METABOLISME

LIPID 2
3. PENGANGKUTAN DAN PENYIMPANAN LIPID
PENGANGKUTAN LIPID DALAM PLASMA DARAH

Lipid adalah suatu zat hidrofobik, sedangkan plasma darah

adalah lingkungan aqueus (air).
Hal tersebut dapat diatasi dengan:
membentuk kompleks LIPOPROTEIN yang hidrofilik
Kompleks lipoprotein tersebut terdiri dari:
lipid nonpolar ( triasilgliserol dan ester kolesteril ),lipid
amfipatik ( fosfolipid dan kolesterol ),dan protein
 4 KELOMPOK UTAMA LIPOPROTEIN :
1.KILOMIKRON
2.VLDL ( Very Low Density Lipoprotein )
3.LDL ( Low Density Lipoprotein )
4.HDL ( High Density Lipoprotein )
LIPOPROTEIN LIPID UTAMA APO - MEKANISME PEMINDAHAN LIPID
PROTEIN
Kilomikron Triasilgliserol dari B-48, C, E Hidrolisis oleh lipoprotein lipase
diet

Sisa kilomikron Ester kolesterol B-48, E Endositosis yang diperantarai oleh reseptor dari hati
dari diet

VLDL (Very Low Triasilgliserol B-100, C, E Hidrolisis oleh lipoprotein lipase

Density Lipoprotein) endogen

IDL (Intermediate Ester kolesterol B-100, E Endositosis yang diperantarai oleh reseptor di hati dan
Density Lipoprotein) endogen konversi menjadi LDL

LDL ( Low Density Ester kolesterol B-100 Endositosis yang diperantarai oleh reseptor di hati dan
Lipoprotein ) endogen di jaringan lain

HDL ( High Density Ester kolesterol A Pemindahan ester kolesterol ke IDL dan LDL
Lipoprotein ) endogen

Dari : Biokimia - Lubert Stryer (1995 )

 APOPROTEIN

Lipoprotein mengandung ( satu atau lebih ) molekul protein

yang disebut : APOPROTEIN.

Apoprotein ini ada yang bersifat menyatu (integral) dengan

lipoprotein sehingga sukar untuk dilepaskan. Dan ada pula
apoprotein yang mudah berpindah dari satu lipoprotein ke
lipoprotein yang lain

Fungsi Apoprotein :

Merupakan kofaktor enzim

Dapat bertindak sebagai protein pemindah
lipid
Bertindak sebagai ligan untuk interaksi
dengan reseptor lipoprotein dalam jaringan

Ada beberapa jenis apoprotein yang diketahui , masing

masing diberi tanda / simbol menurut tatanama ABC
1. Kilomikron

Kilomikron dibentuk oleh sel sel usus.

Fungsi kilomikron adalah mengangkut lipid dari makanan di
lumen usus ( terutama triasilgliserol ) ke dalam peredaran
darah
Sintesis Kilomikron :

Apoprotein B disintesis oleh ribosom

dalam retikulum endoplasmik yang kasar
Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus (yang
merupakan tempat sintesis triasilgliserol)
Lipoprotein mengalir melalui aparatus
Golgi
Kilomikron dilepas dari sel usus melalui
penyatuan vakuola dengan membran sel
( pinositosis balik )
Kemudian kilomikron akan mengalir
melalui ruang antar-sel usus dan
akhirnya akan berjalan ke dalam sistem
 2. VLDL :

VLDL dibentuk oleh sel sel parenkim

hepar

Fungsi VLDL adalah mengangkut

triasilgliserol ( terutama ) dan kolesterol
yang melebihi kebutuhan hepar untuk
dibawa ke jaringan di luar hepar ( jaringan
ekstra hepatik )
Sintesis VLDL :

Apoprotein B disintesis oleh ribosom

dalam retikulum endoplasmik yang kasar
Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus ( yang
merupakan tempat sintesis triasilgliserol )
Lipoprotein mengalir melalui aparatus
Golgi.
VLDL dilepas dari sel usus melalui
penyatuan vakuola dengan membran sel
( pinositosis balik ).
Kemudian VLDL akan disekresikan oleh sel
parenchym hepar ke dalam ruang Disse dan
kemudian ke dalam sinusoid hepatika lewat
fenestra dalam lapisan endotel
3. LDL

Sebagian besar LDL dibentuk dari VLDL

Merupakan bentuk dalam tahap akhir
metabolisme VLDL
Fungsi LDL adalah untuk transport
kolesterol ke jaringan perifer dan
mengatur sintesis kolesterol de novo

( Jadi bisa dikatakan bahwa LDL merupakan

4. HDL

HDL disintesis dan disekresikan baik oleh

hepar maupun oleh intestinum
( namun HDL nascent dari intestinum tidak
mengandung apolipoprotein C dan E,tapi
hanya mengandung apolipoprotein A ).

