kejang.
 Presentasi meliputi dermatitis seboroik, cheilosis,
glositis, mual, muntah, kelemahan, dan pusing.
 Pemeriksaan neurologis menunjukkan penurunan
Piridoksin
proprioception dan getaran dengan rasa sakit dan
(vitamin B 6)
sensasi temperatur, kekuatan normal, penurunan atau
defisiensi
tidak ada refleks Achilles dan penurunan refleks
patela.
 Ataksia, jika ada, adalah sensorik.
Piridoksin  Dapat menyebabkan neuropati.
toksisitas  Dosis tinggi akut (180g) keracunan menyebabkan

238
 neuronopati sensorik. Manifestasi klinis termasuk
parestesia menyebar, kehilangan sensori proksimal
dan distal, ataksia sensorik, dan disfungsi otonom.
 Jangka panjang dosis rendah (0,2-10g/d)
menyebabkan neuropati sensorik distal ringan, yang
menyajikan dengan parestesia distal dan mati rasa.
 Pemulihan biasanya baik setelah penghentian
pyridoxine.
Defisiensi  Pasien hadir dengan degenerasi gabungan subakut,
folat polineuropati sensorimotor, dan demensia.
 Kelainan di saluran kortikospinalis termasuk
spasticity. Sekitar 50% dari pasien mengalami
penurunan refleks Achilles, ada yang tidak memiliki
refleks patela, ada yang memiliki tanda positif
bilateral Babinski, dan jarang ditemukan
Sianokobala
hyperreflexia.
min (vitamin
 Kelainan column posterior - Penurunan getaran, suhu,
B 12)
dan proprioception (ekstremitas bawah), ataksia
defisiensi
sensorik, positif Romberg sign di tahap selanjutnya
 Neuropati perifer - Dengan atrofi otot dan kelemahan
dalam tahap selanjutnya
 Perubahan perilaku dan kepribadian, terutamanya
pasien mengalami depresi

DIAGNOSIS

Neuropati pertama ditandai sebagai polineuropati,

mononeuropati, penyakit mononeuropati multiplex, atau
plexopati; motorik, sensorik, sensorimotor, motor-sensorik,
atau otonom; akut atau kronis, dan demielinasi aksonal atau
patofisiologi. Petunjuk dalam sejarah sering dapat
menunjukkan bahwa neuropati perifer mungkin menjadi
sekunder dari masalah gizi, seperti berlebihan konsumsi
alkohol, operasi bariatrik, terutama gastrektomi dan
pemendekan usus, malabsorpsi syndrome, obat-obat yang
diketahui terkait dengan kekurangan vitamin (misalnya,
isoniazid). Setelah neuropati yang diduga bahwa asal dari
gizi, dokter harus terlebih dahulu menilai vitamin B 12
defisiensi. Studi-studi pencitraan umumnya tidak berguna.
Dalam Kekurangan tiamin, MRI sesekali menunjukkan sinyal

239
abnormal pada intensitas di periaqueductal gray matter dan
struktur midline. Radiograf dari neuropati perifer kronis
sering konsisten dengan gambar kaki diabetic (Andrew, S.R.,
et al., 2012).

TES LABORATORIUM
Dari anemnesa, merupakan kunci utama untuk
mendiagnosis nutrisi neuropati. Untuk tes-tes yang lain
adalah seperti periksa darah lengkap, urinalisis, thyroid-
stimulating hormone (TSH), glukosa, fungsi ginjal dan hati,
tingkat vitamin B 12, LED, dan protein elektroforesis serum.
Temuan elektropsikologi dapat mengkonfirmasi kesan
polineuropati tapi jarang memberikan diagnosis.

Tabel 3. Pemeriksaan penunjang nutritional neuropathy

Jenis-jenis
Laboratory tes
penyakit
 Cek darah lengkap: Dapat menunjukkan jumlah
Alkohol
trombosit yang rendah dan anemia megaloblastik
neuropati karena tingkat folat menurun.
 Serum tiamin (vitamin B1) bukan indeks yang baik
karena merespon cepat dengan suplemen makanan dan
karena itu merupakan indikator yang buruk untuk
Tiamin diagnosis.
(vitamin  Ekskresi urin kreatinin <65 mg / g tidak normal.
B1)  Tingkat piruvat >1 mg / dL merupakan indikator yang
defisiensi dapat diandalkan kekurangan.
 Tes terbaik adalah erythrocyte transketolase activity,
dengan konsentrasi <0,017 U / dL menunjukkan
kekurangan.
 Ekskresi urin N-methylnicotinamide + N-metil-6
Niacin pyridone-3-karboksamida adalah <2 mg.
(vitamin B  Ekskresi N-methylnicotinamide adalah <0,5 mg/g
3) kreatinin.
defisiensi  Melakukan stress test adalah dengan memberikan
niacin 10 mg dan triptofan 100 mg. Niacin dikatakan
difisiensi bila ekskresi metabolit niacin <3 mg.
Piridoksin  Darah lengkap menunjukkan anemia, hipokromik

