INTERAKSI FISIKA ANTARA

GLIMEPIRID DAN METFORMIN HCl

DALAM UPAYA PENINGKATAN
KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI
DISUSUN OLEH
GINA FUJI NURFARIDA (10060312164)

Latar belakang

Pada Diabetes Melitus (DM) tipe 2, diperlukan kombinasi obat dalam penangannya.

Kombinasi Glimepirid + Metformin HCl telah diproduksi oleh PT. Sanofi Aventis -> tablet
fixed dose combination (Amaryl M)

Tetapi glimepiride mempunyai kelarutan yang rendah dalam air,

Perlu dilakukan pengembangan untuk memodifikasi sifat fisikanya yaitu meningkatkan

kelarutan glimepirid -> teknik Kokristalisasi

Glimepirid

Rumus kimia : C24H34N4O5S,

BM : 490,62

Titik lebur

Pemerian: Serbuk hablur berwarna kekuningan sampai putih hampir tidak berbau, serta bersifat asam
lemah

kelarutan : praktis tidak larut dalam air, agak sukar larut dalam diklorometan, larut dalam
dimetilformamida dan sangat sukar larut dalam metil alkohol

Khasiat : menstimulasi sekresi insulin dari sel -pancreas

GMP mempunyai 3 donor dan 8 akseptor

: 207oC

Metformin HCl

Rumus kimia: C4H11N5HCl

Bobot molekul: 165,63

Titik lebur: 222oC-226oC

Pemerian :serbuk hablur putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, sedikit higroskopis

Kelarutan sangat mudah larut dalam air (1:2), larut dalam alkohol (1:100), praktis tidak larut dalam
kloroform dan eter, memiliki pKa=11,5

Khasiat : menghambat produksi glukosa hepatik (glukogenesis)&meningkatkan sensitivitas

reseptor insulin perifer

Kokristalisasi
Kokristalisasi
:
metode
yang
didasarkan pada kombinasi bahan
aktif farmasi (BAF) yang bertindak
sebagai host (tuan rumah) dengan zat
pembentuk kokristal (koformer) yang
bertindak
sebagai
goest
(tamu)
berinteraksi melalui ikatan hidrogen
atau Van Der Waals dalam satu kisi
kristal yang sama
Kokristalisasi dapat digunakan untuk
memperbaiki
sifat
fisika
seperti
kelarutan, stabilitas, dan bioavaibilitas
tanpa mengubah komposisi kimia dari
BAF

Rumusan masalah, Tujuan penelitian,

dan manfaat penelitian
Rumusan masalah :

Pembentukan kokristalisasi glimepirid-metformin HCl

uji karakterisasi glimepirid-metformin HCl disertai uji in-silico

kinerja hasil kokristalisasi glimepirid-metformin HCl terhadap kelarutan dan laju disolusi.

Tujuan : Mengetahui interaksi fisika antara glimepirid dan metformin HCl dengan tujuan meningkatkan laju
pelarutan dan disolusi dari glimepirid dengan teknik kokristalisasi dan karakterisasi senyawa kokristal yang
terbentuk disertai uji in-silico.

Metodologi penelitian
Pemeriksaan Bahan
baku GMP & MET

Karakterisasi fisika
GMP & MET secara
tunggal dengan DSC,
PXRD, FTIR&SEM

Penentuan diagram
fasa biner

Skrining Kandidat
pelarut

Uji performa kokristal

(uji kelarutan dan
disolusi ) dengan HPLC

Karakterisasi hasil kokristalisasi

dengan DSC, PXRD, FTIR, SEM
& uji In-silico

Skrining pembentukan
kokristal dengan teknik
NG, SDG & SE

Prosedur Penelitian
Pemeriksaan Bahan

Pemeriksaan karakteristik
fisika GMP&MET

Penentuan campuran
biner

Skrining Kandidat
pelarut : Metanol, Etanol,
Aseton

Kode
Sampel

Sampel
GMP : MET
(Rasio Molar)

Bobot
GMP (mg)