Jadi, apo C dan E disintesis dalam hepar

dan dipindahkan kepada HDL intestinum
ketika HDL ini memasuki plasma darah.

Fungsi HDL adalah bertindak

sebagai tempat penyimpanan untuk apo C
dan apo E yang dibutuhkan dalam
Metabolisme kilomikron dan VLDL

Fungsi lainnya adalah mengambil

kolesterol yang dilepaskan ke dalam
plasma dari sel sel yang mati dan dari
FFA ( Free Fatty Acid ) albumin dalam plasma

FFA ( asam lemak bebas ) dalam plasma

merupakan hasil dari lipolisis triasilgliserol
di dalam jaringan adiposa atau sebagai
hasil kerja enzim lipoprotein lipase selama
pengambilan triasilgliserol plasma ke dalam
jaringan tubuh

Dalam pengangkutannya di plasma darah,

FFA dengan panjang rantai : C4 C12 akan berikatan dengan
albumin ( tidak dalam bentuk lipoprotein )
Sedangkan FFA dengan panjang rantai di atas C12 akan
Dalam keadaan
diangkut dalamcukup makan
bentuk (kenyang ), asam lemak bebas dalam plasma
KILOMIKRON
darah kadarnya rendah
Sebaliknya pada waktu lapar ( puasa ) kadarnya akan
tinggi di plasma darah.

Turn over rate asam lemak bebas yang dijumpai di jaringan tubuh
berkaitan langsung dengan kadar asam lemak bebas yang dijumpai di dalam
 JARINGAN ADIPOSA DAN MOBILISASI LEMAK

Di dalam jaringan adiposa, simpanan

triasilgliserol secara terus menerus akan
mengalami reaksi hidrolisis dan reesterifikasi.
Kedua reaksi tersebut ( Hidrolisis dan
reesterifikasi ) akan menentukan besarnya
pool asam lemak bebas yang dijumpai di
dalam jaringan adiposa.
Pool asam lemak bebas tersebut berhubungan
erat dengan kadar asam lemak bebas dalam
plasma darah, bahkan sampai ke jaringan.
PENGARUH HORMON TERHADAP METABOLISME LEMAK DI
JARINGAN ADIPOSA
Pembebasan asam lemak (yang merupakan hasil lipolisis
triasilgliserol di jaringan adiposa) ke dalam sirkulasi darah
ternyata dipengaruhi oleh beberapa hormon tertentu.
Berikut adalah hormon hormon yang bisa berpengaruh
terhadap jaringan adiposa :

Insulin
Epinefrin
Norepinefrin
Glukagon
ACTH ( adrenocorticotropic hormone )
TSH ( tiroid stimulating hormone )
GH ( growth hormon )
Pengaruh hormon Insulin :
Vasopresin
Di dalam jaringan adiposa, kerja utama insulin adalah
menghambat aktivitas :
HORMON SENSITIVE LIPASE

Jadi, mengurangi lipolisis Triasilgliserol,

atau dengan kata lain akan mengurangi jumlah asam lemak
bebas ( FFA ) dan gliserol yang dijumpai di jaringan adiposa.
Pengaruh hormon lainnya :
Hormon lainnya bekerja mempercepat pembebasan asam
lemak dari jaringan adiposa ke sirkulasi darah,
berarti bersifat meningkatkan kadar asam lemak bebas yang
terdapat di dalam plasma darah, yang berasal dari produk
lipolisis triasilgliserol di dalam jaringan adiposa.

