Gen-gen

immunoglobulin dan
Kelainan Genetik
Sistem Imun
SOEGIANTO ALI
Immunoglobulin gene
superfamily
Adalah sekelompok gen yang produknya secara struktur, evolusi dan
fungsi mirip dengan imunoglobulin
Terdapat 3 protein permukaan sel utama dalam sistem imun yang
berinteraksi secara spesifik dengan antigen pada respon imun:
Imunoglobulin (Ig/Ab), T-cell receptor (TCR) dan Major
Histocompatibility complex (MHC).
Umumnya berupa reseptor Antigen
Setiap protein di atas mampu mengikat Ag tapi mempunyai struktur,
lokasi dan fungsi yang berbeda.
MHC pada APC dan sel target, mempresentasikan Ag ke TCR yang
ditemukan pada sel T. Ig ditemukan pada sel B dan beredar bebas
serta berinteraksi langsung dengan Ag bebas
Immunoglobulin gene
superfamily
Ig, TCR dan MHC mempunyai sedikitnya 1 regio dengan
sekuens AA yang sangat konservatif, disebut domain
konstan dengan panjang kl 100 AA dan mengandung ikatan
disulfida antar rantai sepanjang 50-70 AA. β2m pada MHC
kelas I sebenarnya merupakan domain konstan tunggal.
Domain V akan berevolusi untuk berinteraksi dengan berbagai
Ag
Immunoglobulin Superfamily
Gene
 Terbagi menjadi beberapa kelompok gen:
 Rantai κ dan λ rantai ringan antibody serta berbagai tipe rantai berat dari
suatu antibody
 T Cell Receptor
 MHC Kelas I dan II
 Termasuk CD4 dan CD8
 Molekul adhesi interseluler tipe 1, 2 dan 3.
Struktur protein MHC

Major Histocompatibility Complex ditemukan karena

fungsinya sebagai penghalang Ag utama untuk transplantasi
jaringan
Fungsi utama MHC adalah pengikatan dan presentasi Ag
peptida kepada sel T
Secara struktural MHC dibagi menjadi 2 kelas: I dan II
MHC kelas I ditemukan pada semua sel berinti,
mempresentasikan Ag kepada Tc
MHC kelas II ditemukan hanya pada permukaan APC,
mempresentasikan Ag kepada Th, merangsang reaksi
peradangan atau respon Ab.
MHC kelas I
Terdiri dari 2 unit:
Rantai α BM 42.000 dikode pada kromosom 6p
Peptida satunya adalah β2mterhubung secara non kovalen.
Rantai α akan berlipat membentuk lekukan antara domain α1 dan
α2mengikat peptida Ag.
Lekukan ini kedua ujungnya tertutuphanya mengikat 8-10 AA.
 MHC kelas II
Terdiri dari 2 polipeptida α (BM 33.000) dan β (BM 28.000)
terikat secara non kovalen dan terintegrasi ke membran.
Protein kelas II ditemukan berpasanganmeningkatkan
kemampuan berikatan dengan TCR.
Tempat pengikatan peptida Ag dibentuk domain α1 dan β1. Ujung
lekukan terbuka  mampu mengikat peptida Ag pada >10 AA
Struktur MHC I dan MHC II
Gen dan polimorfisme MHC

Sedikitnya 3 lokus gen untuk MHC kelas I: HLA-A,B,C

HLA-A : 95 alel
HLA-B : 207 alel
HLA-C : 50 alel
Tiap individu hanya mempunyai 2 alel, dari ayah dan
ibu serta diekspresikan secara ko-dominan
Lokus gen untuk MHC kelas II: HLA-DR,DP,DQ
Seorang individu biasanya mengekspresikan 6 jenis
MHC kelas I dan 6 jenis MHC kelas II variasi
banyak menghalangi reaksi transplantasi
Pengaturan ekspresi MHC
Polimorfik MHCbanyak protein MHC dengan
perbedaan mulai 1 AA
Variasi AA dikonsentrasikan pada lekukanPeptida
yang mirip akan terikat pada protein MHC tunggal
yang disebut motifmis mempunyai AA tirosin pada
residu kedua dan leusin pada residu ketujuh. AA yang
tetap pada setiap peptida yang terikat oleh MHC
tunggal iniAA jangkar.
MHC yang sama mampu mengikat berbagai peptida
berbeda.
Pada Ig dan TCR terjadi interaksi spesifik  perlu
mekanisme genetik tertentu untuk menciptakan variasi
reseptor.
Pengaturan gen MHC/HLA
Interaksi MHC I dan II dengan T-
cells
Perbedaan MHC I dan II
Pengaturan Ekspresi MHC

Variasi genetik molekul MHC mempunyai konsekuensi:

1. Kemampuan respon imun seseorang, termasuk level
produksi Ab
2. Ketahanan atau kerentanan seseorang terhadap infeksi
tertentu
3. Ketahanan atau kerentanan seseorang mendapat penyakit
autoimun dan alergi
Beberapa patogen prevalen untuk daerah tertentu sehingga
tekanan evolusi akan menyebabkan seleksi MHC tertentu
pada daerah tertentu.
Ekspresi Gen Imunoglobulin

Domain V pada Ig berbeda-beda mempunyai variasi AA.

