 Histamin: senyawa normal dlm jaringan tubuh

Sel mast & basofil

 Selain di sel mast, histamin cepat mengalami perubahan dan
tidak disimpan
Otak (bebas aktif)

Hidung Selaput lendir mata

Bibir Saluran nafas

Kulit Leukosit darah

Hampir semua organ dan jaringan mengandung histamin,

terutama dalam sel mast (terikat & inaktif)
 Memicu aktivasi
fosfokinase C

Akumulasi :
- inositol fosfat
Granul - diasilgliserol
- Ca2+

Sel efektor
Otot polos

Rx alergi

R. Hastie, 1971, Clin. Exp. Immunol, 8, 45

 Kontraksi dari otot–otot polos bronchus dan usus.
 Memperbesar permeabilitas kapiler udem & pengembangan
mukosa.
 Stimulasi ujung–ujung saraf nyeri & gatal–gatal.
 Vasodilatasi pembuluh kemerahan & rasa panas di wajah,
menurunnya resistensi perifer & tekanan darah.
 Memperkuat sekresi asam lambung, kelenjar ludah dan air
mata.

Keadaan normal jumlah histamin dalam darah 50 mcg/L,

sehingga efek tersebut tidak nyata
Histamin: ≠ digunakan dlm pengobatan
Garam fosfatnya (Histamin fosfat) digunakan :
 Mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung
 Diagnosis karsinoma lambung
 Kontrol positif pada uji alergi kulit

Betazol.2HCl :
 Isomer histamin (agonis histamin)
 Penggunaan = histamin fosfat
• Histamin: produk dari pertukaran zat asam amino histidin
berlangsung dalam jaringan tubuh secara enzimatis.
• Dalam usus halus: histidin berasal dari makanan yang masuk
terutama daging.
• Histamin (manusia) diekskresikan sebagai metabolit polar
 Reseptor H1 :
 Otak mamalia
 Saluran pernafasan
 Saluran GI
 Sistem urinogenital
 Sistem kardivaskuler
 Medula adrenal
 Sel endotelial
 Limfosit

Transduksi sinyal reseptor H1 melibatkan aktivasi PLC

akumulasi inositol fosfat & mobilisasi kalsium dalam jaringan
Aktivasi reseptor H1 oleh histamin
berakibat:

1. Penurunan tahanan vaskuler perifer

2. permeabilitas venula post kapiler naik.
3. Vasokonstriksi arteri koroner dan basilaris
4. Bronkospasme
5. Konstraksi otot polos gastrointestinal
6. Rasa sakit dan gatal pd ujung syaraf kulit
7. Pada dosis tinggi menyebabkan pelepasan
katekolamin dari medulla adrenalis.
 Tempat pengikatan histamin : Aspartat TM3 (Aspartat) &
treonin pd TM5.
 Efek fisiologis & farmakologis ligan reseptor H2 :
diperantarai reseptor terkopel-protein Gs stimulatori
Mengaktivasi adenilat seklase cAMP

Reseptor H2 :
 Berbagai jaringan
 Sel miokardial
 Membran sel parietal
mukosa lambung
1. Penurunan tahanan vaskuler perifer,
2. Vasodilatasi kulit muka,
3. Dilatasi arteri karotis dan pulmonaris
4. Frekuensi dan kontraksi jantung naik
5. Otomatisitas atrium dan ventrikal naik
6. Bronkodilatasi
7. Sekresi asam lambung dan pepsin
8. Hambatan terhadap Ig E-dependen
degranulation dari pada basofil.
  Penelitian tahun 1999
 Berfungsi : autoreseptor neural (prasinapsis) untuk
memodulasi sintesis & pelepasan histamin di SSP
 Reseptor : superfamili reseptor terkopel-protein G

Reseptor H3 :
 Jaringan syaraf
- Sentral
- Perifer
 Lambung, paru2,
jantung (hewan)

Wilson & Gisvold, 2013, Buku Ajar Kimia Medisinal Organik dan Kimia Farmasi, Edisi 11
Aktivasi reseptor H3 berakibat:

1. Penghambatan terhadap pelepasan

neurotransmitter (histamin) dari neuron-
neuron histaminergik di otak.
2. Hambatan pelepasan transmitter dari saraf
tepi dalam sistem saraf otonom dan pleksus
mienterikus.
3. Pengurangan influks kalsium didalam otak
dan saraf perifer.
 Antihistamin : obat yang mengantagonis kerja histamin pada
reseptornya.
 Antagonis H1

Antagonis histamin Antagonis H2

Antihistamin Antagonis H3

Penghambat pelepas histamin

(penstabil sel mast)
Antagonis H1 generasi pertama (klasik)
generasi kedua (non sedasi)

 Ar : aril (fenil, fenil tersubstitusi, hetero aril (2-piridil)

 Ar’ : aril metil
 X : atom penghubung (O, C / N)
 (CH2)n : mewakili rantai karbon (etil)
 NRR’ : mewakili basa suatu fungsi amin terminal
Mekanisme kerja
 Antagonis H1 obat yang secara kompetitif
menghambat kerja histamin pd jaringan yg mengandung
reseptor H1.
 Beberapa antagonis H1 memblok pelepasan histamin
Membutuhkan konsentrasi lebih tinggi
 Antagonis H1 ≠ memblok produksi antibodi (interaksi
antigen-antibodi)
 Sebagai prototipe golongan ini