Dasar kerjanya adalah :

Hormon hormon tersebut meningkatkan aktivitas enzim
adenilat siklase; dengan kata lain meningkatkan produksi
Senyawa cAMP

Sedangkan cAMP bersifat mengaktifkan enzim protein kinase,

yaitu enzim yang mengaktifkan
hormon sensitive lipase ; yang berarti pula meningkatkan
lipolisis.
CONTROL OF ADIPOSE TISSUE LIPOLYSIS.
PERANAN HEPAR DALAM METABOLISME LIPID

Selain memproduksi empedu yang bisa memberikan

kemudahan pada pencernaan lemak di dalam intestinum,
hepar juga masih mengandung enzim yang diperlukan untuk
:
1.Sintesis dan katabolisme asam asam lemak
2.Sintesis triasilgliserol, fosfolipid, kolesterol,
dan lipoprotein plasma
3.Sintesis benda keton ( ketogenesis ) yang
berasal dari asam lemak
KELAINAN HEPAR YANG BERHUBUNGAN DENGAN
METABOLISME LIPID
Salah satu kelainan hepar yang berhubungan dengan gangguan
metabolisme lipid dalam hal pengangkutannya adalah :
PERLEMAKAN HEPAR.
 PERLEMAKAN HEPAR :

Karena sejumlah etiologi, lipid terutama triasilgliserol dapat

tertimbun di dalam hepar.

Bila penimbunan ini terjadi secara luas, maka dianggap

sebagai hal patologis.

Bila penimbunan ini terjadi menahun, maka akan terjadi

perubahan fibrotik di dalam sel hepar.
Dan kemudian akan berlanjut menjadi keadaan sirosis dan
gangguan faal hepar.
Terdapat 2 tipe perlemakan hepar, yaitu :

Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam
lemak bebas dalam plasma

Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik
dalam produksi lipoprotein plasma
Perlemakan Hepar Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam lemak bebas dalam
plasma
Kenaikan kadar asam lemak tersebut berhubungan erat dengan adanya asam
lemak bebas dalam plasma darah.

Kenaikan asam lemak bebas dapat disebabkan oleh

peningkatan mobilisasi lemak dari jaringan adiposa
dapat pula oleh peningkatan hidrolisis lipoprotein
( triasilgliserol khilomikron ) oleh lipoprotein lipase di
dalam sirkulasi darah jaringan ekstrahepatik.

Akibatnya, lebih banyak asam lemak bebas dalam plasma darah diuptake oleh
hepar untuk selanjutnya diesterifikasi.

Apabila :
kecepatan pembentukan lipoprotein plasma lebih lambat dibandingkan
kecepatan uptake asam lemak bebas oleh hepar, maka triasilgliserol akan
tertimbun di hepar.

Jumlah triasilgliserol yang ada di dalam hepar akan meningkat pada keadaan :
 Perlemakan Hepar Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik
dalam produksi lipoprotein plasma

Jenis ini berhubungan erat dengan :

adanya hambatan dalam produksi lipoprotein plasma, yang
memungkinkan terjadinya penimbunan triasilgliserol.

Mekanisme yang tepat untuk menerangkan hal tersebut belum

diketahui secara pasti,
namun ada beberapa teori yang diajukan, yaitu :
1). Adanya hambatan dalam sintesis
apolipoprotein
2). Adanya hambatan dalam sintesis lipoprotein
dari lipid serta apoprotein
3). Adanya kegagalan dalam pengadaan
fosfolipid yang ditemukan dalam lipoprotein
4). Adanya kegagalan dalam sistem sekresinya
sendiri
4. METABOLISME KOLESTEROL
FUNGSI KOLESTEROL

1. Kolesterol merupakan komponen penting

dalam struktur pembentuk membran sel
(Karena sifat kolesterol sebagai lipid
amfipatik)

2. Dari kolesterol, akan dibentuk 5 kelas

hormon steroid utama, yaitu :
Progestagen
Glukokortikoid
Mineralokortikoid
Androgen
Estrogen

3. Vitamin D yang berperan penting pada

pengendalian kalsium dan fosfor, dibentuk
dari suatu derivat kolesterol dengan bantuan
cahaya
SUMBER - SUMBER KOLESTEROL

Kolesterol tubuh berasal dari 2 sumber, yaitu

1. Dari diet
2. Dari hasil sintesa di dalam tubuh
BIOSINTESIS KOLESTEROL

Organ utama pembentuk kolesterol adalah : hepar dan

cukup banyak pula yang diproduksi oleh usus halus

( Walaupun pada dasarnya semua jaringan tubuh yang

mengandung sel sel berinti mampu mensintesis
kolesterol.)

