Obat Penghambat

Neuromuskuler dan Agen

Reversal
 Prinsip Kerja Agen Penghambat
Neuromuskuler pada Taut Neuromuskuler

Agen penghambat neuromuskuler nondepolarisasi

• Antagonis kompetitif asetilkolin pada reseptor post sinaps

Agen penghambat neuromuskuler depolarisasi

• Agonis asetilkolin
• Menyebabkan perpanjangan depolarisasi sehingga terjadi desentisasi reseptor
asetilkolin dan inaktivasi kanal ion sehingga terjadi kegagalan generasi
potensial aksi
2
 Struktur Agen Penghambat Neuromuskuler

Merupakan senyawa ammonium kuaterner, secara struktural terkait dengan

asetilkolin

Mayoritas obat penghambat neuromuskuler untuk penggunaan klinis adalah

alkaloid sintetis.
Pengecualian untuk tubocurarine, yang diekstrak dari tanaman

3
 Karakteristik Penghambat
Neuromuskuler

Nondepolarisasi

• Penurunan tegangan kedutan

• Karena hambatan reseptor asetilkolin post sinaps
• Memudar selama stimulasi berulang (TOF atau tetanik)
• Karena hambatan reseptor asetilkolin pre sinaps
• Potensiasi post tetani

4
Depolarisasi

• Sering didahului dengan fasikulasi otot

• Penurunan tegangan kedutan
• Tidak memudar selama stimulasi berulang (TOF atau tetanik)
• Tidak ada potensiasi post tetani
• Contoh: suksinilkolin

5
Farmakologi suksinilkolin

6
 Suksinilkolin

Terdiri dari 2 molekul asetilkolin yang dihubungkan melalui gugus metil asetat

Suksinilkolin menstimulasi reseptor kolinergik pada taut neuromuskuler, serta

reseptor nikotinik dan muskarinik pada saraf otonom
Dihidrolisis oleh butirilkolinesterase di plasma

7
 Farmakokinetik, Farmakodinamik, dan
Farmakogenomik Suksinilkolin

Suksinilkolin memiliki waktu paruh eliminasi 47 detik

Dosis lazim untuk intubasi endotrakea dewasa adalah 1 mg/kg  supresi

komplit dalam 60 detik
Pasien dengan aktivitas butirilkolinesterase normal akan mencapai pemulihan
90% kekuatan otot dalam 9-13 menit
Butirilkolinesterase mempengaruhi onset dan durasi aksi suksinilkolin dengan
mengendalikan laju di mana obat dihidrolisis dalam plasma sebelum mencapai
dan setelah meninggalkan taut neuromuskuler

8
 Faktor yang Mempengaruhi Aktivitas
Butirilkolinesterase

Faktor yang mengurangi aktivitas butirilkolinesterase

Penyakit hepar
Usia tua Malnutrisi Kehamilan Kontrasepsi
lanjut

Monoamine
Luka bakar oxidase Echothiophate Obat sitotoksik Neoplasma
inhibitors

Obat
Metoclopramid Bambuterol Esmolol
antikolinesterase
9
 Efek Samping Suksinilkolin

Kardiovaskuler Hiperkalemia Myoglobinuria

• Reseptor kolinergik • Hiperkalemia berat • Terutama pada anak

muskarinik jantung: pada pasien dengan • Sebagian besar pasien
sinus bradikardi, luka bakar, infeksi ditemukan memiliki
junctional rhythm, perut parah, asidosis hipertermia maligna
sinus arrest metabolik parah, atau distrofi otot.
• Ganglia saraf otonom: cedera kepala
peningkatan heart tertutup, SGB, distrofi
rate dan tekanan otot, hemi/paraplegi
darah

10
 Peningkatan
Peningkatan TIO Myalgia
tekanan intragaster
• Meningkat dalam 2-4 • Berhubungan dengan • Sekunder karena
menit, normal kembali intensitas fasikulasi otot fasikulasi,
dalam 6 menit abdomen dan tonus • Peran prostaglandin dan
vagal siklooksigenase

