MODUL

BLOK KARDIOVASKULAR
BIOKIMIA
LEMAK
Dr. dr. Christine V. Sibuea, M. Biomed

Absorbsi dan Metabolisme Lemak

Gambar 1. Penyerapan Lemak

Trigliserida dan kolesterol yang dibawa oleh lipoprotein diperoleh dari makanan
(sumber eksogen) atau sintesis de novo (sumber endogen). Makanan berlemak yang dikonsumsi
mengandung trigliserida dan kolesterol. Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari di dalam
usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus. Trigliserida diserap dalam bentuk
asam lemak bebas sedangkan kolesterol diserap tetap dalam bentuk kolesterol. Di dalam usus
halus asam lemak bebas akan diubah lagi menjadi trigliserida, sedangkan kolesterol mengalami
esterifikasi menjadi kolesterol ester, dan keduanya akan diangkut oleh kilomikron. Kilomikron
akan masuk ke saluran limfe, dan melalui duktus torasikus akan masuk ke dalam aliran darah.
Trigliserida di dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang
berasal dari endotel menjadi asam lemak bebas. Asam lemak bebas ini akan digunakan untuk
menghasilkan energi oleh sel-sel otot tubuh atau disimpan oleh jaringan adiposa.
Karbohidrat yang diperoleh dari makanan juga akan dikonversi menjadi asam lemak
yang bila kecukupan glukosa sudah terpenuhi. Glukosa akan dirubah menjadi acetyl-coA dan
asam lemak yang akan disimpan dalam adiposa dan digunakan oleh sel otot. Peningkatan
konsentrasi glukosa juga dapat meningkatkan sintesis trigliserida di hati dengan adanya rangka
karbon untuk membentuk gliserol. Adiposa melepaskan asam lemak bebas ke sirkulasi darah
yang akan membawa ke hati dan otot. Di hati, asam lebak bebas dalam jumlah terbatas
dioksidasi, dan sebagian besar direesterifikasi membentuk trigliserida. Perubahan ini
meningkatkan produksi VLDL oleh hati. Trigliserida dan apolipoprotein B (ApoB) yang
berlebihan akan memasuki sirkulasi darah ketika produksi VLDL ditingkatkan.

Gambar 2. Metabolisme Lemak

(Sumber : Lehninger’s Principles of Biochemistry. 2004; edisi 4)

Sementara itu Trigliserida dan kolesterol juga disintesis di hati dan akan disekresikan ke
dalam sirkulasi darah sebagai VLDL. Apolipoprotein utama yang terkandung di dalam VLDL
adalah Apo B-100. Di dalam sirkulasi, trigliserida yang berada di dalam VLDL akan mengalami
hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase, dan kemudian VLDL akan berubah menjadi IDL. Kira-
kira 50 % dari IDL akan dibawa kembali ke hati untuk metabolisme lebih lanjut, sedangkan
sebagian lagi akan berinteraksi dengan enzim lipoprotein lipase dan enzim hepatic lipase
membentuk LDL. LDL merupakan lipoprotein yang kaya kolesterol dan akan membawanya ke
jaringan perifer. High Density Lipoprotein (HDL) membawa kembali kolesterol kembali ke hati.
High Density Lipoprotein (HDL) merupakan salah satu lipoprotein yang ada di dalam tubuh
yang memiliki ukuran dan komposisi yang heterogen. Lipoprotein ini memiliki densitas terbesar
dibanding lipoprotein lainnya karena mengandung proporsi protein dan lipid terbesar, namun
berdasarkan ukuran merupakan lipoprotein yang terkecil. Pada keadaan dimana kadar kolesterol
di dalam sel berlebih, sel-sel perifer akan meningkatkan sintesis ATP-binding cassette A1 dan G1
(ABCA1 dan ABCG1). ATP-binding cassette A1 dan G1 akan meningkatkan pengeluaran
kolesterol dari dalam sel-sel di jaringan perifer ataupun kolesterol di dalam makrofag untuk
berikatan dengan partikel HDL yang mengandung Apo A1. Kolesterol bebas di dalam HDL akan
diubah menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT).
Kolesterol yang terdapat pada nascent HDL akan diubah menjadi kolesterol ester oleh bantuan
enzim lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT). Kolesterol ester yang bersifat lebih hidrofobik
dapat masuk ke dalam inti HDL membentuk HDL yang berbentuk sferis, disebut HDL3.
Esterifikasi kolesterol diduga membentuk gradien kolesterol yang memungkinkan lebih banyak
kolesterol terikat pada HDL. Dengan bertambah banyaknya kolesterol yang terikat dengan HDL3
akan terbentuk suatu HDL sferis yang lebih besar dan lebih mature disebut HDL2. Kolesterol
yang terdapat pada mature HDL dapat bertukar tempat dengan trigliserida yang berasal dari LDL
dengan bantuan cholesteryl ester transfer protein (CETP). Mature HDL yang biasanya terdiri dari
inti hidrofobik dengan ester kolesterol dan trigliserida dan permukaan hidrofilik yang
mengandung lipid dan ApoA1 bergerak menuju sel hati untuk metabolisme lebih lanjut.
 Gambar 3. Asam Lemak dan Lipoprotein