Fraksi mikrosomal ( retikulum endoplasmik ) dan sitosol sel

terutama bertanggung jawab atas sintesis kolesterol.
BIOSINTESIS KOLESTEROL DIBAGI MENJADI BEBERAPA
TAHAP :

1. Pembentukan mevalonat
2. Pembentukan isopentenil difosfat
3. Pembentukan skualen
4. Pembentukan kolesterol
Pembentukan mevalonat
Pembentukan isopentenil difosfat
Pembentukan skualen
Pembentukan kolesterol
 TRANSPORT KOLESTEROL DI DALAM TUBUH

- Kolesterol yang berasal dari makanan akan

bercampur dengan kolesterol yang disintesis
dalam usus dan kemudian disatukan di dalam
kilomikron

( Dari kolesterol yang diserap tubuh,

80% - 90% akan mengalami esterifikasi
dengan asam lemak rantai panjang di dalam
mukosa usus, membentuk ester kolesteril )

- Ketika kilomikron bereaksi dengan lipoprotein

lipase untuk membentuk sisa kilomikron, hanya
sekitar 5% ester kolesteril yang hilang.

- Sisa ester kolesteril tersebut selanjutnya

diambil oleh hepar ketika sisa kilomikron
bereaksi dengan reseptor apo E
dan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas
- Kemudian, VLDL yang terbentuk dalam
hepar akan mengangkut kolesterol ke dalam
plasma

- Sebagian besar kolesterol dalam VLDL

tertahan di dalam sisa VLDL ( IDL )

- IDL akan diambil oleh hati, atau diubah

menjadi LDL

LANGKAH LANGKAH
- LDL selanjutnya akanPEMASUKAN
diambil oleh KOLESTEROL
reseptor KE
LDL dalam
DALAM hati dan VLDL
SEL MELALUI jaringan ekstra hepatik

- Apolipoprotein B-100 yang terdapat pada

permukaan partikel LDL, akan mengikat suatu
reseptor protein yang spesifik pada membran
plasma sel sel nonhepatik
- Kompleks LDL reseptor itu akan mengalami
internalisasi melalui proses endositosis
( yaitu bagian dari membran plasma di sekitar
kompleks itu akan melekuk ke dalam kemudian
menyatu dan membentuk suatu vesikel
endositik )

- Vesikel vesikel ini ( yang mengandung VLDL ),

kemudian akan berfusi dengan lisosom yang
mengangkut bermacam macam enzim
pencernaan.

- Komponen protein LDL dihidrolisa menjadi

asam amino bebas.
Ester kolesterol dihidrolisis oleh lipase asam
di lisosom.
Reseptor LDL sendiri biasanya kembali utuh
ke membran plasma.

- Kolesterol bebas kemudian dapat digunakan

untuk biosintesis membran, dll
Faktor faktor yang berpengaruh thd kadar kolesterol di
dalam sel
CATATAN :

Reseptor LDL sendiri juga mengalami pengaturan umpan balik.

Bila kolesterol berlebihan di dalam sel, maka reseptor LDL yang baru
tidak akan disintesis, sehingga pengambilan kolesterol tambahan dari
plasma akan dihambat
 PERANAN HDL DALAM METABOLISME
KOLESTEROL

HDL memiliki peranan penting dalam

metabolisme trigliserida dan metabolisme
kolesterol

HDL mengandung suatu enzim, yaitu

LCAT : Lesitin Colesterol Asiltransferase,
serta aktivator enzim tersebut ( Apoprotein A-I )

Fungsi enzim LCAT adalah : mengubah

fosfolipid permukaan dan kolesterol bebas
menjadi ester kolesteril serta lisolesitin

Siklus HDL yang dikenal sebagai pengangkutan balik kolesterol :

menjelaskan proses transportasi kolesterol dari jaringan ke
hepar
Dengan teresterifikasinya kolesterol dalam HDL, perbedaan ( gradien )
konsentrasiakan terjadi dan menarik kolesterol dari jaringan serta
lipoprotein lainnya.

Akibatnya HDL3 menjadi kurang padat, dan terbentuklah HDL2

Selanjutnya HDL2 ini akan membawa kolesterol ke dalam hepar

 SEKRESI KOLESTEROL

Akhirnya, semua kolesterol yang ditujukan untuk dibuang dari

tubuh harus memasuki hati dan diekskresi dalam empedu, baik
sebagai :
Kolesterol
Garam empedu

Garam garam empedu adalah derivat polar

yang berasal dari kolesterol.