Peningkatan TIK Spasme masseter

• Tidak selalu indikator

awal hipertermia
maligna
• Umum pada anak
dengan dosis inadekuat
11
Farmakologi Agen Penghambat
Neuromuskuler Nondepolarisasi

12
13
 Senyawa Benzilisoquinolinium
Tubocurarine
• Onset kerja lambat, durasi panjang,
dan pemulihan lambat
• Diekskresikan tanpa berubah bentuk
dalam urin, dan hati  tidak
diindikasikan pada pasien gagal ginjal
/hati
Atracurium
• Degradasi spontan melalui mekanisme
eliminasi Hofmann, menghasilkan
laudanosin dan akrilat monoateratern
• Laudanosin 70% diekskresikan dalam
empedu dan sisanya dalam urin 
ekskresi terganggu pada pasien
dengan obstruksi empedu
• Dapat menghasilkan pelepasan
histamin
14
 Cisatracurium
• Dimetabolisme oleh eliminasi
Hofmann menjadi laudanosin dan
metabolit alkohol monokuaterner.
• Cisatracurium 4-5 x lebih kuat dari
atracurium  5x lebih sedikit
laudanosin yang diproduksi
• 16% diekskresikan melalui ginjal
Mivacurium
• Dimetabolisme oleh
butirilkolinesterase menjadi
monoester, asam dicarboksilat
• Dapat menghasilkan pelepasan
histamin, terutama jika diberikan
dengan cepat
15
 Senyawa Steroid

Pancuronium
Senyawa steroid memiliki asetil
ester untuk memfasilitasi interaksi • Obat poten dan durasi lama,
dengan reseptor nikotinik menghambat vagolitik dan
asetilkolin butirilkolinesterase
• 40-60% dibersihkan oleh ginjal dan
11% diekskresikan dalam empedu.
• Sebagian kecil dimetabolisme
• Akumulasi metabolit 
memperpanjang durasi blok
• Stabil selama 6 bulandi suhu
ruangan

16
 Vecuronium
• Durasi kerja menengah
• Struktur mirip pancuronium tetapi
terdapat sedikit penurunan
potensi, tidak bersifat vagolitik
tidak stabil dalam larutan, dan
peningkatan kelarutan lemak
• Dimetabolisme di hepar
• Akumulasi metabolit 
memperpanjang durasi blok
Rocuronium
• Durasi kerja menengah, onset kerja
paling cepat
• 6x kurang poten dari vecuronium
• Terutama dieliminasi oleh hepar
• 30% dieksresi di urin tanpa
dimetabolisme
• Stabil selama 60 hari di suhu
ruangan
17
18
Potensi Agen Penghambat
Neuromuskuler Nondepolarisasi

19
Potensi penghambat neuromuskuler dinyatakan sebagai dosis obat yang
diperlukan untuk menghasilkan efek depresi 50% atau 95% dari tinggi kedutan,
(dinyatakan sebagai ED50 dan ED95)

Menurut Kopman nilai ED50 adalah parameter yang sangat kuat dan harus
digunakan daripada nilai ED95 ketika membandingkan potensi penghambat
neuromuskuler

20
21
 Faktor yang Meningkatkan Potensi Agen
Penghambat Neuromuskuler
Nondepolarisasi

Anestesi inhalasi
• Potensiasi menghasilkan penurunan dosis agen neuromuskuler yang
dibutuhkan dan perpanjangan durasi aksi dan pemulihan dari blok
neuromuskuler
• Potensiasi tergantung pada durasi anestesi inhalasi, agen inhalasi yang
digunakan, dan konsentrasi agen inhalasi
• Desflurane > sevoflurane > isoflurane > halotan > nitrous oxide-barbiturate-
opioid atau propofol

22
Antibiotik
• Aminoglikosida menghambat pelepasan ACh presinaps dan depresi sensitivitas
reseptor nikotinik ACh postsinaps
• Tetrasiklin menghambat sensitivitas reseptor nikotinik ACh postsinaps

Hipotermia / magnesium sulfat

• Melalui mekanisme farmakokinetik dan farmakodinamik
• Konsentrasi magnesium yang tinggi menghambat kanal kalsium di axon
terminal prasinaps
23
 Faktor yang Menurunkan Potensi Agen
Penghambat Neuromuskuler
Nondepolarisasi