VLDL trigliserida ditukar dengan ester kolesterol di HDL dan LDL oleh Cholesteryl
Ester TransferPprotein (CETP). Kebanyakan dari ester kolesterol yang dibawa ke VLDL ini
dikembalikan ke hati dalam bentuk partikel remnant setelah VLDL trigliserida dihidrolisis oleh
LPL. Adanya remnant dari ester kolesterol inilah yang akan berakhir di dinding arteri, yang
dikenal dengan efek proatherogenik.
Akibat yang lain dari aktifitas CETP pada sindroma metabolik berhubungan dengan
HDL dan LDL kaya trigliserida. Ketika kaya akan trigliserida, kedua lipoprotein ini akan
dilipolisis oleh lipase hati. Setelah lipolisis, HDL dan LDL akan mengecil. HDL yang dilipolisis
akan dihilangkan dengan cepat di sirkulasi darah, akibatnya terjadi pengurangan kadar kolesterol
HDL dan apolipoprotein A1 (ApoA1). HDL dan ApoA1 merupakan anti atherogenik dengan
cara mengangkut kolesterol secara timbal balik, dan kemungkinan juga melalui mekanisme
antioksidan. Adanya gangguan metabolik yang dimulai dengan peningkatan VLDL trigliserida
akan mengakibatkan bekurangnya HDL.
LDL kaya trigliserida akan dilipolisis menjadi lebih kecil. Walaupun semua LDL
merupakan atherogenik, LDL dengan densitas lebih kecil lebih atherogenik. Untuk setiap LDL
yang diberikan, LDL densitas yang kecil akan menyertakan sejumlah besar partikel dan juga
ApoB. Bertambahnya asam lemak bebas yang dilepaskan dari adiposit, dan meningkatnya
sintesis trigliserida di hati merupakan tahapan penting dalam pembentukan lipid yang abnormal
dalam sindroma metabolik.
Beberapa penelitian terbaru saat ini menitikberatkan pada HDL dan pengangkutan
kolesterol timbal balik. “Nascent HDL” atau pre-β-HDL merupakan ApoA1 yang sedikit
lipid/susunan fosfolipid, yang disekresikan oleh hati, tetatpi dapat juga terbentuk di jaringan
perifer dari HDL sferis. Jaringan perifer membawa kolesterol ke “nascent” HDL melalui ATP-
binding cassette-A1 (ABC-A1) transport membran. Kolesterol diesterifikasi oleh lecithin-
cholesterol acyltransferase, yang membantu pembentukan HDL sferis matur. Ester kolesterol
pentransfer protein kemudian berfungsi untuk mentransfer ester kolesterol dari HDL menjadi
VLDL dan LDL, yang kemudian menfasilitasi pengangkutan kembali ke hati. (Miranda et al,
2005)

Apolipoprotein
Lipoprotein merupakan kompleks makromolekul berbentuk sferis yang mengandung
lipid dan protein spesifik (apolipoprotein atau apoprotein). Partikel lipoprotein meliputi
kilomikron, lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL), lipoprotein berdensitas rendah
(LDL), dan lipoprotein berdensitas tinggi (HDL). Masing-masing partikel ini memiliki
perbedaan komposisi lipid, protein, ukuran, densitasnya dan tempat asalnya.
Partikel lipoprotein secara konstan saling menukar lipid dengan apolipoprotein,
akibatnya apolipoprotein dan kandungan lipid yang aktual pada setiap kelas partikel ini
beravariasi. Fungsi lipoprotein adalah untuk menjaga agar komponen lipidnya tetap larut saat
diangkut di dalam plasma, dan juga untuk menyediakan mekanisme yang efisien untuk
mengangkut kandungan lipidnya ke (dan dari) jaringan. Pada manusia, sistem pengangkutannya
kurang sempurna dibandingkan pada hewan, dan akibatnya, manusia mengalami penimbunan
lipid secara bertahap (terutama kolesterol) di berbagai jaringan. Keadaan ini dapat
membahayakan jika penimbunan lipid turut serta dalam proses pembentukan plak, sehingga
mempersempit pembuluh darah (aterosklerosis).
Lipoprotein terdiri atas inti lemak (mengandung trigliserida, kolesteril ester) yang
dikelilingi oleh rangka apolipoprotein amfipatik, fosfolipid, dan kolesterol nonesterifikasi.
Senyawa amfipatik ini diarahkan sehingga bagian yang polar akan terpajan dengan permukaan
lipoprotein, sehingga membuat partikel ini larut dalam air.
Apolipoprotein yang terkait dengan partikel lipoprotein memiliki berbagai fungsi,
seperti memberikan tempat pengenalan untuk reseptor permukaan sel, dan berperan sebagai
aktivator atau koenzim untuk enzim yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein. Apolipoprotein
dibagi berdasarkan struktur dan fungsinya menjadi lima golongan utama, A sampai E, dengan
sebagian besar golongan yang memiliki sub-golongan.
 Gambar 4. Ukuran, densitas, dan komposisi lipoprotein
(Sumber : Lippincott’s Illustrated Reviews Biokimia. 2014; edisi 6)

Kilomikron merupakan partikel lipoprotein dengan densitas yang paling rendah dan
berukuran paling besar, dan mengandung persentase lemak lipid paling tinggi dan persentase
protein yang paling kecil. VLDL dan LDL memiliki rasio protein dan lipid yang lebih tinggi.
Partikel HDL adalah partikel yang paling kecil dan padat.

Tabel 1. Komposisi lipid lipoprotein

CM VLDL LDL HDL
Densitas (g/ml) < 0.94 0.94-1.006 1.006-1.063 1.063-1.210
Diameter (A) 6000-2000 600 250 70-120
Lipid total (wt%) 99 91 80 44
Trgliserida 85 55 10 6
Ester kolesterol 3 18 50 40
Kolesterol 2 7 11 7
Fosfolipid 8 20 29 46
(Sumber : http://lipidlibrary.aocs.org/Lipids/lipoprot/index.htm)
 Tabel 2. Apolipoprotein, berat molekul, lipoprotein dan fungsinya
Apoprotein Berat Lipoprotei Fungsi
Molekul n
ApoA1 28,100 HDL Aktivasi Lechitin cholesterol
acyltransferase (LCAT), struktural
protein utama
ApoA2 17,400 HDL Meningkatkan aktivitas hepatic lipase
ApoA4 46,000 CM
ApoA5 39,000 HDL Meningkatkan pengambilan trigliserida
ApoB48 241,000 CM Terdiri dari ApoB100, mengurangi
reseptor LDL
ApoB100 512,000 LDL, Mengikat LDL reseptor
VLDL
ApoC1 7,600 VLDL, CM Mengaktifkan LCAT
ApoC2 8,900 VLDL, CM Mengaktifkan lipoprotein lipase

