METABOLISME LIPID

METABOLISME LIPID
Ani
Ani
Retno
Retno
Prijanti
Prijanti
Kuliah
Kuliah
Modul
Modul
Metabolik
Metabolik
Endokrin
Endokrin
FKUI
FKUI
3 September 2008
3 September 2008
Overview
Overview
metabolisme
metabolisme
lipid
lipid
Oksidasi Oksidasi asam asam lemak lemak
Sintesis Sintesis asam asam lemak lemak
Sintesis Sintesis kolesterol kolesterol
Transportasi Transportasi lipid lipid
OKSIDASI OKSIDASI- - ASAM LEMAK ASAM LEMAK
Berlangsung Berlangsung di di mitokondria mitokondria, , menghasilkan menghasilkan ATP >>> ATP >>>
Sebelum Sebelum dioksidasi dioksidasi, , di di sitosol sitosol asam asam lemak lemak diaktifkan diaktifkan dulu dulu menjadi menjadi
asil asil- -KoA KoA : : asam asam lemak lemak + + KoA KoA + ATP + ATP asil asil- -KoA KoA + AMP + + AMP + PPi PPi
Kmd Kmd asil asil- -KoA KoA ditransport ditransport masuk masuk ke ke matriks matriks mitokondria mitokondria dalam dalam
bentuk bentuk berikatan berikatan dng dng karnitin karnitin ( (asil asil- -karnitin karnitin) ) di di dalam dalam matriks matriks
karnitin karnitin dilepaskan dilepaskan dan dan terbentuk terbentuk asil asil- -KoA KoA lagi lagi
Pada Pada oksidasi oksidasi, , tiap tiap kali 2 atom C kali 2 atom C dibebaskan dibebaskan dalam dalam bentuk bentuk asetil asetil- -
KoA KoA, , dimulai dimulai dari dari ujung ujung karboksil karboksil d dihasilkan ihasilkan NADH & FADH2 NADH & FADH2
Oksidasi Oksidasi terjadi terjadi pada pada atom C atom C- - (atom C ke (atom C ke- -3 3 dari dari ujung ujung karboksil karboksil) )
disebut disebut oksidasi oksidasi- -
dihasilkan dihasilkan : : asetil asetil- -KoA KoA, FADH2 , FADH2 dan dan NADH NADH. .
Selanjutnya Selanjutnya asetil asetil- -KoA KoA dioksidasi dioksidasi menjadi menjadi CO2 CO2 di di TCA TCA hasilkan hasilkan
ATP ATP serta serta NADH NADH dan dan FADH2 FADH2 yg yg lebih lebih banyak banyak. .
SINTESIS ASAM LEMAK SINTESIS ASAM LEMAK
Priming reactions
Priming reactions
transacetylases transacetylases
(1) condensation
(1) condensation
rxn
rxn
(2) reduction
(2) reduction
rxn
rxn
(3) dehydration
(3) dehydration
rxn
rxn
(4) reduction
(4) reduction
rxn
rxn
Regulation of FA synthesis: Regulation of FA synthesis:
Acetyl Acetyl CoA CoA Carboxylase Carboxylase
Allosteric Allosteric regulation regulation
stimulated by citrate feed forward activation stimulated by citrate feed forward activation
inhibited by inhibited by palmitoyl palmitoyl CoA CoA
hi B hi B- -oxidation (fasted state) oxidation (fasted state)
or or esterification esterification to TG limiting to TG limiting
Inducible enzyme Inducible enzyme
Induced by insulin Induced by insulin
Repressed by Repressed by glucagon glucagon
Fed State Fed State
Insulin
stimulates LPL
increased uptake of
FA from chylomicrons
and VLDL
stimulates glycolysis
increased glycerol
phosphate synthesis
increases esterification
induces HSL phosphat-ase
inactivates HSL
net effect: TG storage
Starved or Exercising State Starved or Exercising State
Glucagon Glucagon, epinephrine , epinephrine
activates activates adenylate adenylate cyclase cyclase
increases increases cAMP cAMP
activates protein activates protein kinase kinase
A A
activates HSL activates HSL
net effect: TG mobilization net effect: TG mobilization
and increased FFA and increased FFA
Hepatic Hepatic Ketone Ketone Body Synthesis Body Synthesis
Occurs during starvation or
prolonged exercise
result of elevated FFA
high HSL activity
High FFA exceeds liver
energy needs
KB are partially
oxidized FA
7 kcal/g
TRANSPORT LIPID TRANSPORT LIPID DAN METABOLISME LIPOPROTEIN DAN METABOLISME LIPOPROTEIN
Lipid Lipid tidak tidak larut larut dalam dalam darah darah perlu perlu btk btk transport transport khusus khusus. .