Pasien dengan terapi antikonvulsan kronis

• Peningkatan clearance
• Peningkatan ikatan penghambat neuromuskuler dengan alpha1-acid glycoprotein
• Peningkatan regulasi reseptor asetilkolin neuromuskuler

Hiperparatiroidisme
• Hiperkalsemia dikaitkan dengan penurunan sensitivitas terhadap atrakurium,
tubocurarine dan pancuronium
24
 Efek Potensi Obat terhadap Kecepatan
Onset

Kecepatan onset kerja berbanding terbalik dengan potensi obat.

Obat potensi rendah memiliki onset cepat, dan obat potensi tinggi memiliki
onset lambat
• untuk dosis yang ekuipoten, obat dengan potensi rendah memiliki jumlah molekul yang lebih
tinggi dari obat potensi tinggi  gradien difusi yang lebih besar  konsentrasi pada taut
neuromuskuler yang lebih besar  onset cepat
Pada obat potensi tinggi terdapat buffered diffusion (difusi obat terhambat
karena ikatan pada reseptor densitas sangat tinggi) sehingga waktu pemulihan
memanjang

25
Efek yang Tidak Diinginkan dari
Agen Penghambat Neuromuskuler

26
 Efek pada Sistem Saraf Otonom

Agen penghambat neuromuskuler berinteraksi dengan reseptor kolinergik

nikotinik dan muskarinik dalam sistem saraf simpatis dan parasimpatis serta
pada reseptor nikotinik pada taut neuromuskuler.

Tubocurarine
blokade ganglion saraf simpatis hipotensi
pada pasien yang rentan menyebabkan manifestasi pelepasan histamin

Pancuronium selain memiliki efek vagolitik langsung, juga dapat merangsang

pelepasan katekolamin dari terminal saraf adrenergik.

27
 Pelepasan Histamin

Senyawa benzilisoquinolinium dapat menyebabkan pelepasan histamin

Senyawa steroid tidak terkait dengan pelepasan histamin di dosis klinis tipikal
Efek klinis histamin terlihat ketika konsentrasi plasma meningkat hingga 200 -
300% dari nilai awal, terutama jika konsentrasi tersebut dicapai melalui
pemberian obat secara cepat.
Efeknya biasanya berdurasi pendek (1-5 menit), berhubungan dengan dosis,
dan secara klinis tidak signifikan pada pasien yang sehat

28
 Efek pada Respirasi

Benzilisoquinolinium (kecuali cisatracurium) berhubungan dengan pelepasan

histamin  peningkatan resistensi jalan napas dan bronkospasme pada pasien
dengan penyakit hiperaktivitas jalan napas

29
 Reaksi Alergi

Reaksi anafilaktik dan reaksi anafilaktoid

Senyawa steroid tidak menghasilkan pelepasan histamin yang signifikan.

Namun demikian, dalam studi dari Perancis, di antara kasus anafilaksis akibat
obat penghambat neuromuskuler, 43,1% disebabkan oleh rocuronium dan
22,6% oleh suksinilkolin.

30
Obat Reversal untuk
Penghambat Neuromuskuler

31
1 Penghambat Asetilkolinesterase

Penghambat asetilkolinesterase digunakan sebagai antagonis penghambat

neuromuskuler dan untuk mempercepat pemulihan

Neostigmin merupakan agen antikolinesterase yang paling banyak digunakan

Neostigmin memiliki ceiling effect pada asetilkolinesterase. Setelah
penghambatan asetilkolinesterase selesai, pemberian neostigmin dosis
tambahan tidak akan berguna karena konsentrasi asetilkolin yang dapat
diproduksi di taut neuromuskuler terbatas.
Sehingga neostigmin tidak efektif untuk mengembalikan tingkat blokade
neuromuskuler yang dalam dan dosis tinggi justru memperburuk pemulihan