240
 (vitamin B mikrositik dengan kadar zat besi yang normal.
6) defisiensi  Serum pyridoxine kadarnya <25 mg / mL, dan
homosistein serum dan nilai cysathioprine harus
dinaikkan.
 Sebuah tryptophan-loading test (tidak umum
dilakukan) mengungkapkan ekskresi asam
Xanthurenic dalam kemih > 50 mg/hari
Defisiensi  Kadar serum folat yang rendah..
folat
 Darah lengkap dapat menunjukkan rata-rata volume
corpuscular (MCV)> 110 fL (yaitu, makrositik
anemia), anisocytosis, poikilocytosis, dan eritrosit
besar dan oval dengan jumlah retikulosit, leukosit, dan
trombosit menurun.
 Neuropati dapat mendahului setiap kelainan
Sianokobala hematologi pada 25% pasien.
min  Tingkat cobalamin serum <10 mg / dL, tetapi tetap
(vitamin B normal, bahkan pada mereka dengan defisit cobalamin
12) di jaringan.
defisiensi  Homosistein serum dan kadar asam methylmalonic
yang tinggi, seperti ekskresi asam methylmalonic
dalam kemih.
 Kekurangan serum holotranscobalamin II.
 Antibodi faktor intrinsik yang spesifik untuk anemia
pernicious tetapi tidak sensitif (40% negatif).
 Tes tradisional Schilling jarang digunakan sekarang.
 Tingkat serum α-tokoferol (vitamin E) rendah, dan
Alpha- hapusan darah menunjukkan acanthocytes.
tokoferol  Tingkat serum α-tokoferol (vitamin E) normal pada
orang dewasa dengan gejala yang konsisten dengan
(Vitamin E)
Friedreich ataksia harus meminta penyelidikan untuk
Defisiensi autosomal resesif pada gen protein transporter
tokoferol pada kromosom 8.
Gluten-  Anti-gliadin antibodi, baik IgM atau IgA .
sensitif  90% memiliki HLA DQ2.
neuropati  Biopsi usus tidak normal 35%.

DIAGNOSA BANDING
Diagnosa banding untuk nutrisi neuropati adalah
alkohol (etanol) related neuropathy, amyloid angiopathy,
arsenic, neuropati diabetic, gullain-barre syndrome, kusta,

241
mercury, poliarteritis nodosa, sarkoidosis dan neuropati,
eritematosus sistemik lupus dan penyakit tiroid (Andrew,
S.R., et al., 2012).

MENEJEMEN
Kekurangan gizi yang tepat seringkali sulit ditentukan.
Banyak etiologi sering hadir bersama, terutama pada pasien
dengan gizi buruk. Suplemen gizi relatif tidak berbahaya.
Oleh karena itu, untuk neuropati yang disebabkan oleh
nutrisi, pengobatan bersifat empirical dan menetapkan
diagnosis. Semakin jauh penyakit ini berkembang, semakin
rendah kemungkinan membalikkan gejala (Andrew, S.R., et
al., 2012).

AKTIVITAS
Terapi fisik dianjurkan untuk mencegah kontraktur
sendi. Terapi terdiri dari latihan sehari-hari meskipun dengan
penuh rentang gerak, penggunaan splints untuk mencegah
foot drop, dan penggunaan orthotics untuk meminimalkan
ulserasi pada titik-titik tekanan denervated (Andrew, S.R., et
al., 2012).

MEDIKASI
Untuk mengobati neuropati gizi, menggantikan nutrisi
yang kekurangan diperlukan. Ini mungkin melibatkan
administrasi folat, tiamin (vitamin B1), nicotinamide,
piridoksin (vitamin B6), sianokobalamin (vitamin B12),
alpha-tokoferol (vitamin E), vitamin A, atau protein.

