STUDI PREFORMULASI

GLIMEPIRIDE
Oleh :
Septiana Aulia Anggraeni (2120414670)
Siti Marjannah (2120414673)
Wahyu Rintya Dwi Tanti (2120414682)
Yohanes Nugroho Dwi Saputro (2120414684)
Zat Aktif
 Nama : Glimepirid
 Stuktur kimia :

 Rumus molekul : C24H34N405S

 Berat molekul : 490,62
Organoleptis
 Bentuk : Serbuk kristalin
 Warna : Putih sampai hampir putih
 Bau : Tidak berbau
 Rasa : Pahit
Kemurnian
 Tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C 24H34N4O5S, dihitung
terhadap anhidrat.
 Berdasarkan Farmakope Inggris (BP) serta Farmakope Eropa (EP) menentukan
tiga pengotor glimepiride yaitu pengotor A, pengotor B, dan pengotor D.
Pengotor A memiliki nama sistematis 1 - [[4- [2 - [[(3-ethyl-4-methyl-2- ") oxo-
2,3-dihydro-1H pyrrol-1-yl) karbonil] amino] etil] fenil] -sulfonil] -3- (cis-4
methylcyclohexyl) urea, sedangkan pengotor B memiliki nama sistematis sebagai
3 etil-4-metil -2-okso-N- [2- (4-sulphamoylphenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1H-
pyrrole-1-carboxamide, dan pengotor D memiliki nama sistematis 1 - [[3- [2 -
[[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) carbonl] amino] etil]
fenil] sulfonil] -3- (trans-4-methylcyclohexyl) -urea.
 USP32 NF27 mengklasifikasikan empat pengotor glimepiride, yaitu senyawa
terkait glimepiride A atau glimepiride cis-isomer, senyawa glimepirid B atau
glimepiride sulfonamid, senyawa glimepiride C atau glimepiride-uretana, dan
senyawa glimepiride D atau glimepiride 3-isomer.
 Titik Lebur dan Parameter Kelarutan

 Titik lebur 207ºC

 pKa : 6,2 (asam lemah)
 Koefisien partisi (log P) : 3,5
 Garam : -
 pH kelarutan : 7,4
 Kelarutan kuantitatif : Larut dalam dimetilformamida, sukar
larut dalam metanol, agak sukar larut
dalam metilen klorida, praktis tidak larut
dalam air.
 Media air : < 0,00384 mg/mL pada suhu 37°C
 Media dapar : 0,02 mg/mL
 BCS : BCS kelas II (permeabilitas tinggi, kelarutan
rendah)
 Pengaruh suhu : Endotermik
 Disolusi : 25,46%
Metode Analisis
 Gugus fungsional : N-H pada gelombang 3369,4
dan 3288,4 cm-1 ; gugus fungsi sulfonamida pada
bilangan 1346,2 dan 1155,3 cm-1 ; gugus fungsi
C=O pada bilangan gelombang 1708,8 dan 1674,1
cm-1.
 Metode analisis : Analisis FTIR
Analisis Stabilitas
 Larutan : oksidasi, hidrolisis
 Padatan : oksidasi, hidrolisis
 Kompatibilitas eksipien : -
Morfologi Partikel
 Bentuk partikel
 Mikrofoto SEM serbuk GMP perbesaran 5000x
 Pengamatan mikroskopik dengan SEM terlihat
bahan baku obat GMP memiliki sifat kristal
berbentuk bulat (sferis), bergumpal (aglomerat)
pada pembesaran 5000x.
Polimorfi
 Berapa bentuk : Dua bentuk polimorfisme
 Bentuk I terdiri dari 3 molekul GMP dengan kristal
ortorombik
 Bentuk II terdiri dari 2 molekul GMP dengan
sistem kristal monoklin.
 Solvatomorf : dalam bentuk anhidrat
Glimepirid mempunyai bentuk senyawa padatan yang tidak larut air atau senyawa non polar
sehingga mempunyai bentuk anhidrat.
 Pseudopolimorfi : dalam bentuk pseudopolimorfi

