BAB 3: GEN-GEN IMMUNOGLOBULIN

Immunoglobulin gene superfamily adalah sekelompok gen yg produknya scr struktur, evolusi,
dan fungsi mirip dengan immunoglobulin.

Terdapat 3 protein permukaan sel utama dalam sistem imun yang berinteraksi secara spesifik
dengan antigen pada respon imun: immunoglobulin (Ig/Ab), T-cell receptor (TCR) dan major
histocompatibility complex (MHC). Ketiganya ini umumnya berupa reseptor antigen. Ada jg
bbrp jenis reseptor lain yg termasuk immunoglobulin gene superfamily yang strukturnya mirip,
yaitu ada bagian yang variable ada bagian yang konstan.

Setiap protein di atas, yaitu immunoglobulin, TCR, MHC, mampu mengikat Ag (ANTIGEN)
tapi mempunyai struktur, lokasi, dan fungsi yang berbeda.

MHC dapat dijumpai pada Antigen Presenting Cell (APC) dan sel target, yang
mempresentasikan Ag ke TCR yang ditemukan pada sel T. Ig ditemukan pada sel B dan beredar
bebas serta berinteraksi langsung dengan Ag bebas, sel T nya sendiri ketika berinteraksi dengan
Ag dan MHC, maka dia menggunakan protein yang disebut sbg T-cell receptor.

Ketika molekul ini (Ig, TCR, dan MHC) mempunyai sedikitnya 1 regio dengan sekuens asam
amino (AA) yang sangat konservatif, yg disebut sbg domain konstan, panjangnya ± 100 AA pada
immunoglobulin dan mengandung ikatan disulfida antar rantai sepanjang 50-70 AA. Pada MHC
kelas 1 ada protein yg disebut sbg β2m (beta 2 mikroglobulin), β2m ini merupakan domain
konstan yg sifatnya tunggal.

Domain V atau bagian yg sekuens AA nya bervariasi akan berevolusi untuk berinteraksi dgn
berbagai Ag.

Yg termasuk juga ke dalam immunoglobulin superfamily gene adalah CD4 dan CD8, ada juga
molekul adhesi interseluler tipe 1, 2, 3, TCR, dan MHC kelas 1 & 2.

Ig sendiri jg terdiri dari 2 rantai, yaitu rantai ringan dan rantai berat.

Rantai ringan ada 2 kelompok yg bisa dijumpai pada semua kelas antibodi

1. Rantai k (kappa)
2. Rantai λ

Rantai berat dari suatu antibody ada 5 kelas

1. Alfa
2. Delta
3. Epsilon
4. Gamma
5. Miu
Berdasarkan jenis rantai beratnya, maka dibedakan menjadi IgA, IgB, IgD.

Bagian yg bervariasi dari Ig terdiri dari bagian variasi rantai k atau λ dan rantai beratnya

MHC

Ditemukan karena fungsinya sebagai penghalang Ag utama utk transplantasi jaringan. Fungsi
utamanya adalah pengikatan dan presentasi Ag peptide kepada sel T. Scr structural MHC dibagi
menjadi 2 kelas: 1 & 2. Yg perlu diperhatikan jika kalian melihat gen, kadang2 ada kelas MHC
yg disebut sbg kelas 3, itu tidak memproduksi MHC dalam artian yg sesungguhnya. Yg
memproduksi protein MHC dalam artian sesungguhnya hanya kelas 1 & 2.

Kelas 1 ditemukan pada semua sel berinti dan mempresentasikan Ag kepada Tc (sel T sitotoksik)

Kelas 2 ditemukan hanya pada permukaan APC, mempresentasikan Ag kepada Th (T helper),

merangsang reaksi peradangan atau respon Ab (Antibodi).

