Lamotrigine versus valproic acid

monotherapy for generalized epilepsy: A

meta-analysis of comparative studies

oleh:
dr. Exaudi Caesario Parulian Sipahutar

Pembimbing :
Dr. dr. Anna Marita Gelgel S, Sp. S (K)
 PENDAHULUAN
Epilepsi  65 juta orang di seluruh dunia
 beban utama dalam:
• kecacatan terkait kejang
• Stigma
• Kematian
• Biaya
Sekitar 30-40% pasien mengalami epilepsi umum,
yang dapat terjadi pada kedua jenis kelamin dan
ras
• Epilepsi umum dikarakteristikan dengan keterlibatan
yang luas dari daerah kortikal bilateral, dengan
gejalanya disertai gangguan kesadaran, yang
selanjutnya dapat dibagi menjadi klonik, tonik, absence,
atonik, tonik-klonik dan jenis kejang mioklonik

• Manajemen farmakologis lini pertama epilepsi

 monoterapi berdasar keefektifan, dapat ditoleransi
dengan baik dan terkait dengan biaya yang rendah,
memberi kualitas hidup lebih baik seturut dengan
kepatuhan konsumsi pasien
Asam Valproat (VPA)

o Sebuah studi jangka panjang dirancang oleh The

Standard and New Antiepileptic Drugs (SANAD),
menyatakan bahwa asam valproat (VPA)
diidentifikasikan sebagai pengobatan lini pertama
untuk pasien yang didiagnosis kejang umum.

o VPA adalah antikonvulsan yang sangat efektif obat

untuk epilepsi umum, namun mengandung beberapa
risiko yang berhubungan dengan efek sampingnya.

o Khususnya bagi wanita usia subur, VPA adalah

kontraindikasi
Lamotrigine (LTG)
 National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidelines
 diusulkan sebagai AED baru lini pertama dalam mengobati absence pada
masa kanak-kanak, absence pada remaja, mioklonik remaja dan epilepsi tonik-
klonik umum

 turunan feniltriazin  penghambatan aktifitas dari kanal sodium dan kanal

kalsium voltage-gated, mencegah pelepasan glutamat

 efektif dalam mengendalikan kejang absence dan epilepsi tonik-klonik

umum. Namun demikian, ada beberapa laporan tentang eksaserbasi kejang
mioklonik

 Meski obat anti epilepsi konvensional VPA dan modern LTG diidentifikasi
sebagai monoterapi lini pertama atau lini kedua yang optimal untuk epilepsi
umum, keefektifan dan variasi pengobatan di antara pasien masih menjadi
perdebatan
TUJUAN

melakukan meta-analisis dari uji coba yang telah

dipublikasikan yang membandingkan VPA dengan LTG
untuk mengevaluasi pengaruhnya terhadap tingkat
putus obat, tingkat kebebasan kejang, dan efek
samping pada pasien dengan epilepsi umum
 METODE
A. Pencarian data
Berdasarkan elektronik database:
Pubmed
Embase
Cochran
Yang dicari hingga Februari 2017

 Dua penulis mengulas judul dan abstrak artikel yang diperoleh

 Jika abstrak relevan dengan penelitian ini, akan dibaca teks
lengkap dan diputuskan artikel mana yang memenuhi syarat
untuk direview dan ketidaksepakatan diselesaikan dengan
diskusi bersama.
B. Kriteria inklusi dan eksklusi

 inklusi:
(i) studi banding (randomized controlled trial(RCT), kohort, kasus
kontrol dan studi observasi)
(ii) pasien GE
(iii) studi perbandingan VPA dan LTG
(iv) hasil lain pada perlakuan yang berbeda

 eksklusi:
(i) artikel review, meta-analisis, dan guidelines
(ii) tidak adanya kelompok perbandingan pengobatan
(iii) studi tanpa LTG
(iv) data kejang tidak dilaporkan
C. Studi hasil

(1) Proporsi pasien dengan putus obat untuk alasan apapun

(2) Proporsi pencapaian pasien yang kebebasan kejang
(3) Proporsi pasien dengan efek samping

D. Kualitas assessment
 Cochrane Collaboration’s tool  mengevaluasi risiko bias dalam
RCT
 Newcastle–Ottawa Scale (NOS)  mengevaluasi kualitas studi
nonrandomized, membedakan antara case-control uji coba dan
studi kohort
E. Analisis statistik

 Masing-masing variabel dikotomi dianalisis dengan odds rasio

(heterogenitas rendah)

 Cochran's Q-statistic test  uji heterogenitas antara studi yang

disertakan (p < 0,05  untuk heterogenitas yang signifikan)

 Jika heterogenitas ditemukan, dilakukan analisis sensitivitas

dengan menghilangkan satu studi pada satu waktu
pemeriksaan untuk mendapatkan resolusi heterogenitas

 Data dianalisis berdasarkan penggunaan Review Manager

(RevMan version 5.3; Cochrane Collaboration, Oxford, UK).
 HASIL
I. Studi seleksi
II. Karakteristik uji

 total 1.732 pasien yang termasuk dalam studi yang diterbitkan antara 2003
dan 2016. Durasi masa tindak lanjut berkisar antara 1 sampai 24 bulan.
III. Putus Pengobatan

Putus pengobatan dalam waktu 12 bulan

Putus pengobatan dalam waktu 24 bulan
terapi dihentikan karena kurangnya kontrol terhadap kejang
terapi dihentikan karena efek samping yang tak tertoleransi
IV. Bebas Kejang

Bebas kejang selama waktu 12 bulan

Bebas kejang selama waktu 24 bulan
V. Efek Samping
VI. Meta-analisis subgroup
DISKUSI
• Hasil menunjukkan bahwa VPA secara signifikan lebih
unggul dari LTG pada tingkat kejadian putus obat dan
bebas kejang

• Tidak ada perbedaan pada kelompok pengobatan yang

menganalisis efek samping

• Untuk perawatan epilepsi umum, VPA merupakan obat

pilihan sebagai anti epilepsi konvensional, secara luas
dianggap sebagai pengobatan pilihan untuk epilepsi
umum atau kejang yang sulit diklasifikasikan.