 Aktivitas antikolinergik signifikan (dapat memperbesar

pemblokan H1 pd sekresi eksokrin)
 ESO : kantuk kemampuan penetrasi ke sawar darah otak
& menduduki reseptor H1 sentral
Efek terapetik
Difenhidramin Hidroklorida, USP (Benadryl)

Efek :
- Antihistamin
- Antiemetik
- Antitusif
- Sedatif
Penggunaan :
 Antihistamin: urtikaria, rinitis musiman (hay fever), dermatosis
 Antispasmodik

Efek samping : kantuk, penggunaan bersama dg minuman

beralkohol & depresan SSP harus dihindari
Dosis
• Dosis lazim dewasa oral: 25–50 mg; I.M/ I.V : 10–50 mg
• Bentuk Sediaan : kapsul, eliksir, sirup, tablet, injeksi
Dimenhidrinat, USP (Dramamine)

Penggunaan :
 Mual mabuk perjalanan ½ jam sebelum perjalanan
 Hiperemesis gravidarum (mual kehamilan)

Dosis lazim :
 Dosis dewasa oral: 50–100 mg/ 4 jam; I.M/ I.V : 50 mg/
4 jam; rektal : 100 mg q.d / b.i.d
 Bentuk Sediaan : eliksir, sirup, tablet, injeksi, supositoria
 (sebagai prototipe)
Ciri :
 N (X) : atom penghubung
 Rantai 2 atom C : penghubung gugus diaril inti dengan
gugus amino tersier
 Antagonis H1 yg sangat efektif
 Depresan SSP & efek samping GI yang relatif tinggi
 ESO : kantuk
 Bentuk garam
(N-amino terminal)

{toksik, potensi <<}

Mempunyai daya anestesi lokal : ≠ dikunyah, diminum bersama makan

 Ciri :
 X : gugus CHN
 Gugus piperazin

 Mrp antihistamin berpotensi sedang, kantuk <<

 Golongan obat ini : awal kerja lambat & durasi kerja lama
 Menunjukkan aktivitas antimuskarinik periferal & sentral
Antiemetik & antivertigo
 Penggunaan: antiemetik & antimual (antinausea)
 Obat profilaksis & mabuk
perjalanan
 Garam laktatnya : injeksi I.M
 Dosis lazim: oral 50 mg/4-6 jam
I.M : 50 mg/4-6 jam

Penggunaan
• Urtikaria
• Hay fever
• Alergi lainnya
• Feniramin : gugus fenil, gugus 2-piridil aril & gugus
dimetilamino terminal
• Mrpk antihistamin H1 paling aktif, efek sedasi <<
• Memiliki sedikit kerja antiemetik
• Aktivitas antikolinergik signifikan (< aminoalkil eter)
 Enantiomer dextro

• Waktu paruh : 12–15 jam

• Dosis lazim oral : 4 mg/4-6 jam
Lepas lambat: 8-12 mg/8-12 jam
I.M, I.V/S.K : 5-40 mg
  ESO : kantuk
 Penggunaan bersama minuman
beralkohol & depressan SSP
harus dihindari

(1) Metdilazin, USP

• Digunakan sebagai tablet kunyah
(kelarutan dlm air rendah)
• Terjadi anestesi lokal, jika tablet
dikunyah & tidak segera ditelan
 (2) Prometazin HCl

• Kerja: antihistamin, antiemetik, antikolinergik & sedatif yg poten

• Signifikan: memperkuat kerja obat analgesik & sedatif

• Dosis lazim, Oral : 12,5 mg/4-6 jam atau 35 mg q.d.d

I.M/ I.V : 12,5-25 mg/4-6 jam
• Bentuk sediaan : sirup, tablet, injeksi, suppositoria
Analog Fenotiazin Vinil isosterik

• Antihistamin Agen antipruritik • Antihistamin lama yg poten

• Antiserotonin: nafsu makan • Aktivitas : antiserotonin
• ESO: sedasi, hilang • Potensi : 3 x CTM
setelah 3-4 hari pengobatan • Dosis lazim, oral: 1-2 mg b.i.d
 ≠ efek sedasi pd dosis tx penetrasi SSP buruk & afinitas
thd reseptor histamin pusat, kolinergik & adrenergik rendah

Pertama di Amerika

 Antagonis H1 kerja lama (> 12 jam) selektif krn disosiasi

lambat pd reseptornya.
 Sedikit afinitas thd reseptor muskarinik, serotonik /
adrenergik (gugus difenilmetilpiperidin).
 Interaksi : antifungi imidazol (ketokonazol, itrakonazol,
flukonazol) & AB makrolida (Eritromisin, Klaritromisin)
Menghambat metabolisme: kadar obat proaritmia
 Metabolit oksidatif
primer terfenadin

 Blocker reseptor H1 selektif (antihistamin ≈ terfenadin)