Glimepirid (GMP) masuk ke dalam BCS kelas II yang kelarutannya rendah dan
permeabilitasnya tinggi sehingga bioavailabilitasnya dalam saluran cerna rendah. Berdasarkan
hal ini maka dilakukan upaya untuk meningkatkan kelarutan dan disolusi dengan teknik
kokristalisasi menggunakan metformin HCl sebagai koformer. Pembuatan kokristal GMP
dilakukan dengan teknik penggilingan (neat grinding), teknik penggilingan dengan tambahan
sedikit pelarut metanol (solvent drop grinding), dan teknik pelarutan (solvent evaporation).
Hasil kokristal GMP dikarakterisasi dengan metode analisis termal (Differential Scanning
Calorimetry), serta dilakukan uji reaktifitas dengan teknik pelekatan menggunakan uji In-Silico
menggunakan software Arguslab®. Hasil identifikasi dan karakterisasi menunjukkan interaksi
kokristal GMP-MET (1:1) pada temperatur 228°C, kelarutan kokristal GMP menggunakan
teknik solvent evaporation memberikan peningkatan kelarutan sebesar lebih dari 1,5x
dibandingkan kelarutan GMP murni, serta meningkatkan laju disolusi glimepirid dari 32,07%
ke 46,90% dengan perlakuan neat grinding pada waktu 45 menit, serta hasil uji pelekatan yang
menunjukkan terbentuk ikatan hidrogen dan menghasilkan energi bebas Gibbs (∆G) sebesar
-3,7419 kkal/mol.
Sifat Mikromiretik
 Higroskopisitas :
 Kristalin dan amorf : Berupa serbuk kristalin putih
 Ukuran partikel
 Mikrofoto SEM serbuk GMP (0,5-5 µm)

 Pada mikrofoto SEM, partikel GMP murni berukuran sangat kecil yaitu
sekitar 0,5-5 µm, namun terlihat adanya penggumpalan/aglomerasi. Hal
inilah yang menyebabkan GMP bersifat hidrofobik sehingga praktis
tidak larut dalam air (Darusman, 2014).
 Luas permukaan.
 Densitas partikel
 Bj nyata (g/mL) : 0,476
 Bj mampat (g/mL) : 0,568
 Bj sejati (g/mL) : 1,281
 Kadar kemampatan : 16,191%
 Sudut diam : -
 Kompresibilitas (%) : 16,197
 Rasio Hausner : 1,193
 Porositas: -
Profil Farmakokinetik-Farmakodinamik

 Absorbsi : Glimepirid terabsorbsi secara sempurna (100%) di saluran cerna,

absorbsi glimepirid tertunda oleh adanya makanan. Glimepirid mencapai
konsentrasi puncak dalam plasma 2-3 jam (Lacy dkk, 2009).
 Distribusi : Glimepirid memiliki Vd = 8.8 L dan terikat pada protein plasma
>99.5% (Lacy dkk, 2009).
 Metabolisme : Glimepirid dimetabolisme oleh reaksi oksidasi hepatik melalui
isoenzim CYP2C9 menjadi dua metabolit utama yaitu turunan hidroksi dan
turunan karboksilat (Lacy dkk, 2009). –
 Ekskresi : Sekitar 60% glimepirid diekskresi melalui urin dan 40% melalui feses.
Waktu paruh eliminasi glimepirid adalah 5-9 jam, memiliki durasi kerja 24 jam
yang memungkinkan pemberian frekuensi obat 1 kali sehari (Lacy dkk, 2009).
 Mekanisme kerja: Merangsang sekresi insulin dikelenjar pankreas, sehingga
hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel ß pankreasnya masih berfungsi
dengan baik (Dipiro, 2008). Efek samping berupa gejala saluran cerna dan sakit
kepala. Dibandingkan dengan Glibenklamid, Glimepirid lebih jarang
menimbulkan efek hipoglikemik pada awal pengobatan (Soegondo, 2002).
Usulan
 Usulan sediaan yang akan dibuat adalah sediaan
tablet. Alasan pemilihan bentuk sediaan tablet
dilihat dari kelarutannya yang kurang dan dari
profil farmakokinetik dan farmakodinamik.
Terima Kasih