• Di SANAD, VPA lebih efektif daripada LTG.

 Sama dengan hasil penelitian ini
• Disimpulkan VPA tampaknya lebih efektif untuk bebas kejang selama 12 bulan
dan 24 bulan.

• Selain itu, ditemukan bahwa VPA merujuk pada penurunkan tingkat putus
obat dalam 12 bulan dan 24 bulan dibandingkan dengan LTG

• Alasan utama penghentian terapi lebih dini pada kelompok LTG merujuk pada
efektivitas yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok VPA

• Alasan utama penghentian terapi lebih dini pada kelompok VPA merujuk pada
efek samping obat yang tak tertahankan

• Efek samping obat  seringkali menjadi penentu utama pilihan terapi

 VPA:
 LTG:
a. Sedasi
a. Sakit kepala
b. Tremor
b. ruam kulit
c. penambahan berat badan
c. Kegugupan
d. rambut rontok
d. pusing
e. gynaecomastia
Nicolson et al. Weston et al.
Bromley et al.
menyarankan
bahwa ketika VPA
gagal karena Lebih
kurangnya merekomendasikan
keefektifan, LTG untuk penderita
peralihan ke LTG perempuan,
tidak mungkin terutama pada
berhasil dan obat kehamilan
antiepilepsi kedua
harus ditambahkan
Keterbatasan dari penelitian ini:

 studi yang tidak dipublikasikan tidak dimasukkan karena

kesulitan dalam mengakses datanya, meskipun tidak ada bukti
bias publikasi pada hasil yang didapat

 sebagian besar studi melaporkan bahwa dosis yang digunakan

adalah rentang dosis terapeutik AED, tidak mungkin untuk
menilai tolerabilitas dengan dosis yang berbeda.

 hasil efek samping pada studi ini mungkin tidak akurat karena
hanya ada sedikit studi dan mereka menggunakan metodologi
yang berbeda
Telaah Kritis
 • Pasien dengan epilepsi umum
P

• Lamotrigin (LTG)
I

• Asam Valproat (VPA)

C

• VPA terbukti lebih unggul secara signifikan sebagai

O monoterapi epilepsi umum dibandingkan lamotrigin
VIA
Valid
• Apakah penelitian ini membahas masalah yang jelas
dan terfokus?
• Ya, penelitian ini menganalisis perbandingan keefektifan
penggunaan monoterapi lamotrigin dibandingkan asam
valproat pada penderita epilepsi umum
• Apakah penulis menggunakan metode yang tepat?
• ya, penelitian menggunakan meta-analisis dengan mencari
penelitian dari database Pubmed, Embase, dan Cochrane
hingga bulan Februari 2017. kata kunci yang digunakan ialah
epilepsy, seizure, clonic epilepsy, tonic epilepsy, atonic
epilepsy, generalized epilepsy, lamotrigine, valproate and
valproic acid. Dan ditemukan 5 penelitian RCT dan 4 penelitian
studi kohort.
VIA
Valid
• Apakah pengukuran dilakukan secara akurat untuk
mengurangi bias?
• ya, setiap variable yang diukur telah didefinisikan dengan jelas
pada definisi oprasional varibel untuk mengurangi bias.
• Apakah data dikumpulkan sesuai dengan isu penelitian
yang dibahas?
• Ya, sampel dipilih sesuai dengan sasaran populasi penelitian.
data yang dikumpulkan sesuai dengan tujuan penelitian yang
dibahas.
• Apakah penelitian memiliki jumlah sampel yang cukup?
• Cukup, penelitian ini memiliki 1.732 sampel.
VIA
Important
• Apakah penelitian ini penting?
• Penting, penelitian ini membahas perbandingan keefektifan
penggunaan monoterapi lamotrigin dibandingkan asam
valproat pada penderita epilepsi umum

• Apakah terdapat pernyataan yang jelas tentang temuan

penelitian?
• Ya, pada penelitian terdapat pernyataan yang jelas tentang
temuan penelitian dengan disajikan P Value untuk menilai
signifikansi hasil penelitian
VIA
Applicability

• Apakah hasil dapat diaplikasikan pada populasi lokal?

• Ya. Hasil dari penelitian ini dapat diaplikasikan dalam
menentukan monoterapi yang tepat untuk pasien dengan
epilepsi umum

• Apakah terdapat perbedaan pada pasien populasi lokal

dengan pasien pada penelitian?
• Tidak ada perbedaan spesifik. Karena sampel dari penelitian
tersebut sesuai dengan populasi
 simpulan
 Meta-analisis ini menunjukkan bahwa VPA secara
umum menjadi pilihan yang lebih baik dalam
mengendalikan kejang pada epilepsi umum

 Terapi harus dialihkan ke monoterapi alternatif jika

pemberian monoterapi VPA yang adekuat tidak efektif
dan muncul efek samping yang tak tertoleransikan

 Dibutuhkan RCT untuk mengevaluasi keamanan,

keefektifan, dan kualitas hidup pasien epilepsi umum,
terutama pada wanita dan anak perempuan