- - Asam Asam lemak lemak bebas bebas : : ditransport ditransport dalam dalam btk btk berikatan berikatan dng dng
albumin albumin
- - TAG, PL TAG, PL dan dan kolesterol kolesterol : : ditranspor ditranspor dalam dalam bentuk bentuk partikel partikel
bersama bersama dng dng protein protein disebut disebut lipoprotein lipoprotein
Dalam Dalam bentuk bentuk lipoprotein, lipoprotein, kolesterol kolesterol dan dan lipid lipid lainnya lainnya ditransport ditransport ke ke
jaringan jaringan d di i jaringan jaringan : lipid : lipid digunakan digunakan ( (dioksidasi dioksidasi, , disimpan disimpan
atau atau utk utk proses proses sintesis sintesis) )
Terdapat Terdapat 4 4 jalur jalur transport lipid, transport lipid, yaitu yaitu transport transport
1. 1. asam asam lemak lemak dari dari jar jar adiposa adiposa ke ke jaringan jaringan lain ( lain (dng dng
albumin) albumin)
2. lipid 2. lipid dari dari makanan makanan dari dari usus usus ke ke jaringan jaringan lain lain
( (kilomikron kilomikron) )
3. lipid 3. lipid yg yg disintesis disintesis dalam dalam tubuh tubuh (endogen) (endogen) dari dari hati hati ke ke
jaringan jaringan lain (VLDL, LDL) lain (VLDL, LDL)
4. 4. reverse transport reverse transport kolesterol kolesterol dari dari jaringan jaringan ekstrahepatik ekstrahepatik
ke ke hati hati untuk untuk diekskresi diekskresi melalui melalui empedu empedu (HDL) (HDL)
Struktur Struktur lipoprotein lipoprotein
- - TAG TAG dan dan kolesterol kolesterol ester : ester : hidrofobik hidrofobik di di bagian bagian tengah tengah/ / inti inti, ,
- - fosfolipid fosfolipid dan dan kolesterol kolesterol bebas bebas yg yg lebih lebih hidrofilik hidrofilik terdapat terdapat di di
lapisan lapisan luar luar bersama bersama protein ( protein (disebut disebut apolipoprotein apolipoprotein, ,
apoprotein apoprotein) )
Semakin Semakin banyak banyak kandungan kandungan protein, protein, semakin semakin besar besar densitas densitas
lipoprotein lipoprotein tsb tsb berdasarkan berdasarkan densitasnya densitasnya, , dibagi dibagi menjadi menjadi : :
- - HDL, (IDL), LDL, HDL, (IDL), LDL, VLDLdan VLDLdan kilomikron kilomikron
Destruksi Destruksi lipoprotein : lipoprotein :
diawali diawali dng dng pengikatannya pengikatannya pada pada reseptor reseptor di di permukaan permukaan sel sel
endositosis endositosis hidrolisis hidrolisis oleh oleh lisosom lisosom menjadi menjadi komponen komponen- -
komponennya komponennya
Terdapat Terdapat 4 4 macam macam lipoprotein : lipoprotein :
1. 1. kilomikron kilomikron mengangkut mengangkut lipid lipid yg yg diabsorpsi diabsorpsi dari dari usus usus
2. VLDL (pre 2. VLDL (pre- - ipoprotein ipoprotein) ) mengangkut mengangkut TAG TAG keluar keluar dari dari hati hati
3. LDL ( 3. LDL ( ipoprotein ipoprotein) : ) : berasal berasal dari dari katabolisme katabolisme VLDL VLDL