MHC KELAS 1:

- Terdiri dari 2 unit: rantai α dengan BM ± 42 rb dikode pada kromosom 6p (kromosom 6

bagian lengan pendek).
- Peptide satunya adalah β2m ini sebenernya adalah protein yg konstan -> terhubung scr
non kovalen
- Rantai α akan berlipat membentuk lekukan antara domain α1 dan α2 dan dia mengikat
peptida Ag.
- Lekukan ini kedua ujungnya tertutup, karena tertutup dia hanya bisa mengikat residu
asam amino dalam jumlah yg lebih kecil, yaitu 8-10 AA.

MHC KELAS 2:

- Terdiri dari 2 polipeptida: α (BM 33 rb) dan β (BM 28 rb) yg terikat scr non kovalen dan
terintegrasi ke membrane
- Protein kelas 2 ditemukan berpasangan dan dia meningkatkan kemampuan berikatan
dengan TCR
- Tempat pengikatan peptide Ag dibentuk oleh domain α1 dan β1, maka ujung lekukannya
terbuka, sehingga dia mampu mengikat peptide Ag lebih dari 10 AA.
Pada MHC kelas 1 ada struktur β2m yg merupakan domain konstan dan sekuens AA nya tetap.
Ada jg rantai α yg akan berinteraksi dengan suatu Ag dan rantai ini terdiri dari domain α1 dan
α2. Ujungnya tertutup jd dia hanya mampu mengakomodasi jumlah AA yg lebih kecil/sedikit

Pada MHC kelas 2 terdiri dari α dan β dan domain yg bervariasi yga akan berinteraksi dengan
Ag itu terdiri dari domain α1 dan β1. Ujungnya terbuka jd dia lebih fleksibel, jd dia bisa disisipi
oleh residu AA dalam jumlah yg lebih banyak.

GEN dan POLIMORFISME MHC

Bagaimana pengaturannya?

Sedikitnya ada 3 lokus gen utk MHC kelas 1: HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. HLA adalah Human
Leukosite Antigen. Dimiliki oleh m.h berinti, dipunyai jg oleh hewan dgn jenis MHC yg sedikit
berbeda.

HLA-A: 95 alel

HLA-B: 207 alel

HLA-C: 50 alel

Tiap individu hanya punya 2 alel dari ayah dan ibu, serta diekspresika scr ko-dominan

Lokus gen utk MHC kelas 2 adalah HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ

Seorang individu biasanya mengekspresikan 6 jenis MHC kelas 1 dan 6 jenis MHC kelas 2 jd
variasinya akan sangat banyak sehingga menghalangi reaksi transplantasi

Ini adalah contoh dr gen itu diatur, kelas 1 itu lebih ke arah telomere dan dominan adalah A B
dan C. kelas 2 lebih dekat ke sentromer jd ada DP, DQ, dan DR, lalu di situ ada DPB dan DPA,
berarti DPB itu utk mengkode rantai β dan DPA utk mengkode rantai α. Ada yg disebut sbg
kelas 3, tapi perlu diperhatikan kelas 3 ini bukan merupakan MHC dalam artian sesungguhnya,
dia lebih merupakan gen-gen yg terletak pada kromosom 6 lengan pendek yg berada di antara
kelas 1 dan kelas 2, dan umumnya gen-gen ini akan berperan untuk membentuk bbrp protein
dalam respon imun tp dia bkn merupakan protein MHC dlm artian yg sesungguhnya.

PENGATURAN EKSPRESI MHC

Polimorfik MHC sangat banyak, jd banyak protein MHC yang timbul dgn perbedaan mulai dr 1
AA.