ApoC3 8,700 VLDL, CM Menghambat lipoprotein lipase

ApoD 33,000 HDL Berhubungan dengan LCAT, terikat
dengan progesteron
ApoE 34,000 HDL Sedikitnya 3 bentuk, terikat dengan
reseptor LDL
Apo(a) 300,000 LDL, Lp(a) Dihubungkan oleh ikatan disulfida, dan
-800,000 sama dengan plasminogen
ApoH, J, L Belum diketahui
Apo M HDL Mengangkut spingosin-1 fosfat
(Sumber : http://lipidlibrary.aocs.org/Lipids/lipoprot/index.htm)

Metabolisme Lipoprotein
Dalam pembentukan apolipoprotein dan lipid menjadi kilomikron (CM), diperlukan
protein transfer trigliserida yang mengandung ApoB48 dengan lipid. Proses ini terjadi sebelum
transisi dari retikulum endoplasma ke golgi, tempat partikel ini dikemas di dalam vesikel
sekretorik. Partikel ini akan bersatu dengan membran plasma, melepaskan lipoprotein, dan
kemudian akan masuk ke dalam sistem limfatik, dan akhirnya ke dalam darah.
Partikel yang dilepaskan oleh sel mukosa usus disebut kilomikron yang nascent, karena
fungsinya masih belum sempurna. Ketika mencapai plasma, partikel ini akan cepat mengalami
modifikasi, menerima apolipoprotein E (yang dikenali oleh reseptor hepatik) dan apolipoprotein
C (ApoC). Sumber apolipoprotein ini adalah HDL yang bersirkulasi. ApoC meliputi
Apolipoprotein C2 (ApoC2) yang diperlukan untuk aktivasi LPL, yaitu enzim yang
mendegradasi trigliserida yang terkandung dalam kilomikron dan VLDL serta terutama penting
pada metabolisme HDL. LPL, yang diaktivasi oleh ApoC2 pada partikel lipoprotein yang
bersirkulasi, akan menghidrolisis trigliserida yang terkandung di dalam partikel ini untuk
menghasilkan asam lemak dan gliserol. ApoA5 juga mengaktivitasi LPL untuk meregulasi
trigliserida. ApoA5 dihubungkan dengan kilomikron, VLDL, HDL, tetapi tidak dengan LDL.
Distribusi ApoA5 di lipoprotein sama dengan ApoC3, yang diperkirakan menghambat kerja dari
LPL. Walaupun kerja ApoA5 dan ApoC3 berlawanan, mereka bekerja secara terpisah dalam
mengatur kadar trigliserida. (Garelnabi et al, 2013)
Asam lemak kemudian disimpan (oleh adiposa) atau digunakan untuk energi (oleh otot).
Jika asam lemak tidak segera diambil oleh sel, asam lemak rantai panjang akan diangkut oleh
albumin serum sampai proses pengambilannya benar-benar terjadi. Gliserol digunakan oleh hati,
misalnya untuk sintesis lipid, glikolisis, atau glukoneogenesis.
Pada saat kilomikron bersirkulasi dan lebih dari sembilan puluh persen trigliserida di
dalam intinya didegradasi oleh LPL, ukuran partikel akan berkurang dan densitasnya meningkat.
Selain itu, ApoC (bukan apo E) akan dikembalikan ke HDL. Partikel yang tersisa, yang disebut
“sisa (remnant)” yang dengan cepat akan dibuang dari sirkulasi oleh hati dengan membran sel
yang mengandung reseptor lipoprotein yang mengenali apo E.
Sisa kilomikron akan berikatan pada reseptor ini dan diambil oleh hepatosit melalui
endositosis. Vesikel yang diendositosis kemudian bersatu dengan lisosom, dan apolipoprotein
kolesteril ester, dan senyawa sisa lainnya akan didegradasi melalui hidrolisis, sehingga
melepaskan asam amino, kolesterol bebas dan asam lemak. Reseptor ini kemudian didaur ulang.
 Gambar 6. Metabolisme kilomikron dan VLDL
(Sumber : Lehninger’s Principles of Biochemistry. 2004; edisi 4)

VLDL dihasilkan di hati dan terutama terdiri atas trigliserida endogen (sekitar 60%).
Fungsinya adalah untuk mengangkut trigliserida dari hati ke jaringan perifer. Di jaringan perifer,
trigliserida didegradasi oleh LPL. VLDL disekresi langsung ke dalam darah oleh hati sebagai
partikel VLDL yang baru dibentuk (nascent) yang mengandung ApoB100. VLDL harus
mengandung ApoC2 dan ApoE dari HDL yang bersirkulasi. Seperti kilomikron, ApoC2
diperlukan untuk aktivasi LPL. Selama VLDL berada di dalam sirkulasi, trigliserida akan
didegradasi oleh LPL sehingga menyebabkan ukuran VLDL menjadi berkurang dan menjadi
lebih padat. Komponen di permukaan, termasuk apolipoprotein C dan E, kembali ke HDL, tetapi
partikel menahan ApoB100. Akhirnya, beberapa triasilgiserol akan dipindahkan dari VLDL ke
HDL bersamaan dengan transfer kolesteril ester dari HDL ke VLDL. Pertukaran ini dilakukan
melalui Cholesteryl Ester Transport Protein (CETP). Dengan modifikasi ini, VLDL diubah
menjadi LDL di dalam plasma. Partikel yang berukuran sedang, yakni lipoprotein berdensitas
sedang (IDL, intermediate-density-lipoproteins) atau sisa VLDL, ditemukan selama proses
transisi ini. IDL juga dapat diambil oleh sel melalui endositosis terdapat dalam tiga bentuk
isomer, E2 (paling jarang), E3 (paling sering), E4.
Partikel LDL mengandung lebih sedikit trigliserida bila dibandingkan dengan
pendahulunya (VLDL), dan memiliki konsentrasi kolesterol dan kolesteril ester yang tinggi.
Fungsi utama partikel LDL adalah menyediakan kolesterol untuk jaringan perifer (atau
mengembalikannya ke hati). Hal ini dapat dilakukan dengan cara berikatan pada reseptor LDL di
permukaan membran sel yang mengenali ApoB100 (tetapi bukan ApoB48). Karena reseptor
LDL juga berikatan dengan apo E, reseptor ini juga dikenal sebagai reseptor ApoB100/Apo E.
Mekanisme endositosis yang serupa dengan yang diperantarai oleh reseptor digunakan dalam
pengambilan dan degradasi selular sisa kilomikron dan IDL di hati.
Reseptor LDL merupakan glikoprotein bermuatan negatif yang berkumpul di cekungan
membran sel. Sisi cekungan dibagian dalam sel diselubungi dengan protein klatrin, yang
menstabilkan bentuk cekungan. Setelah berikatan, kompleks reseptor-LDL diendositosis. Vesikel
yang mengandung LDL dengan cepat kehilangan selubung klatrinnya dan bersatu dengan vesikel
lain yang sama untuk membentuk vesikel yang lebih besar yang disebut dengan endosom. LDL
terpisah dari reseptornya. Reseptor kemudian bermigrasi ke salah satu sisi endosom, sementara
LDL tetap bebas di dalam lumen vesikel yang disebut dengan CURL (Compartment for
Uncoupling of Receptors and Ligand).
Reseptor dapat didaur ulang, sementara sisa lipoprotein di dalam vesikel akan
dipindahkan ke lisosom dan didegradasi oleh asam hidrolase lisosom, yang melepaskan
kolesterol bebas, asam amino, asam lemak, dan fosfolipid. Senyawa ini dapat digunakan kembali
oleh sel.