32
Waktu paruh eliminasi edrophonium mirip dengan neostigmin, sedangkan
piridostigmin lebih panjang.

Neostigmin dieksresi 50% di ginjal, sedangkan piridostigmin dan edrophonium

75% di ginjal
Inhibisi asetilkolinesterase tidak hanya meningkatkan konsentrasi ACh pada
taut neuromuskuler tapi juga sinaps lain yang menggunakan ACh
Untuk meminimalisir efek muskarinik dari antikolinesterase pada
kardiovaskuler, bronkokonstriksi dan peningkatan resistensi jalan napas 
diberikan antikolinergik bersamaan

33
 Pemantauan fungsi neuromuskuler setekah pemberian penghambat
neuromuskuler di ruang operasi bertujuan untuk
1. Memungkinkan pemberian agen ini dengan dosis yang sesuai
2. Memastikan bahwa pasien pulih secara memadai dari efek residu dari penghambat
neuromuskuler

Pemantauan kedalaman blokade pada unit superfisial

1. Otot adduktor pollicis (n. ulnaris)
2. Otot wajah (n. facialis)

34
Pemantauan kedalaman blokade selama maintenance dan pemulihan adalah
dengan stimulus berulang TOF (train-of-four)
Pemantauan fungsi neuromuskuler kuantitatif (seperti acceleromyography)
dapat menurunkan kejadian residu blokade neuromuskuler pasca operasi,
namun banyak anestesi diberikan tanpa pemantauan tersebut.
Monitor kuantitatif sebaiknya dipertimbangkan secara serius pada
1.Ketika tidak ada rangsangan pada stimulasi TOF yang dapat dideteksi secara manual
dan ahli anestesi memutuskan untuk tidak membalikkan blok neuromuskuler
2.Ketika ahli anestesi sedang mencoba untuk membalikkan blok nondepolarisasi
mendalam (jumlah TOF ≤ 3)

35
 Keterbatasan Penghambat
Asetilkolinesterase

Morbiditas postanestesi berupa reversal yang tidak lengkap dan kelemahan

akibat sisa residu pasca operasi sering terjadi. Ini dikaitkan dengan
• Kurangnya penggunaan rutin stimulator saraf perifer (dan yang lebih penting, yang
kuantitatif)
• Ceiling effect dari agen reversal ketika diberikan pada level yang blokade dalam

Meskipun stimulator saraf sudah digunakan dan administrasi neostigmin hati-

hati, kejadian kejadian pernapasan kritis di unit perawatan pasca operasi tetap
signifikan

36
 Obat Reversal Non Klasik:
2 Sugammadex

Sugammadex merupakan agen pengikat relaksan selektif pertama

Mampu membalikkan baik blokade neuromuskuler dangkal maupun
dalam yang diinduksi aminosteroid
Sugammadex sangat larut dalam air dengan rongga hidrofobik yang
cukup besar untuk enkapsulasi obat penghambat neuromuskuler
steroid, terutama rocuronium.
Mekanisme enkapsulasi tidak tergantung pada kedalaman blok
neuromuskuler  pembalikan dapat dicapai bahkan pada blok
neuromuskuler yang mendalam

37
Sugammadex tidak memiliki efek pada asetilkolinesterase / sistem reseptor
tubuh  tidak perlu obat antikolinergik, tidak ada efek samping yang tidak
diinginkan.

Sugammadex tidak terikat protein plasma manusia. Metabolisme sugammadex

sangat terbatas, dan obat ini sebagian besar dieliminasi tanpa perubahan oleh
ginjal
Rocuronium terutama dieliminasi oleh sistem hepatobilier, tetapi karena sifat
larut dari kompleks sugammadex-rocuronium, ekskresi kompleks urin menjadi
rute utama eliminasi rocuronium

38
Dosis sugammadex yang lebih besar (8-16 mg/kg) dibutuhkan untuk melawan
blok dalam yang diinduksi oleh rocuronium atau vecuronium secara adekuat
dan cepat

Sugammadex tidak efektif melawan suksinilkolin dan senyawa

benzilisoquinolinium (mivacurium, atracurium, dan cisatracurium) karena tidak
dapat membentuk kompleks inklusi dengan obat-obatan ini.

39
TERIMA KASIH

40