Bobot
MET (mg)

GM 1

1:0

490.62

GM 2

0:1

165.63

GM 3

1:9

490.62

1490.67

GM 4

2:8

981.24

1325.04

GM 5

3:7

1471.86

1159.41

GM 6

4:6

1962.48

993.78

GM 7

5:5

2453.1

828.15

GM 8

6:4

2943.72

662.52

GM 9

7:3

3434.34

496.89

GM 10

8:2

3924.96

331.26

GM 11

9:1

4415. 58

165.63

dianalisis dengan DSC, diperoleh titik leleh yang dikonstruksikan

dalam diagram fase untuk menentukan perbandingan molar GMPMET yang akan dibuat sebagai kokristal.

Prosedur penelitian

Neat Grinding
(NG)
Pembentukan
kokristal dengan
berbagai teknik

Solvent Drop
Griniding (SDG)

Solvent
Evaporation (SE)

Penggerusan
dilakukan
selama 30 menit

Penggerusan
dilakukan selama
30 menit

Diuapkan pada
suhu kamar
selama 24 jam

Karakterisasi kokristal
Differential Scanning
calorimrtry (DSC)
Powder X-Ray
Diffraction (PXRD)
Karakterisasi kokristal
GMP-MET

Fourier Transform Infra

Red (FTIR)
Scanning Electron
Microscope (SEM)
Uji In-silico (Uji Kimia
Komputasi)

Uji Performa hasil kokristal

menggunakan HPLC
Persiapan sistem HPLC
Melalukan UKS menggunakan larutan Baku
fase diam kolom C18,5m 4,6x150 mm
fase gerak metanol:air (50:50)
laju alir 1,0 mL/menit
volume injeksi 20 L
Pemisahan dipantau pada 228 nm

Pembuatan larutan induk

GMP

Uji disolusi

Pembuatan kurva
Kalibrasi

Uji Kelarutan

metode II USP (alat tipe dayung)

kecepatan pengadukan 50rpm
Medium disolusi dapar posfat pH 7,4
sebanyak 900 mL pada temperatur
375oC.

Daftar pustaka

Abdou, H. M. (1989). Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence. Pennsylvania : Mack Printing Company.

Ammar, H.O., H.A. Salama, M. Ghorab, A. Mahmoud., (2006). Formulation and Biological Evaluation of Glimepiride-Cyclodextrin-Polymer System.,
International Journal Farm.

Anonim,(2011).ObatInfo:SYMRIL.[http://www.obatinfo.com/2011/02/simryl.html] diakses tanggal 20 November 2015.

Ansel, Howard C., (1989). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Edisi ke-4. UI Press, Jakarta.

Bugay, D. E., H. G. Brittain. (2006). Infrared Absorption Spectroscopy. In : H. G. Brittain (Editor), Spectroscopy of Pharmaceutical Solids. New york:
Taylor & Francis Group.

Darusman, F. (2014). Peningkatan Kelarutan dan Disolusi Glimepirid melalui metode Kokristalisasi. [Thesis], Program Studi Farmasi, Kelompok
Keahlian Farmasetika, Institut Teknologi Bandung. Bandung.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (1995). Farmakope Indonesia, edisi IV. Jakarta.

Dipiro, JT., et.al., (2005). Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach, Edisi 6th, Mc.GrawHill.

Giron, (1995). Thermal Analysis and Calorimetric Methode in Characterization of Polymorph and Solvates. Thermocimia Acta.

Grant, G., H., dan Richards, W.,G. (1998). Kimia Komputasi. Terjemahan Martoprawiro dan Muhammad, A. ITB. Bandung.

Harahap, Y.,et,al. (2006). Analisis Glimepirid dalam Plasma Tikus. Departemen Farmasi FMIPA Univesitas Indonesia. Depok.

Harmita. (2006). Buku Ajar Fisikokimia. Cipta kreasi bersama. Jakarta.