Gambar 7. Pengambilan ulang dan degradasi LDL dalam sel

(Sumber : Lippincott’s Illustrated Reviews Biokimia. 2014; edisi 6)
 Kolesterol yang berasal dari sisi kilomikron, IDL, dan LDL akan mempengaruhi
kandungan kolesterol selular melalui beberapa cara. Pertama, HMG-KoA reduktase dihambat
oleh kadar kolesterol yang tinggi, sehingga sintesis kolesterol de novo menurun. Kedua, sintesis
protein reseptor LDL yang baru akan berkurang akibat penurunan ekspresi gen reseptor LDL
sehingga membatasi masuknya LDL kolesterol selanjutnya ke dalam sel. Pengaturan gen
reseptor LDL melibatkan unsur SRE dan SREBP-2 yang terlibat dalam regulasi gen HMG KoA
reduktase. Keadaan ini memungkinkan pengaturan ekspresi protein yang terkoordinasi. Ketiga,
jika kolesterol tidak dibutuhkan segera untuk tujuan sinesis atau struktural, kolesterol akan
diesterifikasi oleh Acyl CoA Cholesterol Acyltransferase (ACAT). ACAT akan memindahkan
asam lemak dari derivat lemak asil KoA menjadi kolesterol sehingga menghasilkan kolesteril
ester yang dapat disimpan di dalam sel. Aktivitas ACAT diperkuat dengan adanya peningkatan
kolesterol di dalam sel.

Gambar 8. Metabolisme HDL dan kolesterol

(Sumber : Lehninger’s Principles of Biochemistry. 2004; edisi 4)

HDL terdiri dari kelompok lipoprotein heterogen dengan proses metabolisme yang
kompleks dan sampai sekarang belum sepenuhnya dipahami. Partikel HDL terbentuk dalam
darah dengan penambahan lipid untuk ApoA1, sebuah apolipoprotein dibuat oleh hati dan usus
dan disekresi ke dalam darah. ApoA1 menyumbang sekitar 70% dari apolipoprotein di HDL.
HDL mempunyai sejumlah fungsi yang penting, meliputi hal-hal berikut ini :
1. HDL merupakan tempat penyimpanan apolipoprotein, dimana partikel HDL berperan
sebagai tempat penampungan ApoC2 yang bersirkulasi (apolipoprotein yang dipindahkan
ke VLDL dan kilomikron yang diperantarai oleh reseptor).
2. HDL berperan dalam pengambilan kolesterol yang tidak teresterifikasi. HDL nascent
merupakan partikel berbentuk cakram yang terutama mengandung fosfolipid (sebagian
besar fosfatidilkolin) dan apolipoprotein A, C, dan E. HDL mengambil kolesterol dari
jaringan nonhepatik (jaringan perifer) dan mengembalikannya kepada hati sebagai
kolesteril ester. Partikel HDL adalah akseptor yang sangat baik untuk kolesterol yang tidak
teresterifikasi (keduanya dari partikel lipoprotein lain dan dari membran sel) sebagai akibat
konsentrasi fosfolipid yang tinggi serta penting untuk melarutkan kolesterol.
3. HDL berperan dalam esterifikasi kolesterol. Pada saat kolesterol diambil oleh HDL,
kolesterol akan segera diesterifikasi oleh enzim plasma lesitin kolesterol asiltransferase
(LCAT, yang juga dikenal sebagai PCAT, dengan “P” merupakan singkatan dari
fosfatidilkolin yang merupakan sumber asam lemak) di dalam plasma. Enzim ini disintesis
dan disekresi oleh hati. LCAT akan berikatan dengan HDL nascent, dan diaktivasi oleh apo
A1, LCAT akan memindahkan asam lemak dari karbon 2 fosfatidilkolin ke kolesterol.
Proses ini menghasilkan kolesteril ester hidrofobik, yang akan mengalami sekuestrasi di
dalam inti HDL, dan lisofosfatidilkolin, yang berikatan dengan albumin. Ketika HDL
nascent yang berbentuk cakram (diskoid) itu menimbun kolesteril ester, maka pertama-
tama molekul HDL akan berubah bentuk menjadi bundar (sferis) yaitu HDL 3 yang miskin
kolesteril ester dan akhirnya partikel HDL 2 yang kaya akan kolesteril ester dan membawa
senyawa ester ini ke hati. CETP akan menggerakkan sebagian kolesteril ester dari HDL ke
VLDL untuk ditukar dengan TAG sehingga mengurangi inhibisi produk LCAT. Karena
VLDL dikatabolisir menjadi LDL, maka kolesteril ester yang dibawa oleh CEPT pada
akhirnya akan diambil oleh hati.
4. HDL berperan dalam pembalikan transpor kolesterol: Proses pemindahan kolesterol yang
selektif dari sel perifer ke HDL, dan dari HDL ke hati untuk sintesis asam empedu atau
pembuangan melalui empedu, dan ke sel steroidogenik untuk mensintesis hormon,
merupakan komponen kunci homeostatis kolesterol. Hal ini, sebagiannya, merupakan dasar
untuk hubungan kebalikan yang terlihat antara kadar HDL plasma dan aterosklerosis, dan
untuk menggambarkan HDL sebagai pembawa kolesterol “yang baik”. Pembalikan
 transpor kolesterol melibatkan pengeluaran kolesterol dari sel perifer ke HDL, esterifikasi
kolesterol oleh LCAT, pengikatan kolesteril ester yang kaya HDL (HDL2) ke hati dan sel
steroidogenik, pemindahan selektif kolesteril ester ke dalam sel, dan pelepasan HDL
(HDL3) yang menghabiskan lipid (HDL3). Efluks (aliran keluar) kolesterol dari sel perifer
diperantarai (dapat) sebagian, oleh protein pembawa. Pengambilan kolesteril ester oleh hati
diperantarai oleh reseptor permukaan sel yaitu SR-B1 (scavenger receptor kelas B tipe 1)
yang mengikat HDL. Partikel HDL sendiri tidak diambil, sebaliknya akan terdapat
pengambilan kolesteril ester yang selektif dari partikel HDL. Enzim lipase hepatik dengan
kemampuannya untuk menguraikan trigliserida dan fosfolipid, juga turut serta dalam
proses konversi HDL2 menjadi HDL3.