4. HDL ( 4. HDL ( - -lipoprotein) : transport lipoprotein) : transport kolesterol kolesterol dari dari jaringan jaringan
ekstrahepatik ekstrahepatik ke ke hati hati
TAG TAG merupakan merupakan lipid lipid utama utama dlm dlm kilomikron kilomikron dan dan VLDL, VLDL, sedangkan sedangkan
kolesterol kolesterol dan dan fosfolipid fosfolipid dalam dalam LDL LDL dan dan HDL HDL
1. KILOMIKRON 1. KILOMIKRON
- - lipoprotein lipoprotein terbesar terbesar dan dan paling paling ringan ringan karena karena kaya kaya akan akan TAG TAG
- - disintesis disintesis dalam dalam sel sel epitel epitel usus usus halus halus, , mengangkut mengangkut lipid lipid dlm dlm makanan makanan
yg yg diabsorpsi diabsorpsi dari dari usus usus ke ke pembuluh pembuluh limfe limfe sirkulasi sirkulasi darah darah
- - 80 80- -90% TAG 90% TAG dlm dlm kilomikron kilomikron diambil diambil jaringan jaringan dng dng bantuan bantuan enzim enzim
lipoprotein lipase (LPL) lipoprotein lipase (LPL) di di sel sel endotel endotel kapiler kapiler jaringan jaringan setelah setelah
kehilangan kehilangan TAG TAG jadi jadi kilomikron kilomikron remnant remnant yg yg kaya kaya kolesterol kolesterol
mengikat mengikat pada pada reseptor reseptor di di hati hati endositosis endositosis
degradasi degradasi oleh oleh lisosom lisosom menjadi menjadi komponen komponen komponennya komponennya
2. VLDL, IDL 2. VLDL, IDL dan dan LDL LDL
- - VLDL VLDL dibentuk dibentuk di di hati hati, , mengangkut mengangkut TAG TAG dan dan kolesterol kolesterol hasil hasil
sintesis sintesis di di hati hati (endogen) (endogen) ke ke jaringan jaringan lain ( lain (otot otot, , adiposa adiposa) )
- - Komponen Komponen TAG TAG terutama terutama disintesis disintesis dari dari karbohidrat karbohidrat dalam dalam
makanan makanan, , juga juga dari dari asupan asupan lemak lemak yang yang berlebih berlebih selanjutnya selanjutnya
TAG TAG dikemas dikemas sebagai sebagai VLDL VLDL bersama bersama dg dg kolesterol kolesterol, , fosfolipid fosfolipid dan dan
protein protein ke ke sirkulasi sirkulasi
- - Seperti Seperti kilomikron kilomikron, VLDL , VLDL dimetabolisme dimetabolisme oleh oleh LPL LPL di di endotel endotel
kapiler kapiler sbb sbb : :
TAG TAG dihidrolisis dihidrolisis oleh oleh LPL LPL a asam sam lemak lemak bebas bebas diambil diambil
jaringan jaringan ( (otot otot, , adiposa adiposa) ) dioksidasi dioksidasi utk utk energi energi / / diesterifikasi diesterifikasi
kembali kembali utk utk disimpan disimpan. . Pada Pada keadaan keadaan sesudah sesudah makan makan >> >> asam asam
lemak lemak diambil diambil jaringan jaringan adiposa adiposa untuk untuk disimpan disimpan sebagai sebagai TAG) TAG)
- - Setelah Setelah kehilangan kehilangan TAG TAG VLDL VLDL berubah berubah jadi jadi VLDL remnant VLDL remnant
- - 50% 50% diambil diambil hati hati dg dg cara cara endositosis endositosis melalui melalui pengikatan pengikatan dg dg
reseptor reseptor. .