Variasi terutama pada daerah hipervariabel  complimentarity
determining region (CDR)tempat utama pengikatan Ag
Setiap domain V pada rantai ringan dan berat mempunyai 3
CDR. CDR1 dan CDR2 berbeda untuk kelas Ig, yang paling
berbeda adalah CDR3.
CDR3 rantai berat terdiri dari terminal karboksi domain V,
diikuti segmen singkat diversity (D) sekitar 3 AA, dan daerah
joining (J) sekitar 13-15 AA.
CDR3 rantai ringan mempunyai pengaturan serupa tanpa D.
Proses pengaturan ulang gen-
gen TCR dan Ig
 Pada awalnya, stem cell  multipotentbelum ada
pengaturan gen-gen yang dideskripsikan
 Pengaturan ulang gen-gen dimulai saat tahapan Pro-limfosit
 Untuk Sel B dimulai dari Pro B
 Untuk sel T dimulai dari Pre T
 Setelah pengaturan selesai, keturunan sel tersebut membawa
kode genetic yang sama  monoklonal
Ekspresi Gen Imunoglobulin

Sebuah rantai ringan atau berat Ig dikode oleh beberapa gen

yang mengalami serangkaian pengaturan kembali gen
(rekombinasi) diikuti delesi dari berbagai sekuens
antaramemungkinkan pembentukan Ab jumlah tak
terbatas dari 400 gen yang berbeda.
Gen untuk V, D, J dan C dikode terpisah tapi disatukan untuk
membentuk gen Ig yang matur pada perkembangan sel B
Ekspresi Gen Imunoglobulin

Setiap sel B disamping mempunyai gen CH dan CL juga

mempunyai kurang lebih:
Rantai ringan 150 gen V secara tandem dan 5 gen J.
Rantai berat 200 gen V secara tandem, 50 gen D dan 4 gen
J.
Gen-gen tersebut dipisahkan intron khusus untuk pengaturan
gen eukariota
Selama maturasi sel B timbul rekombinasi genetik
Segmen V, D, J dan C disatukan oleh enzim yang
menghilangkan intron menjadi 1 gen rantai berat dan 1
gen rantai ringan yang aktif.
Ekspresi Gen Imunoglobulin

Berdasarkan rekombinasi gen:

Rantai ringan kappa terdapat kombinasi 150VX5J=750
Rantai berat terdapat kombinasi 200VX50DX4J=40000
Kemungkinan kombinasi=30.000.000
Perlu tambahan proses somatisasi untuk menambah variasi
Keragaman somatik akibat proses penyatuan gen-gen tsb
DNA tidak bersatu secara presisi tetapi selisih 1-2 nt.
Setiap sel B hanya mendapat 1 pengaturan untuk
menghasilkan gen yang mengkode rantai ringan dan
beratmenghasilkan satu Ig yang unik
Coding dari berbagai rantai Ig
Ekspresi Gen Imunoglobulin

Keragaman bertambah dengan adanya hipermutasi somatik

Hipermutasi menjadi jelas dengan paparan kedua Ag,
perubahan IgMIgG. Perubahan kelas juga disertai
perubahan afinitas
Terjadinya hipermutasi somatic adalah akibat seleksi dari
antigen terhadap berbagai varian gen yang mungkin timbul
Bukti hipermutasi somatik: Abzyme: menghasilkan reaksi
katalitik untuk substrat yang terikat, menghasilkan
modifikasi kovalen substrat dan pembentukan suatu produk.
Ekspresi Gen Imunoglobulin

Kebanyakan abzyme mempunyai afinitas substrat rendah dan

tidak efisien, walau demikian, klon sel B yang
menghasilkan abzyme yang terpapar Ag keduakalinya akan
mempunyai afinitas yang meningkat drastis.
Pada imunisasi berulang, beberapa abzyme akan mempunyai
afinitas 10.000 lebih kuat.
Ag dapat bersifat sebagai agen seleksi.
Setiap dosis Ag akan menginduksi mutasi somatik sehingga
timbul respon Ab yang lebih kuat.
Ekspresi gen TCR
TCR terdiri dari 2 polipeptida, α (BM 27.000) dan β (BM 31.000).
TCR terikat kepada protein diri MHC dan peptida asing
Pengikatan terjadi pada domain V rantai α dan β.
Domain V TCR juga terdiri dari CDR1-3.
TCR dan MHC mengikat Ag yang sama pada sisi yang berlainan. MHC
terikat pada sisi agretope, TCR pada sisi epitope
Daerah TCR yang kontak dengan epitop peptida adalah CDR3 dari rantai
α dan β, CDR1 dan CDR2 kontak dengan helix α protein MHC yang
mengikat peptida
Interaksi TCR dan MHC I
Interaksi TCR dan MHC II
Ekspresi gen TCR

Daerah V dikode oleh sejumlah gen yang tersusun secara

tandem.
Rantai α mempunyai 80 gen V dan 61 segmen J
Rantai β mempunyai 50 gen V, 2 gen D dan 13 segmen J.
Semua gen tadi akan mengalami rekombinasi dan membentuk
gen V fungsional.
Selain itu terdapat tambahan N-region diversity (penambahan
1-6 nt secara random) antara V dan D serta antara D dan J
Ekspresi gen TCR

Regio D rantai β dapat ditranskripsikan pada ketiga reading

frame sehingga bisa memproduksi 3 transkrip berbeda.
Setiap rantai α dan β diproduksi oleh sel T secara random dan
membentuk heterodimerkemungkinan kombinasi TCR=
1015 jenis.
Coding dari TCR
Coding TCR
Proses rekombinasi immunoglobulin
superfamily gene
Proses maturasi dari sel B
Proses maturasi dari sel T