Gambar 9. Lipoprotein dan pengangkutan lipid

(Sumber : Lehninger’s Principles of Biochemistry. 2004; edisi 4)

Mekanisme Aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan suatu perubahan yang terjadi pada dinding arteri yang
ditandai dengan akumulasi lipid ekstra sel, rekrutmen dan akumulasi leukosit, pembentukan sel
busa, migrasi dan proliferasi miosit, deposit matrik ekstra sel (misalnya: kolagen, kalsium), yang
diakibatkan oleh multifaktor berbagai patogenesis yang bersifat kronik progresif, fokal atau difus
serta memiliki manifestasi akut ataupun kronik yang menimbulkan penebalan dan kekakuan pada
pembuluh arteri.
Dalam arteri yang sehat, strukur sel endotel tersusun secara rapat dan berfungsi
membatasi masuknya molekul besar dari sirkulasi ke ruang subendotel. Disfungsi endotel dapat
disebabkan stres fisik. Stres fisik pada sel endotel terjadi antara lain bila ada gangguan pada
hidrodinamik sirkulasi darah seperti hipertensi. Stres fisik ini terutama lebih mudah terjadi pada
daerah percabangan arteri. Disfungsi endotel juga dapat disebabkan iritasi oleh zat kimia yang
terdapat di dalam darah seperti zat-zat yang terdapat di dalam asap rokok, peningkatan kadar
kolesterol yang tinggi di dalam darah, peningkatan kadar gula darah pada penyakit diabetes, serta
infeksi mikroorganisme yang menyebabkan kerusakan sel-sel endotel pembuluh darah. Ketika
stres fisik dan kimia mengganggu homeostasis normal sel endotel, sel endotel akan teraktivasi,
diwujudkan dengan terjadi peningkatan permeabilitas sel endotel, pelepasan sitokin inflamasi,
peningkatan produksi molekul adhesi permukaan yang akan menarik leukosit, perubahan
pelepasan zat vasoaktif (prostasiklin dan NO), dan gangguan fungsi antitrombotik yang normal.
Semua efek yang tidak diinginkan dari disfungsi endotel ini merupakan dasar untuk proses
berikutnya dalam perkembangan aterosklerosis.
Disfungsi endotel menyebabkan terjadi peningkatan permeabilitas pada lapisan intima,
mengakibatkan LDL dapat masuk ke dalam ruang subendotel. Hal ini semakin dipermudah bila
terdapat peningkatan kadar LDL yang tinggi di dalam darah yang merupakan akibat dari
konsumsi lemak ataupun konsumsi karbohidrat berlebihan. LDL akan menumpuk di ruang
subendotel dan berikatan dengan komponen matriks ekstraseluler yang disebut proteoglikan.
Ikatan ini membuat LDL terperangkap di dalam dinding pembuluh darah. LDL akan mengalami
modifikasi secara kimia, yaitu akan teroksidasi di dalam ruang subendotel. Migrasi Leukosit
LDL yang teroksidasi akan merangsang sel endotel mengeluarkan Monocyte Chemotactic
Protein-1 (MCP-1). Protein ini akan menarik monosit yang beredar di dalam darah untuk
bermigrasi ke dalam lapisan intima. Protein ini juga merangsang monosit untuk berdiferensiasi
menjadi makrofag di dalam lapisan intima.
Setelah monosit masuk ke dalam lapisa intima, monosit akan berdifferensiasi menjadi
makrofag. Sel makrofag akan menghasilkan sitokin diantaranya yaitu Tumor Necrosis Factor
Alpha (TNF-α), yang akan mengaktivasi produksi molekul adhesi (VCAM-1, ICAM-1, E-
selectin) oleh sel endotel. Terbentuknya molekul adhesi ini memudahkan monosit untuk
menempel lebih banyak pada dinding pembuluh darah, sehingga monosit akan bertambah banyak
masuk ruang sub endotel. Monosit yang telah berdiferensiasi menjadi makrofag melalui reseptor
scavenger akan memakan LDL yang telah mengalami modifikasi dalam jumlah yang banyak dan
membentuk sel busa. Sel Busa memproduksi Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) yang dapat
merangsang sel-sel otot polos di tunika media berpindah ke tunika intima. PDGF juga
merangsang pertumbuhan sel-sel otot polos di dalam lapisan intima. Sel busa juga meghasilkan
faktor pertumbuhan dan citokine seperti TNF-α, IL-1, fibroblast growth factor, dan transforming
growth factor ß (TGF-ß) yang akan merangsang proliferasi sel-sel otot polos di tunika intima.