Variasi AA dikonsentrasikan pd lekukan, jadi peptide yg mirip akan terikat pada protein MHC
tunggal yg disebut motif, mksdnya adalah MHC yg jumlahnya byk td tidak mampu menampung
berbagai kemungkinan variasi genetik yg mungkin ada dr berbagai jenis Ag, jd yg terjadi adalah
1 molekul MHC itu mampu berinteraksi dan berikatan dengan bbrp jenis Ag selama Ag tersebut
mempunya motif tertentu, jd ada ciri/karakteristik tertentu dr Ag td utk berikatan dgn MHC yg
sama, ciri ini yg kita sebut sbg motif, misalnya ada asam amino tirosin pd residu ke-2, leusin pd
residu ke-7, maka Ag yg punya struktur ato motif kek gini dia bisa berikatan ke MHC yg sama.
AA yg tetap yg berfungsi sbg motif ini disebut sbg anchor AA/ AA jangkar, dengan demikian
AA yg sama mampu mengikat berbagai peptide yg berbeda.

Pada Ig dan TCR terjadi interaksi yg spesifik, maka perlu mekanisme genetic tertentu untuk
menciptakan variasi reseptor.
 Alfa dan
Beta

Beta 2
mikroglobulin

Ini adalah perbedaan kelas 1 dan 2, yg kelas 1. Kelas 2, MHC pd kelas 2 dimiliki oleh APC.
APC sebagian besar melakukan uptake dr pathogen atau Ag asing itu difagositosis/di uptake dr
luar, lalu diproses, dicerna dgn adanya lisosom lalu berubah menjadi potongan2 kecil, pd saat yg
sama dibentuk jg protein MHC kelas 2, nanti bagiannya disatukan, tetapi bukan di RE,
melainkan sesudahnya bisa aja ada di badan golgi, kemudian dipresentasikan pd permukaan sel

Kelas 1 Ag nya diproduksi di dalam selnya sendiri, bisa timbul pd infeksi virus, virus kan
replikasi di dalam sel, kemudian dia memproduksi protein2 struktur scr berlebih atau jg pd bbrp
jenis bakteri pathogen intraseluler. Protein yg berlebih tadi lalu diikatkan dengan ubiquitin
melalui sistem ubiquitin proteasome dan dilewatkan ke dalam proteasome, di dalam proteasome
ini protein td akan dipotong2, lalu masuk ke dalam RE dan akan disatukan dengan protein MHC
kelas 1 yg baru dibentuk, lalu diproses lebih lanjut di badan golgi, lalu diekspresikan pd
permukaan sel.

Sel yg berinteraksi berbeda, pada kelas 2 di APC, sel yg berinteraksi adalah sel dr kelompok
marker CD4 atau Th, sedangkan kelas 1 sel T reseptor yg berinteraksi memiliki marker CD8 atau
kita sebut sbg sel T sitotoksik (Tc).
Kelas 2 dia di endositosis molekul dr luar, lalu berinteraksi dengan sel CD4+. Klo dia
dibentuknya di dalam, misalnya Ovalbumin Gene, (kasus ini jg terjadi pd vaksin DNA dan
vaksin vector virus), jd klo ada plasmid mengandung gen ovalbumin, lalu diinsersikan, maka pd
dasarnya dia produksi proteinnya di dalam dan mekanisme yg timbul itu sama seperti MHC
kelas 1, demikian jg klo misalkan proteinnya tersebut disuntikkan scr langsung dr luar ke dalam
sitoplasma jd yg merespon adalah MHC kelas 1.

PENGATURAN EKSPRESI MHC

Variasi genetic molekul MHC byk dipelajari krn dia memiliki bbrp konsekuensi:

1. Kemampuan respon imun seseorang, termasuk level produksi Ab, belum tentu semua
polimorfisme bersifat yes/no, klo yes/no maka jika dalam keadaan heterozigot akan
berfungsi separuhnya/ jumlah protein yg dijumpai itu separuhnya. Yg lebih sering adalah
polimorfisme tersebut bersifat miscents atau menggantikan AA satu dengan AA lain, dlm
kondisi tersebut, maka efektivitas pengikatan antara MHC yg satu dgn yg lain yg
merupakan mutasinya ato variasinya bisa jd lebih kuat ato bisa jd kurang kuat, jd
efektivitasnya tidak lg 50% pd heterozigot tp bisa lebih dr 50% ato bisa >50%.
2. Ketahanan atau kerentanan seseorang terhadap infeksi tertentu
3. Ketahanan atau kerentanan seseorang mendapat penyakit autoimun dan alergi
Banyak dr variasi HLA tertentu itu dikaitkan dengan kejadian yg lebih sering dr rheumatoid
arthritis ini salah satu penyakit autoimun, yg lain jg dikaitkan dgn diabetes mellitus tipe 1 yg
mengalami kerusakan dr sel2 di pulau Langerhans pancreas dan sangat diduga erat kaitannya dgn
kasus autoimun.

Beberapa pathogen jg sering kali prevalen dlm daerah tertentu sehingga ada tekanan evolusi yg
menyebabkan seleksi MHC tertentu pd daerah tertentu, ini dikaitkan dgn karakteristik no 2, klo
suatu pathogen prevalen di daerah tertentu, maka tentu saja jenis MHC yg menyebabkan
seseorang lebih tahan terhadap infeksi tertentu akan lebih banyak berkembang di wilayah tsb
dibandingkan dgn yg menyebabkan seseorang rentan, terutama jika penyakit” tersebut bersifat
berat dan bisa menimbulkan kematian, misalnya malaria, demam tifoid, TBC, dll.

EKSPRESI GEN IMUNOGLOBULIN

Pada Ig ada yg disebut sbg domain V ada yg disebut sbg domain C. Ig secara umum struktur
monomernya terdiri dr 2 rantai ringan dan 2 rantai berat, masing” rantai ringan td terdiri dr 1
domain konstan dan 1 domain variable, sementara masing” rantai berat itu terdiri dr 1 domain
variable dan bisa 3-4 domain yg konstan tergantung dr kelas Ab nya. Setiap variasinya itu
dilakukan di daerah hipervariable yg sering disebut complimentarity determining region (CDR)
yg merupakan tempat utama utk pengikatan Ag.

Setiap domain V pd rantai ringan dan berat punya 3 CDR. CDR 1 dan CDR 2 itu berbeda utk
kelas Ig nya, tp yg paling beda itu CDR 3.

CDR 3 rantai ebrat terdiri dr terminal karboksi domain V diikuti segemen singkat diversitiy (D)
sekitar 3 AA dan panjang daerah joining (J) sekitar 13-15 AA.

CDR 3 rantai ringan mempunyai pengaturan serupa tp dia ga punya segmen singkat diversitiy
(D).
 Rantai berat

Rantai ringan

Rantai ringan terdiri dr 2 bagian: bagian yg bervariabel disingkat sbg VL dan bagian konstan yg
disingkat sbg CL. Pada rantai berat, domain konstannya terdiri dr 3 bagian, ada jg yg bisa sampai
4 bagian, contohnya IgE dan IgM, lalu bagian yg domain variable pada rantai berat disebut VH
yg terdiri dr CDR 1, CDR 2, dan CDR 3, pd CDR inilah yg dimana variasi tersebut
dikonsentrasikan.
Pd rantai ringan terdiri dr rantai k dan λ, yg keduanya dikode pd kromosom yg berbeda. Scr
fungsi tdk ditemukan perbedaan fungsi, tetapi knp dikode pd kromosom yg berbeda diduga krn
sbg backup saja dlm pengaturan nanti.

PROSES PENGATURAN ULANG GEN-GEN TCR dan Ig.

Jika kita membicarakan gen-gen TCR dan Ig itu berarti kita membicarakan limfosit T dan
limfosit B.

Pada awalnya kita tau ada nya stem cell, sifatnya multipotent dan belum ada pengaturan gen-gen
yg dideskripsikan.