 Efek antikolinergik ≠ signifikan.
 Interaksi : ≠ abnormalitas ritme jantung
 Hanya 5 % dari total dosis yg dimetabolisme sisanya
diekskresi dalam empedu & urin
 T ½ 14 jam
 Dosis lazim, Oral : 60 mg b.i.d
 Loratadin
 Antagonis H1 periferal
selektif.
 Aktivitas serotonergik >>
Efek SSP/otonom <<
 T ½ 8–15 jam
 Dosis lazim : oral, 10–40
mg sehari
Cetirizine
 Sangat poten (>> terfenadin)
 Kelebihan : dosis 1 x sehari,
onzet cepat (20–60 menit), efek
SSP << & efek aritmia jantung <
(bersama antifungi imidazol & AB
makrolida).
 ESO : sifat tidur ≈ dosis, lelah,
mulut kering, faringitis, pusing, px
insufisiensi ginjal (eliminasi lewat
ginjal).
 Makanan memperlambat laju
absorpsinya
 Dosis, Oral : 5-10 mg q.d
 Syaraf
1 2
2 Aktivitas Ambilan

Darah

3 Agonis Seluler Dikelurkan

Penggunaan : tx GI
- Nyeri ulu hati
- Tukak peptik (erosi oleh
asam/pepsin)
2 - Refluks gastroesofageal
- Tukak stres akut & erosi
5
1
4
2
3
 Cimetidine
Mengurangi metabolisme
obat2 yg dibiotransformasi
enzim citokrom P-450

Benzodiazepin Propranolol Kuinin

Kofein Labetalol Sulfonilurea
Bloker kanal Ca2+ Metoprolol Teofilin
Karbamazepin Metronidazol Triamteren
Kloroquin Fenitoin Antidepresan trisiklik
Lidokain Kuinidin Warfarin

• Antasida: mengganggu absorpsi pemberian 1 jam sebelum/ sesudahnya

• Ketersediaan hayati oral tinggi (60-70 %); t1/2 2 jam
• 30-40 % dosis cimetidine dimetabolisme (S-oksidasi, hidroksilasi 5-CH3)
• Obat induk & metabolitnya dieliminasi melalui ginjal
• ESO : antiandrogenik lemah, ginekomastia (pemberian 1 bulan/ lebih)
Famotidin

• Inhibitor kompetitif reseptor histamin H2 & menghambat sekresi gastrik

• Penggunaan : tukak duodenum, tukak gastrik ringan, hipersekresi
patologi & nyeri ulu hati.
• ESO : ≠ timbul efek seperti Cimetidine
• Diabsorpsi tak sempurna (ketersediaan hayati 40-45 %), ekskresi (ginjal)
• Famotidin sulfoksida satu2nya metabolit yg diidentifikasi pd manusia

Ranitidin • Seperti Cimetidin << lemah

• t ½ 2–3 jam
• Sediaan: garam HCl & bismut sitrat
• Kombinasi dg AB makrolida
(klaritromisin) : tx tukak duodenal
aktif (infeksi H. Pylori)
 Omeprazol

• Sediaan kapsul (lepas-lambat/salut enterik) ≠ tahan asam

• Mekanisme kerja: inhibitor pompa proton
• Kerja antisekretori : 24–72 jam, t ½ 1 jam
• Penggunaan: tx resiko kambuhan tukak duodenal, refluks
gastroesofageal, tukak lambung, hipersekretori patologis
• Dosis, lazim dewasa : oral 20 mg q.d
 Lanzoprazol

• Seperti Omeprazol
• Prodrug dlm biofase sel parietal (asam) metabolit aktif
yg berinteraksi dg secara permanen dg ATPase pompa.
• Formulasi : sbg granul salut-enterik per oral (terlindungi oleh
asam lambung)
• Dosis, tukak duodenum : 15 mg sekali sehari
Esofagitis erosif : 30 mg
• Reseptor histamin H3 pelepasan neurotransmitter
neuron peptidergik
• Hisitaminergik
• Noradrenergik
• Dopaminergik
• Kolinergik
• Serotonin

• Peran tx antagonis reseptor histamin H3

- Gangguan ingatan
- Gangguna hiperaktivitas
- Obesitas
- Epilepsi
Tioperamida
• Antagonis H3 pertama yg poten
• Efek : membangunkan (hewan)
• Tx kemungkinan: tidur berlebihan
(narkolepsi)
Verongamin

Produk alami (bunga

karang laut)
1–4 : tipe sel inflamatori yg berhubungan dg alergi & asma
Natrium Kromolin

• Sediaan nebulizer & aerosol

Tx profilaksis asma bronkial &
bronkospasme krn latihan fisik
• Larutan nasal: tx rinitis alergi
• Oral: gejala histaminik diare
urtikaria, nyeri abdomen & mual
• Lebih efektif sbg penstabil sel mast
jaringan penghubung
Natrium Nedokromil, USP
• Tx asma bronkial ringan s.d. sedang
• Keterbatasan: pasien asma lansia &
pasien asma intrinsik.
• Lebih efektif sbg penstabil sel mast
mukosal