Jalur pertama yaitu HDL akan membawa kolesterol ester kembali ke hati dan
ditangkap oleh scavenger receptor B tipe 1 (SRB1). Jalur pertama ini disebut juga dengan jalur
langsung. Jalur kedua kolesterol ester akan ditransfer ke VLDL, IDL, dan LDL dengan bantuan
enzim cholesterol ester transfer protein (CETP), dan selanjutnya juga akan dibawa ke hati. Jalur
kedua ini disebut juga jalur tidak langsung7,8,12,13 . 6. HDL Sebagai Penghambat Migrasi
Monosit LDL teroksidasi akan merangsang sel endotel pembuluh darah memproduksi Monocyte
Chemotactic Protein-1 (MCP -1). Zat ini berfungsi menarik monosit untuk masuk ke dalam
dinding pembuluh darah, tempat dimana LDL teroksidasi berada. HDL mengandung enzim
paraoxonase 1 (PON1) yang dapat memberikan perlindungan terhadap proses oksidasi LDL di
dinding pembuluh darah. Dengan dihambatnya oksidasi LDL di dalam dinding pembuluh darah
menyebabkan terbentuknya LDL teroksidasi juga terhambat sehingga mencegah produksi MCP-
1 yang berfungsi menarik monosit ke dalam dinding pembuluh darah. Dari beberapa hasil
penelitian diketahui bahwa PON1 mengkatalisis pemecahan fosfolipid yang telah teroksidasi di
dalam LDL, yaitu seperti 1-palmitoil-2(5- oxovaleroyl)-sn-glycero-3-phosphocholine (POVPC)
dan 1-palmitoyl-2-glutaroyl-snglycero-3-phosphocholine (PGPC). Kedua senyawa ini berperan
merangsang sel endotel memproduksi MCP-1 dan beberapa citokine lainnya16,18,20 . 7. HDL
Sebagai Penghambat Ekspresi Molekul Adhesi Sel makrofag di dalam dinding pembuluh darah
akan menghasilkan Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α), yang akan mengaktivasi produksi
molekul adhesi (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin) oleh sel endotel. TNF-α akan mengaktifkan
sphingomyelinase (SM-ase), merupakan enzim yang mengkatalisis perubahan sphingomiyelin
menjadi ceramide. Pada tahap selanjutya ceramide akan berubah menjadi sphingosine. Dengan
bantuan enzim sphingosine kinase, sphingosine akan diubah menjadi sphingosine-1-phospate.
Pada tahap akhir sphingosine-1-phospate diubah menjadi nuclear factor kappa B (NF-kB), yang
akan merangsang sel endotel memproduksi molekul adhesi. HDL diketahui dapat menghambat
pembentukan molekul adhesi ini dengan menghambat kerja dari enzim sphingokinase sehingga
perubahan sphingosine menjadi spinghosine-1-phospate tidak terjadi. Dari beberapa penelitian
yang telah dilakukan diketahui bahwa HDL menghambat sphingosine kinase, enzim yang
mengkatalisis langkah kunci dalam jalur TNF-α merangsang ekspresi molekul adhesi sel endotel.
Penghambatan sphingosine kinase ini memiliki efek hilir dengan menghambat translokasi nuklir
NF-kb17,18,20 . Bentuk teroksidasi dari HDL dapat mengaktifkan NF-kB dan mempromosikan
translokasi nuklirnya dalam proses yang terkait dengan peningkatan sppesies oksigen reaktif
intraselular. Penurunan aktivasi NFkB mungkin sekunder dari pengurangan stres oksidatif. NF-
kB diaktifkan oleh spesies oksigen reaktif dan dipelihara dalam keadaan tidak aktif oleh kadar
NO yang rendah. Kemampuan HDL untuk menghambat reaktif generasi spesies oksigen dan
mempromosikan sintesis NO, secara tidak langsung akan menghambat aktivasi NF-kB. Gambar
6. HDL menghambat ekspresi molekul adhesi Oleh karena itu mungkin juga berkontribusi
terhadap penghambatan ekspresi molekul adhesi20,21 . 8. HDL Sebagai Penghambat Proses
Oksidasi LDL LDL di dalam dinding arteri dapat teroksidasi oleh ion metal, lipoxygenase,
myeloperoxidase. Oksidasi oleh ion metal (Cu2+, Fe2+) menyebabkan terbentuknya lipid
hidroperoksida di dalam LDL. Lipid Hidroperoksida akan membentuk aldehid reaktif, yang akan
bereaksi dengan lysine didalam LDL membentuk LDL teroksidasi. Lipoxygenase yang
diproduksi oleh sel endotel juga memiliki mekanisme yang sama. Lipoxygenase akan mengubah
asam lemak tidak jenuh di dalam LDL menjadi lipid hidroperoksida, yang kemudian juga akan
bereaksi dengan lysine membentuk LDL teroksidasi. Sedangkan myeloperoksidase disekresikan
oleh makrofag yang teraktivasi membentuk zat reaktif seperti asam hipoklorus (HOCl),
chloramine, tyrosil radical, dan nitrogen dioksida. Zat reaktif tersebut juga akan bereaksi dengan
protein dan lipid di dalam LDL membentuk LDL teroksidasi12,15,18 . Gambar 7. Mekanisme
Pembentukan LDL teroksidasi23 HDL yang memiliki Apolipoprotein A1 (apoA1) dapat
menghambat proses oksidasi LDL menjadi LDL teroksidasi minimal (MM-LDL). ApoA1
menyebabkan LDL tahan terhadap proses oksidasi dan mengurangi aktivitas kemotaktik dari
LDL. ApoA1 akan membuang 13(S)-Asam hydroxyperoxyoctadecadienoat (13(S)- HPODE) dan
15(S)-Asam hydroxyperoxyeicosatetraenoat (15(S)- HPETE ) yang terdapat pada LDL. Senyawa
13(S)-HPODE dan 15(S)-HPETE ini meningkatkan oksidasi nonenzimatik dari 1- palmitoil-2-
arachidonoyl-sn-glisero-3- fosfokolin dan kolesterol linoleat yang menyebabkan terbentuknya 3
jenis posfolipid teroksidasi yang aktif yaitu POVPC, PGPC, dan PEIPC18,23 . Enzim