- - Sisanya Sisanya jadi jadi IDL IDL setelah setelah kehilangan kehilangan lebih lebih banyak banyak TAG TAG dan dan
fosfolipid fosfolipid jadi jadi LDL LDL yang yang kaya kaya akan akan kolesterol kolesterol bebas bebas & ester & ester
- - 60% 60% diambil diambil hati hati dengan dengan cara cara endositosis endositosis
- - 40% 40% diambil diambil jaringan jaringan ekstrahepatik ekstrahepatik dng dng cara cara yg yg sama sama
degradasi degradasi oleh oleh enzim enzim lisosom lisosom kolesterol kolesterol dilepaskan dilepaskan sebagai sebagai
kolesterol kolesterol bebas bebas inkorporasi inkorporasi ke ke membran membran, , sintesis sintesis hormon hormon
steroid steroid atau atau vitamin D vitamin D atau atau diesterifikasi diesterifikasi utk utk disimpan disimpan
LDL : LDL : sumber sumber kolesterol kolesterol untuk untuk jaringan jaringan ekstrahepatik ekstrahepatik
Bila Bila LDL >> LDL >> sistem sistem ambilan ambilan LDL LDL jenuh jenuh LDL yang LDL yang berlebih berlebih
dapat dapat diambil diambil oleh oleh makrofag makrofag karena karena makrofag makrofag memiliki memiliki reseptor reseptor
lipoprotein lipoprotein yg yg disebut disebut scavenger receptor scavenger receptor
3. HDL 3. HDL
- - Fungsi Fungsi utama utama : : mengangkut mengangkut kelebihan kelebihan kolesterol kolesterol dari dari jaringan jaringan
perifer perifer ke ke hati hati proses proses disebut disebut reverse cholesterol transport reverse cholesterol transport
- - Kolesterol Kolesterol bebas bebas yg yg diperoleh diperoleh dari dari jaringan jaringan perifer perifer / lipoprotein lain / lipoprotein lain
diubah diubah menjadi menjadi kolesterol kolesterol ester ( ester (enzim enzim lesitin lesitin- - kolesterol kolesterol asil asil
transferase transferase , , LCAT LCAT ) ) ditransport ditransport ke ke hati hati
diekskresikan diekskresikan ke ke empedu empedu dalam dalam bentuk bentuk kolesterol kolesterol maupun maupun
sebagai sebagai asam asam / / garam garam empedu empedu
kadar kadar HDL HDL yg yg tinggi tinggi dlm dlm darah darah merupakan merupakan vaskuloprotektif vaskuloprotektif. .