Tabel 4. Terapi nutritional neuropathy

Jenis-jenis
Menejemen
penyakit
 Hentikan alcohol
Alkohol  Memberikan folat 1 mg intramuskular (IM) sekali
neuropati sehari (qd) selama 3 hari dan tiamin (vitamin B 1) 50
mg IM qd dan / atau 50 mg per oral (PO) 3 kali sehari

242
 (tid) selama 3 hari diikuti dengan dosis pemeliharaan
5-10 mg PO qd.
Tiamin  Administer parenteral vitamin B kompleks, seterusnya
(vitamin tiamin oral, 50 mg IM sekali sehari selama 3 hari atau
B1) 50 mg PO tid selama 3 hari, dosis pemeliharaan 5-10
defisiensi mg PO qd. Dosis pemeliharaan 0,5 kkal mg/100
(beriberi) diperlukan.
 The neuropati perifer dari pellagra tidak menanggapi
niacin suplemen saja, baik niasin dan piridoksin harus
ditambahkan ke dalam makanan.
Niacin  Niasin menyebabkan vasocutaneous flush, karena itu,
(vitamin B administrasi nicotinamide 100 mg IM atau intravena
3) (IV), diikuti oleh 200 mg PO tiga kali sehari.
defisiensi  RDA niacin 11,3-13,3, tryptophan merupakan
prekursor niacin sehingga 60 mg triptofan setara
dengan 1 mg niacin.
 RDA ini meningkat pada wanita hamil dan pada
mereka dengan diet tinggi leusin (misalnya, millet).
Piridoksin  Terapi dengan piridoksin yang secukupnya. Hati-hati
(vitamin B inhibisi kompetitif dengan tiamin.
6)  Diet tinggi protein meningkatkan kebutuhan
defisiensi piridoksin, dimana US RDA untuk pria adalah 2 mg.
 Berikan folate 1 mg PO qd. Jangan memberikan folat
Defisiensi sampai cyanocobalamin (vitamin B 12) defisiensi
folat dikecualikan. Folat mengoreksi kelainan hematologi
tetapi memperburuk disfungsi neurologis.
 Berikan cyanocobalamin (vitamin B12) suplemen dan
Sianokobala mengobati penyakit yang mendasari.
min  Administer IM injeksi 1 mg/hari selama 1 minggu
diikuti dengan 1 mg/minggu selama 1 bulan.
(vitamin B
 Jika malabsorpsi adalah etiologi, meresepkan 1 mg/
12) mo. Suplementasi oral 1 mg/d diterima jika integritas
defisiensi saluran GI dalam batas normal, penyerapan normal
adalah 10 mcg/d.
Gluten-  Manajemen ideal tidak jelas, tetapi pasien dengan
sensitif guten-sensitif harus memakai diet yang bebas gluten
neuropati

243
 DAFTAR PUSTAKA

Andrew, S.R., et al., 2012. Nutritional Neuropathy. [Online]

Available at:
http://emedicine.medscape.com/article/1171558-overview
[Accessed 29 September 2012]
Bates, C.J., 2005. Niacin. Encyclopedia of Human Nutrition
2nd edition. UK. p 253-59.
Geoffrey, V.G., Dion, R.B., 1982. Persisting Nutritional
Neuropathy Amongst Former War Prisoners. Journal of
Neurology. p 45:861-65.
Green, R., 2005. Cobalamins. Encyclopedia of Human
Nutrition 2nd edition. UK. p 401-07.
Haruki, K., Tetsuo, H., Yuichi, K. et al., 2012. Nutrition.
Nutrition. p 821-24.
Jonathan, K., 2008. A Guide to Neuropathy. Neuropathy
Action Foundation. [Online] Available at:
http://www.neuropathyaction.org/downloads/naf_what_
is_neuropathy_brochure(final).pdf [Accessed 29
September 2012]
Laura, M.N., Dominic, C.P. 2009. Nutritional Optic and
Peripheral Neuropathy: A Case Report. Cases Journal. p
2:7762.
Rajendram, R., Hunter, R., Preedy, V., 2005. Alcohol.
Encyclopedia of Human Nutrition 2nd edition. UK. p 48-
69.
Schulze, K.J., Dreyfuss, M.L., 2005. Anemia. Encyclopedia
of Human Nutrition 2nd edition. UK. p 101-16.
Thurnham, D.I., 2005. Beri-beri. Encyclopedia of Human
Nutrition 2nd edition. UK. p 269-78.

244

View publication stats