Baik kolesterol maupun garam empedu akan diekskresikan

dalam faeces.
Garam empedu disintesis di hati, disimpan dan
mengalami pemekatan di kandung empedu, dan kemudian
disalurkan ke usus halus
PENGATURAN METABOLISME KOLESTEROL

Sintesis kolesterol dikendalikan oleh pengaturan HMG

KoA Reduktase
Di sini terdapat mekanisme umpan balik, dimana
HMG KoA dihambat oleh : MEVALONAT dan oleh
KOLESTEROL
Hormon insulin atau hormon tiroid akan
meningkatkan aktivitas HMG KoA reduktase
Hormon glukagon atau glukokortikoid akan
menghambat aktivitas HMG - KoA
HUBUNGAN ANTARA KOLESTEROL DENGAN ATEROSKLEROSIS

Aterosklerosis adalah penyakit yang ditandai dengan

penumpukan kolesterol dan esterkolesteril dari
lipoprotein yang mengandung apo B 100 dalam
jaringan ikat dinding arteri

Penyebab aterosklerosis adalah :

adanya keadaan hiperkolesterolemia
Hiperkolesterolemia disebabkan oleh :

1. FAKTOR HEREDITER
Terdapat defek molekuler berupa tidak adanya ( defisiensi )
reseptor LDL yang berfungsi baik.
Sehingga proses masuknya LDL ke hati dan
sel sel lain akan terhambat.
Akibatnya kadar LDL-kolesterol plasma akan
meningkat
2. PENINGKATAN KADAR KOLESTEROL DARAH OLEH
BERBAGAI HAL, ANTARA LAIN :

Diet tinggi kolesterol dan tinggi asam

lemak jenuh

Peningkatan faktor faktor yang

mengakibatkan kenaikan asam lemak
bebas dalam darah
( stress emosional,
Penyebab asam lemakminum kopi,meninggikan
jenuh dapat nikotin dalam
konsentrasi
rokok, penyakit
kolesterol, diabetes
serta asam melitus,dll
lemak tak ) menurunkan kolesterol
jenuh dapat
sampai sekarang belum jelas.

Namun ada beberapa hipotesis, yaitu :

Diet tinggi palmitat ( asam lemak jenuh )
akan menghambat konversi kolesterol
menjadi asam empedu )
Asam lemak jenuh akan menyebabkan
penurunan jumlah reseptor LDL
Asam lemak tak jenuh mampu meningkatkan
jumlah reseptor LDL
Flux through lipid metabolizing pathways is regulated in response to

1) changing energy needs of the cell (fatty acid oxidation and fatty acid
synthesis)
2) requirement for membrane components in rapidly dividing cells
3) the need to synthesize cholesterol derivatives for fat digestion and
cell signaling

Under each of these conditions, a cadre of functionally-related

enzymes are needed to synthesize and degrade complex lipid
molecules.

Rather than maintaining adequate levels of these specialized

enzymes in the cell at all times, many of the genes encoding lipid
metabolizing enzymes are under transcriptional control.
The best way to coordinately control the expression of multiple
genes is to regulate the activity of a single transcription factor
protein that binds to specific DNA sequences located in related
genes.

One example of this principle in metabolism is the control of

cholesterol biosynthesis and lipogenesis (lipid synthesis) by
the :
STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING PROTEINS
 The SREBPs were discovered in the Brown and Goldstein labs in
1993
The transcriptional regulatory activity of SREBP must be
controlled by intracellular cholesterol levels.
Three SREBP proteins have been characterized in animals:
SREBP-1a, SREBP-1c and SREBP-2,
all of which contain the same three functional domains.
The SREBP-1a protein is expressed only in rapidly dividing cells such as
the intestine and spleen,

Expression of the SREBP-1c isoform is induced by insulin in most all

tissues, with high levels in liver, adipose, and skeletal muscle.

The SREBP-2 protein is encoded by a second gene located on

chromosome 22 and is expressed constitutively in all tissues.

The SREBP-1c and SREBP-2 proteins are the two major forms required
for regulation of lipid metabolism in adult tissues.
SELESAI