KOLESTEROL : KOLESTEROL :
tergolong tergolong lipid, lipid, mempunyai mempunyai inti inti siklopentanoperhidrofenantren siklopentanoperhidrofenantren
tdp tdp - - dalam dalam jaringan jaringan a.l a.l. . sbg sbg komponen komponen struktural struktural membran membran
- - dalam dalam plasma plasma sebagai sebagai lipoprotein, lipoprotein, dalam dalam bentuk bentuk bebas bebas
atau atau berikatan berikatan dng dng asam asam lemak lemak ( (kolesterol kolesterol ester) ester)
Fungsi Fungsi : :
komponen komponen membran membran sel sel dan dan prekursor prekursor hormon hormon steroid steroid
( (kortikosteroid kortikosteroid, , hormon hormon seks seks dll dll) , ) , asam/garam asam/garam empedu empedu, vitamin D , vitamin D
Berperan Berperan pada pada patogenesis patogenesis aterosklerosis aterosklerosis arteri arteri menyebabkan menyebabkan
penyakit penyakit serebrovaskuler serebrovaskuler, , koroner koroner dan dan pembuluh pembuluh perifer perifer
Kolesterol Kolesterol dalam dalam tubuh tubuh dapat dapat berasal berasal dari dari
1) 1) makanan makanan atau atau
2) 2) disintesis disintesis dari dari asetil asetil- - KoA KoA
Sintesis Sintesis kolesterol kolesterol
- - terutama terutama di di hati hati dan dan di di usus usus
- - semua semua atom C atom C- -nya nya (27) (27) berasal berasal dari dari asetil asetil- -KoA KoA yang yang
dapat dapat berasal berasal dari dari oksidasi oksidasi karbohidrat karbohidrat, lipid & , lipid & asam asam
amino amino
- - berlangsung berlangsung di di sitosol sitosol dalam dalam 4 4 tahap tahap, , dng dng enzim enzim HMG HMG- -
KoA KoA reduktase reduktase sebagai sebagai enzim enzim regulator regulator
1. 1. Sintesis Sintesis mevalonat mevalonat : : dari dari asetil asetil- -KoA KoA
2 mol 2 mol asetil asetil- -KoA KoA berkondensasi berkondensasi asetoasetil asetoasetil- -KoA KoA
kondensasi kondensasi dng dng asetil asetil KoA KoA ke ke 3 3 membentuk membentuk - -OH OH- - - -
metilglutaril metilglutaril- -KoA KoA (HMG (HMG- -KoA KoA) ) dng dng enzim enzim HMG HMG- -KoA KoA sintase sintase
reduksi reduksi menjadi menjadi mevalonat mevalonat , , enzim enzim HMG HMG- -KoA KoA reduktase reduktase ( (enzim enzim
regulator) regulator)
2. 2. Konversi Konversi mevalonat mevalonat 2 2 isopren isopren aktif aktif (5 atom C) (5 atom C)
3. 3. Kondensasi Kondensasi 6 isoprene 6 isoprene aktif aktif skualen skualen (30 atom C) (30 atom C)
4. 4. Perubahan Perubahan skualen skualen lanosterol lanosterol, , inti inti steroid steroid yg yg mengandung mengandung 4 4
cincin cincin segi segi- -6. 6.
Transport Transport kolesterol kolesterol
- - dalam dalam bentuk bentuk lipoprotein lipoprotein
- - Kilomikron Kilomikron : : mengakut mengakut kolesterol kolesterol dari dari usus usus ( (berasal berasal dr dr makanan makanan) )
ke ke hati hati
- - VLDL VLDL , , LDL LDL mengangkut mengangkut kolesterol kolesterol dari dari hati hati ke ke jaringan jaringan
- - Kolesterol Kolesterol diekskresi diekskresi ke ke dalam dalam empedu empedu dlm dlm btk btk kolesterol kolesterol atau atau
asam asam / / garam garam empedu empedu feses feses. .
Sebagian Sebagian asam asam / / garam garam empedu empedu dapat dapat mengalami mengalami sirkulasi sirkulasi
enterohepatik enterohepatik. .
- - Sel Sel jaringan jaringan mendapat mendapat kolesterol kolesterol baik baik dng dng mensintesis mensintesis sendiri sendiri
(endogen) (endogen) atau atau dari dari LDL ( LDL (eksogen eksogen) )
- - Hiperkolesterolemia Hiperkolesterolemia ( (peningkatan peningkatan kolesterol kolesterol LDL) LDL) merupakan merupakan faktor faktor
resiko resiko terjadinya terjadinya aterosklerosis aterosklerosis dan dan komplikasinya komplikasinya yaitu yaitu penyakit penyakit
jantung jantung koroner koroner (CHD), (CHD), infark infark miokard miokard akut akut, stroke , stroke dll dll
Aterosklerosis Aterosklerosis koroner koroner berkaitan berkaitan dengan dengan rasio rasio kolesterol kolesterol LDL : LDL :
HDL plasma yang HDL plasma yang tinggi tinggi