Mechanistic Evaluation of Panretinal Photocoagulation

Versus Aflibercept in Proliferative Diabetic Retinopathy:

CLARITY Substudy

Sholihatun Marda’in
Departemen Ilmu Kesehatan Mata
 TUJUAN: mempelajari efek dari fotokoagulasi panretinal (PRP) dan aflibercept intravitreal pada saturasi
oksigen pembuluh retina, area retina nonperfusi, dan area neovaskularisasi pada pasien retinopati diabetik
proliferatif.
 METODE: Ini adalah studi prospektif acak. Empat puluh pasien dengan retinopati diabetik proliferatif diacak
untuk PRP atau afiliberepsi intravitreal dengan perawatan selama 52 minggu. Oksimetri retina dan angiografi
ultra-lebar dilakukan pada awal dan minggu 52. Pencitraan fundus warna ultra-lebar dilakukan pada awal,
minggu 12, dan minggu 52. Hasilnya adalah ditemukan perbedaan oksimetri arterio-vena retina (AVD), area
nonperfusi retina, dan area neovaskularisasi di area disc (DA).
 HASIL: AVD pada kelompok PRP meningkat dari 36,7% pada awal menjadi 39,7%, sedangkan itu menurun dari
33,4% menjadi 32,5% pada kelompok aflibercept. Perbedaan AVD antara kelompok pada minggu 52 adalah
4,0% (interval kepercayaan 95%, 0,08, 8,8; P ¼ 0,10). Baseline rata-rata area nonperfusi retina dari 125.1 DA
dan 131.2 DA dalam PRP dan aflibercept kelompok meningkat menjadi 156,1 DA dan 158,4 DA, masing-
masing, pada minggu ke 52 (P ¼ 0,46). Median area dasar neovaskularisasi menurun dari 0,98 DA menjadi
0,68 DA pada kelompok PRP dan dari 0,70 DA ke 0 DA pada kelompok aflibercept pada minggu ke 12 (P ¼
0,019). Pada minggu ke 52, ini diukur 0,24 DA pada kelompok PRP dan 0 DA pada kelompok aflibercept (P ¼
0,45).
 KESIMPULAN: Aflibercept Intravitreal mencapai regresi sebelumnya dan lengkap neovaskularisasi pada
retinopati diabetik proliferatif dibandingkan dengan PRP. Tidak ada perbedaan signifikan dalam perubahan
global dalam saturasi oksigen intravaskular atau daerah retina nonperfusi antara kedua kelompok
padapenelitian ini selama 52 minggu.
 Retinopati diabetik proliferatif (PDR) ditandai dengan kegagalan pengembangan pembuluh darah
di retina dan atau optic cakram. Prediktor utama adalah total area nonperfusi kapiler retina.
 Ablasi dari bagian nonperfusi oleh panretinal photocoagulation (PRP) menyebabkan regresi
pembuluh baru yang mengidentifikasi hubungan antara nonperfusi dan neovaskularisasi.
 Pasien dengan PDR memiliki tingkat VEGF yang tinggi dalam cairan vitreus yang berkurang
dengan suntikan VEGF.
 Tiga agen anti-VEGF yang digunakan secara praktek klinis. Bevacizumab dan ranibizumab adalah
antibody monoklonal yang secara khusus mengikat semua isomer VEGF-A, dengan ranibizumab
menjadi fragmen antibodi Fab dibandingkan dengan seluruh antibodi, bevacizumab
 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji hipotesis yang diulang aflibercept intravitreal
menghambat perkembangan PDR oleh 52 minggu dengan meningkatkan saturasi oksigen retina.
 Sebagian langsung pengukuran hipoksia jaringan tidak layak, kami membandingkan perubahan
saturasi oksigen intravaskuler retina, area retina nonperfusi, dan area neovaskularisasi retina
pada substudy mekanistik dari uji coba terkontrol secara acak itu membandingkan fotokoagulasi
panretinal versus afiliberepsi intravitreal dalam retinopati diabetes proliferatif .
METODE

 multicenter, prospektif, uji klinis paralel, kelompok acak, noninferioritas

dengan membandingkan hasil PRP dibandingkan intravitreal berulang
aflibercept untuk retinopati diabetik proliferatif pada 52 minggu.
 Studi ini mendapat persetujuan dari Riset Nasional Layanan Komite Etika
London – Tenggara (14 / LO / 0203) dan dilakukan di Nasional Pusat Penelitian
Biomedis Penelitian Kesehatan di RSUP Dr Rumah Sakit Mata Moorfields,
London, Inggris Raya.
POPULASI