International Diabetes Federation. (2011). Diabetes Evidence Demands Real Action From The Un Summit On Non-Communicable Diseases.
[http://www.idf.org/diabetes-evidence-demands-real-action-un-summit-non-communicable-diseases] diakses tanggal 14 November 2015

Jun Li, Yong Jin, Ting-Yu Wang, Xiong-Wen LV, Yuan-Hal Li, (2007). Relative bioavailability and bioequivalence of methformin hydrochloride
extended released and immediatereleased tablets in healthy Chinese volunteers. European journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics.

Leuner., C and Dressman., J., (2000), Improving Drug Solubility for Oral Delivery Using Solid Dispersions., Eur. J. Pharm. Biopharm.

Manaf A, (2009). The FDC of Glimepiride and Metformin : Its Cardioprotective properties and evidence based data. Fakultas Kedokteran Universitas Andalas.

Martin, Alred. James Swarbrick. Arthur Cammarata. (2008). Farmasi Fisik Edisi 2. Jakarta: UI Press.

Nurono, Sundani. (2014). Pengembangan Inovasi Kesehatan dan Teknologi Menuju Masyarakat Madanis. Prosiding Seminar Nasional Hasil - Hasil Penelitian dan Pengabdian
LPPM UMP 2014. ITB. Bandung

Poitout, V. (2002). Minireview : Secondary cell failure in type 2 diabetes a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity. Endocrinology 143.

Qiao, N., M., Li., W, Schlindwein., N, Malek., A. Davies and G. Trappitt. (2011). Pharmaceutical cocrystal: An Overview, International Journal Of Pharmaceutics. 419: 1-11.

Racz, I., (1989), Drug Formulation, John Wiley and Sons, New York.

Sekhon, B., (2009), Pharmaceutical Co-crystalsa review, Ars Pharm.

Shargel, L, dan Yu, A., (1999), Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th Ed., Appleton & Lange.

Smallman, R.E. dan Bishop, R.J., (2000). Metalurgi Fisik Modern dan Rekayasa Material, Erlangga, Jakarta.

Sweetman, Sean, C. (2009). Martindale The Complete Drug Reference 36th Ed, Pharmaceutical Press, USA.

Trask, A. V., and Jones.W. (2005). Crystal Enginering of Organic Cocrystal by The Solids State Grinding Approach, Topic in current chemistry.

United States Pharmacopeial. (2007). The United States Pharmacopeia 30th Ed, US Pharmacopeial Convention Inc,. Rockvile.

Vishweshwar, P., Weyna, D. R., Shattock, T., dan Zawarotko, M. J. (2009). Synthesis and Structural Characterization Of Cocrystal and Pharmaceutical Cocrystal:
Mechanochemistry VS Slow Evaporation From Solution, Crystal Growth & Design, Vol.9.

Warren, 8.E., (1969). XRay Dif raction, Addittion-wesley pub: Messach ssetfs.

Yadav, A. V., Shete, A. S., Dabke, A. P., Kulkarni, P. V., dan Sakhare, S. S. (2009). Co Crystal: A Novel Approachto Modify Physicochemical properties of Active Pharmaceutical
Ingrediens. Indian journal of Pharmaceutical Sciences.

Young, D.C. (2001). Computational Chemistry: A Practical Guide For Applying Technique to Real-World Problem. New York: John Wiley and Sons, Inc

Karakterisasi kokristal
Differential Scanning
calorimrtry (DSC)

Powder X-Ray
Diffraction (PXRD)

Karakterisasi kokristal GMPMET

Fourier Transform Infra

Red (FTIR)

Scanning Electron
Microscope (SEM)

Uji In-silico (Uji Kimia

Komputasi)

Sumber : Zaini Erizal, 2015

Contoh data DSC

Contoh Data PXRD

Sumber : Dwichandra et, al 2012

Sumber : Zaini Erizal, 2015

Contoh data FTIR

Contoh data SEM

Sumber : Gozali, 2013

Uji In-silico

- Akan menghasilkan energi Gibbs

- Jika G memiliki nilai yang kecil akan mempunyai peluang yang lebih besar
untuk membentuk ikatan