Paraoxonase HDL mencegah oksidasi LDL dengan cara menghidrolisis posfolipid
hidroperoksida (PLOOHs), kolesterol ester hidroperoksida (CEOOHs), dan hidrogen peroksida
(H2O2), hasil pemecahan dari senyawa tersebut selanjutnya akan dibawa oleh HDL ke hati.
Paraoxonase juga menjadikan HDL tahan terhadap oksidasi, dengan demikian mempertahankan
kapasitas HDL untuk menginduksi transportasi kolesterol dari jaringan perifer. Pada penelitiaan
Shih dkk, eliminasi enzim paraoxonase dan APOE memperlihatkan peningkatan kejadian
oksidasi lipoprotein dan atherosklerosis dibandingkan dengan eliminasi ApoE saja18,21,22, 23,
25 . Penelitian oleh Anatoli Klimov dkk menunjukkan bahwa enzim HDL lainnya yaitu lesitin
acyltransferase kolesterol (LCAT) juga mencegah akumulasi lipid teroksidasi pada LDL. Pada
penelitian tersebut terlihat bahwa enzim LCAT mencegah terbentuknya malondialdehyde yang
merupakan produk awal dari proses oksidasi LDL oleh Fe2+ . Penelitian lainnya dengan
melakukan inkubasi HDL dan enzim LCAT dengan LDL, lipoxygenase dan Cu2+
memperlihatkan hasil berkurangnya pembentukan kolesterol ester hidroksida. Mekanisme
antioksidan yang pada enzim LCAT ini belum sepenuhnya diketahui namun diduga sama dengan
enzim paraoxonase 23, 24 . Efek Proteksi HDL Terhadap Endotel Kadar HDL yang rendah erat
kaitannya dengan proses oksidasi LDL dan disfungsi endotel. Salah satu bentuk antioksidan dari
vitamin E yang paling kuat, α-Tocopherol, terikat dengan partikel HDL di dalam plasma. Zat ini
apabila berkontak dengan dinding pembuluh darah akan mencegah terjadinya disfungsi endotel
pada tahap awal proses atherosklerosis. Phospholipid Transfer Protein (PLTP) yang ada di dalam
plasma akan memudahkan perpindahan α-Tocopherol dari HDL menuju sel endotel pembuluh
darah (Gambar 8). Perpindahan α-Tocopherol menuju sel endotel memiliki arti penting dalam
mencegah terjadinya kerusakan sel-sel endotel, serta mempertahankan fungsi normal relaksasi
dari sel endotel pembuluh darah15,19 . Pada jalur lainnya HDL dapat menstimulasi produksi NO
yang berperan dalam mengatur tonus pembuluh darah, dan juga diduga memiliki fungsi anti
inflamasi dalam mengambat adhesi leukosit ke endotel, mencegah migrasi dan proliferasi otot
polos, serta menghambat agregasi trombosit. Dari penelitian Yuhanna dkk mekanisme stimulasi
pembentukan NO dimulai dengan berikatannya ApoA1 dengan SR-B1 akan mengaktivasi
tyrosine kinase (Src1). Selanjutnya tyrosine kinase akan mengaktivasi pembentukan
phosphoinositide 3 kinase (PI3-K) yang kemudian akan mengaktivasi protein kinase p-MAPK
dan pAkt. Kedua jenis protein kinase tersebut akan mengaktifkan enzim NO-synthase yang
berperan dalam mengkatalisis pembentukan NO dari L-Arginin, sehingga kadar NO di sel
endotel akan meningkat26 . Lysophospholipid yang terdapat di HDL dapat berikatan dengan
reseptor lysophospholipid (S1P3) di endotel, juga akan mengaktivasi protein kinase p-Akt,
sehingga mengaktifkan enzim NO-synthase yang akan meningkatkan produksi NO. Mekanisme
antiinflamasi NO dalam melindungi dinding pembuluh darah masih belum diketahui dengan
jelas, namun pada percobaan invitro pemberin L-Arginin sebagai substrat pembentukan NO
dalam jangka waktu lama terbukti dapat menghambat proses aterosklerosis. Sebaliknya
pemberian NO inhibitor menunjukkan progresivitas aterosklerosis yang lebih cepat26 .
Aterosklerosis diawali dengan proses perubahan kolestrol LDL yang mengalami oksidasi
menjadi LDL yang teroksidasi (Ox LDL). Kemudian hal tersebut akan semakin beresiko jika
pada pembuluh darah terdapat kemungkinan kerusakan dari nitrit oksida (NO) yang berfungsi
untuk melindungi dinding endotel pembuluh darah dari bahan-bahan yang beresiko menempel
dan membentuk trombus seperti Ox LDL, trombosit dan monosit yang berubah menjadi
makrofag. Jika terdapat kerusakan, maka endotel dapat menjadi aktif dan mengalami gangguan
fungsi kemudian dapat terjadi deendotelisasi dengan atau tanpa disertai proses adesi trombosit.
Berdasarkan ukuran dan konsentrasinya, molekul plasma dan molekul lain lipoprotein bisa
melakukan ekstravasasi melalui endotel yang rusak dan masuk melalui ruang sub endotelial. Ox
LDL yang tertahan akan berubah menjadi bersifat sitotoksik, proinflamasi, khemotaktik dan
proaterogenik. Karena keadaan tersebut, endotel sulit untuk menghasilkan NO sebagai pelindung
serta fungsi dilatasi pun berkurang (Adi, 2014). NO yang berkurang juga mengakibatkan
keluarnya sel-sel adesi (VCAM-1, Intercelular Adhesion Molecule-1, E selectin, P selectin) dan
menangkap monosit dan sel T. kemudian monosit tersebut melewati endotel memasuki lapisan
intima dinding pembuluh dan berdiferensiasi menjadi makrofag yang selanjutnya mencerna
tumpukan Ox LDL dan berubah menjadi sel busa (foam cell). Foam cell macrophage kemudian
menjadi satu pada pembuluh darah dan membentuk fatty streak yang nampak. Jika dibiarkan