 Substudy mekanistik dilakukan pada 40 mata dari 40 pasien dengan retinopati

diabetik proliferatif direkrut untuk penelitian di Rumah Sakit Mata Moorfields,
London, antara 22 Agustus 2014, dan 30 November 2015.
 Pasien juga dicek retina dan ultra-widefield pencitraan fundus warna pada
awal dan 12 dan 52 minggu. Ultrawidefield angiografi dilakukan pada awal
dan minggu ke-52.
 20 pasien direkrut ke dalam kelompok aflibercept dan 20 pasien lainnya ke
dalam lengan PRP.
OKSIMETRI RETINAL

 Oksimeter retina dilakukan dengan menggunakan oksimeter retina (Perangkat

Oxymap T1 terhubung ke fundus Topcon TRC50-DX kamera; Oxymap ehf.,
Reykjavik, Islandia).
 Terdiri dari kamera fundus dengan pemisah gambar terlampir, serta kamera
digital. Perangkat menangkap gambar pada dua panjang gelombang, satu
sensitif terhadap oksihemoglobin (600 nm) dan satu isosbestic (570 nm), di
mana spektrum serapannya oksihemoglobin dan lintas hemoglobin.
 Perangkat lunak computer mendeteksi pembuluh retina dan menggunakan
intensitas cahaya relatif di dalam dan di luar pembuluh untuk menghitung
kepadatan optik (cahaya absorbansi) dari pembuluh pada kedua panjang
gelombang.
 Ultra-Widefield Color Fundus Photograph
 40 pasien menjalani fundus warna ultra-widefield fotografi menggunakan Optos 200TX (Optos Plc,
Dumfermline,Skotlandia) sistem ultra-widefield. 2008 berpusat macular gambar digunakan untuk
analisis. Setiap gambar fundus warna sentral ditumpangkan dengan template cincin konsentris. Secara
singkat, metode yang divalidasi ini menggabungkan cincin makula dengan radius 2,5 disk diameter (DD)
dan lima konsentris tambahan dering (dering 1-5), masing-masing dengan peningkatan 2,5 DD dalam
radius.

 Ultra-Widefield Fundus Fluorescein Angiography

 Ultra-widefield fundus fluorescein angiografi dilakukan menggunakan sistem ultra-widefield Optos
200TX. Fluorescein gambar angiografi diperoleh setelah bolus intravena infus 5 mL 20% fluorescein
natrium. Gambar-gambar itu diperoleh pada fase transit (hingga 45 detik), arteriovenosa fase (3 hingga
4 menit), dan frame terlambat pada 5 hingga 7 menit
Study Outcomes

 Membandingkan perubahan dalam perbedaan arteri-vena dalam oksigenasi

pembuluh retina di minggu 12 dan minggu 52 dibandingkan dengan garis dasar
untuk mata diobati dengan fotokoagulasi panretinal dan intravitreal
aflibercept.
 Hasil sekunder adalah membandingkan perubahan area nonperfusi retina
pada minggu ke 52 dibandingkan dengan baseline dan perubahan bidang
neovaskularisasi di minggu ke 12 dan minggu ke 52 dengan data dasar untuk
perawatan mata fotokoagulasi panretinal dan aflibercept intravitreal.
Statistical Analysis

 Pengukuran oksimetri dan area nonperfusi retina dijelaskan menggunakan

cara, SD atau SE, atau median dan rentang interkuartil (IQR).
 Hasilnya dibandingkan antara kedua aflibercept dan kelompok pengobatan
PRP di kedua 12 dan 52 minggu untuk oksimetri dan daerah nonperfusi retina
di 52 minggu menggunakan analisis kovarians (ANCOVA) untuk menyesuaikan
dasar dari hasil yang sedang dianalisis.
 20 Perbandingan antara area pembuluh baru dilakukan dengan menggunakan
Mann Whitney Tes karena distribusinya miring.
 Statistik signifikansi ditetapkan pada 0,05, meskipun interval kepercayaan
95% (CI).
HASIL
DISKUSI

 Hasil dari penelitian mekanistik ini diuji dalam sebuah uji klinis prospektif
acak dengan membandingkan aflibercept dan PRP untuk diabetes proliferative
retinopati.
 Yang menunjukkan bahwa, meskipun mengalami regresi cepat yang signifikan
neovaskularisasi retina dengan aflibercept dibandingkan dengan PRP,
perubahan total area nonperfusi kapiler retina dan saturasi oksigen
intravaskular pada minggu ke 52 dibandingkan dengan baseline antara
aflibercept dan kohort PRP tidak bermkana.
 Dalam penelitian ini, kami mengamati perubahan yang sangat minimal pada arteriovenous
saturasi oksigen setelah terapi aflibercept pada 52 minggu dibandingkan dengan peningkatan
pada kelompok PRP, menghasilkan 4% (95% CI, 0,08, 8,8) perbedaan antara kelompok.
 Ukuran efek perubahan ini yang berkaitan dengan dampak yang bermakna secara klinis pada
hipoksia jaringan retina tidak diketahui. Namun, hasilnya sependapat dengan fakta bahwa PRP
cenderung mengatasi penghinaan hipoksia oleh menghilangkan fotoreseptor pemakai oksigen
tinggi di retina luar dan meningkatkan oksigenasi retina dalam dari koroid.
 Sebaliknya, terapi anti-VEGF melakukannya tidak menghasilkan perubahan yang nyata dalam
oksigen intravascular saturasi oleh 52 minggu, menunjukkan bahwa modulasi penyakit diinduksi
oleh anti-VEGF setidaknya dalam jangka pendek tidak disebabkan oleh peningkatan oksigenasi
langsung dan langsung.
 Diabetes retinopati adalah penyakit yang perlahan berkembang. Setiap perubahan hipoksia
jaringan mungkin membutuhkan waktu untuk bermanifestasi sebagai perubahan saturasi oksigen
intravaskular.
 Ini dibuktikan oleh fakta bahwa perbedaan saturasi oksigen intravaskular dalam Kelompok PRP
hanya diamati pada 52 minggu dan tidak pada 12 minggu, meskipun ablasi dramatis dari retina.
 Berdasarkan hasil, kami percaya bahwa kami memerlukan ukuran sampel yang lebih besar
dengan tindak lanjut yang lebih lama untuk mengidentifikasi dengan lebih baik setiap perbedaan
oksigenasi intravaskular antara kelompok perlakuan.
 Sehingga tafsirkan angka CI 95% untuk membedakan bukti tidak adanya kesimpulan efek dari
tidak adanya efek bukti
KESIMPULAN

 Perubahan intravascular saturasi oksigen diamati pada 52 minggu pada

kelompok PRP menguatkan dengan pemahaman kita tentang mekanisme PRP.
Sebaliknya, efek anti-VEGF pada hipoksia retina memang mungkin lambat dan
minimal.
 Sebaliknya, mata menerima aflibercept intravitreal mencapai yang lebih awal
dan lebih lengkap regresi pembuluh baru dibandingkan dengan mata yang
menerima PRP konvensional pada 52 minggu dan mendahului setiap
perubahan dalam luas total nonperfusi kapiler.
 Sorotan hasil studi kami bahwa opsi perawatan ini mungkin memiliki efek
sinergis dalam manajemen PDR. Penelitian lebih lanjut dengan ukuran sampel
yang lebih besar PDR dengan tindak lanjut yang lebih lama berfokus pada
retina sentral nonperfusi diperlukan untuk meratifikasi pengamatan ini.