terus menerus, fatty streak akan bertambah besar seiring berjalannya waktu bersamaan dengan
berproliferasinya jaringan ikat fibrosa dan jaringan otot polos disekitarnya sehingga membentuk
plak yang makin lama makin membesar. Plak yang membesar menunjol kearah dalam lumen
arteri sehingga mengurangi aliran darah menyebabkan timbunan sejumlah besar jaringan ikat
padat dan arteri pun menjadi lebih kaku dan tidak lentur. Selanjutnya, garam kalsium seringkali
mengendap bersamaan dengan kolesterol dan lipid yang lain sehingga menyebabkan arteri
mengeras akibat kalsifikasi (Guyton & Hall, 2012) Dinding plak akan mengalami degenerasi
sehingga mudah sekali untuk robek. Pada robekan tersebut memungkinkan untuk trombosit
menempel pada permukaan tersebut sehingga dapat membentuk suatu bekuan darah dan
sewaktu-waktu dapat menyumbat aliran darah sehingga aliran darah dapat terhenti secara tiba-
tiba (Guyton & Hall, 2012). Aterosklerosis dapat mengenai semua pembuluh darah sedang dan
besar, namun yang paling sering adalah aorta, pembuluh koroner, dan pembuluh darah otak,
sehingga infark miokard dan infark otak merupakan dua akibat utama proses ini. Proses
aterosklerosis dimulai sejak usis muda berjalan perlahan dan jika tidak terdapat faktor risiko
yang mempercepat proses ini, aterosklerosis tidak akan muncul sebagai penyakit sampai usia
pertengahan atau lebih. Aterosklerosis merupakan penyakit sampai usia pertengahan atau lebih.
Lesi utamanya berbentuk plak menonjol pada tunika intima yang mempunyai inti berupa lemak
(terutama kolesterol dan ester kolesterol) dan ditutupi oleh fibrous cap. (Frederick, 2009)
Gambar 2.2 Aterosklerosis pada arteri koroner dengan plak kolesterol dan sel foam yang di
tunjuk oleh anak panah 14 1) Lesi aterosklerosis awal berupa fatty streak (Lapisan Lemak). Fatty
streak adalah area yang berwarna kuning pada pembuluh darah arteri, membentuk bercak < 1
mm atau garis selebar 1-2 mm dan panjang mencapai 1 mm. Secara mikroskopis fatty streak
merupakan akumulasi subendotelial dari sel yang dipenuhi lipid intra sel yang memberi
gambaran berbusa sebagai foam cell yang berasal dari makrofag yang telah menelan lemak,
walaupun beberapa berasal dari otot polos (smooth muscle). Lesi ini tidak bermakna secara
klinis, namun fatty streak adalah precusor untuk terjadinya plak fibrosa yang lebih
membahayakan (Japardi, 2002). 2) Plak fibrosa adalah lesi patologis aterosklerosis yang paling
berbahaya karena memiliki bentuk yang tegas, pucat atau abu-abu yang menebal dapat menonjol
kelumen arteri. Jika plak membesar dapat menyebabkan turunnya aliran darah. Secara
mikroskopis, perubahan arteri banyak terjadi ditunika intima, dimana terjadi akumulasi monosit,
limposit, foam cell’s dan jaringan ikat. Pada beberapa lesi, inti nekrosis dari sel debris, foam
cells dan kristal kolesterol dapat terlihat. Plak fibrosa tidak terdistribusi homogen diseluruh
pembuluh darah, terbanyak di aorta abdominalis, arteri koroner, arteri poplitea, aorta torasikus
desenden, arteri karotis interna, dan pembuluh darah sircullus willisi di otak (Japardi, 2002). Di
dalam klinik yang penting adalah komplikasi yang dapat membatasi aliran darah atau
mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah, seperti hal-hal berikut: 1) Kalsifikasi plak
fibrosa menyebabkan pipe like rigiditas dinding pembuluh darah yang meningkatkan flagilitas.
15 2) Jika plak bercelah atau berulcerasi, terjadi pembentukan super impose materi trombus pada
tempat tersebut. Trombus dapat menyumbat lumen pembuluh darah sehingga dapat
menyebabkan myokard infark atau stroke. 3) Pada pembuluh darah besar seperti aorta, fragmen
trombus dapat terdorong dan embolisasi ke pembuluh darah perifer. 4) Perdarahan ke plak dapat
disebabkan rupturnya lapisan endotel yang menutupinya atau kapiler kecil yang
memvascularisasi plak sehingga beberapa hematome dapat mempersempit pembuluh darah. 5)
Plak fibrosa dapat menyebabkan atrofi dan menyebabkan dilatasi aneurisma pembuluh darah
(Japardi,2002). (Falk, 2006) Gambar 2.3 Histologi Aterosklerosis Arteri Koronaria yang di
tunjuk oleh anak panah
 Lemak utama dalam tubuh yaitu
trigliserida, fosfolipid, dan strol. Asam lemak merupakan bagian struktur biologik yang
penting sebagai sumber energi bagi jaringan otot. Hati merupakan pusat metabolism lemak
dan bertanggung jawab dalam pengaturan kadar lipid dalam tubuh. Trigliserida merupakan
bentuk lemak yang disimpan sebagai bentuk energi yang banyak berasal dari sumber bahan
makanan. Keseluruhan energi dapat dikatakan disuplai berasal dari asam lemak yang
didapat dari trigliserida. Trigliserida ini kemudian akan disimpan dalam jaringan lemak,
pemecehan trigliserida menjadi asam lemak dan gliserol dikatalisis oleh enzim lipase yang
terletak pada bagian endotel kapiler. Pada proses akhir asam lemak dan gliserol yang sudah
diubah akan dioksidasi untuk menghasilkan energi. (Siregar dkk 2020)

Gambar Metabolisme Lipid (Siregar dkk 2020)