Pengaturan ulang gen” dimulai saat tahapan Pro-limfosit

Untuk sel B dimulai dr Pro B, sedangkan utk sel T dimulai dr Pre T

Setelah pengaturan selesai, keturunan sel tersebut membawa kode genetic yg sama, yaitu
monoclonal, kenapa monoclonal? Krn kode genetiknya sama

EKSPRESI GEN IMUNOGLOBULIN

Suatu rantai ringan atau berat Ig dikode oleh bbrp gen yg mengalami serangkaian pengaturan
kembali gen (rekombinasi) diikuti delesi dr berbagai sekuens antara yang kemudian
memungkinkan pembentukan Ab dalam jumlah yg tdk terbatas dari 400 gen yg berbeda.
Utk rantai berat gen V, D, J, dan C dikode terpisah tapi disatukan utk membentuk gen Ig yg
matur pd perkembangan sel B

Setiap sel B disamping mempunya domain konstan dr rantai berat (gen CH) dan rantai ringan
(gen CL) jg mempunya kurang lebih bagian yg bervariasi.

Utk rantai ringan yg bervariasi bisa mencapai 150 gen V disusun scr tandem dan 5 gen J

Utk rantai berat yg bervariasi bisa mencapai 200 gen V disusun scr tandem, 50 gen D, dan 4 gen
J.

Gen2 tersebut dipisahkan oleh intron khusus utk pengaturan gen eukariota, knp disebut intron
khusus? Krn nanti pemotongannya itu berbeda-beda dan terkadang bisa mengalami pembalikkan
dll sehingga bisa menimbulkan jumlah variasi yg sangat banyak. Klo pada gen umum maka
pemotongannya terjadi scr presisi.

Selama maturasi sel B timbul rekombinasi genetic, jd ada bbrpa gen yg td disusun scr tandem itu
akan dipotong dan dikembalikan ke rekombinasi genetic, lalu mencapai tingkat maturasi dan
struktur gen nya tdk berubah lg, jd dia hanya memproduksi 1 jenis protein.

Segmen V, D, J, dan C disatukan oleh enzim yg menghilangkan intron menjadi 1 gen rantai berat
dan 1 gen rantai ringan yg aktif.

Klo kita hitung rantai kappa atau λ itu kemungkinan hanya -> 150 V x 5 J = 750

Klo rantai berat nya -> 200 V x 50 D x 4 J = 40 rb

Jd kemungkinan kombinasi rantai berat dan rantai ringan itu sebesar 30 jt

Ternyata jumlah 30 jt ini masih kurang byk, jd perlu tambahan proses somatisasi utk menambah
variasi

Keragaman somatic akibat proses penyatuan gen2 tsb, yaitu DNA nya tidak bersatu scr presisi
tetapi selisih 1-2 nt (nukleotida)

Setiap sel B itu hanya dapat menghasilkan 1 pengaturan utk menghasilkan gen yg mengkode
rantai ringan dan berat dan dia menghasilkan 1 Ig yg sifatnya unik.
Contoh dr rantai λ. Susunan dr rantai λ itu ada gen V dan gen J. gen V nya itu berurutan dr V1
sampai selanjutnya hingga disimbolkan Vn, lalu untuk gen J dan gen C itu berurutan selang
seling dr J1 C1, J2 C2 J3 C3, dan selanjutnya. Ketika dia mengalami proses maturasi, maka
bagian2 yg tidak diperlukan akan dipotong sehingga dia hanya akan memiliki 1 pengaturan gen,
contoh di gambar adalah V1, J2, dan C2, ketika dia ditranskripsikan dia akan dipotong2 kembali
dan membentuk 1 mRNA yg nantinya akan diekspresikan dalam bentuk rantai λ
Pada gen k. Gen pada rantai k itu V1, V2, dst sampai Vn, lalu J dulu baru C jd J1 J2 J3 J4 J5,
baru C. kemudian akan mengalami proses maturasi yg akan menghasilkan protein kappa.
Rantai berat dikode pd kromosom 14, susunannya ada gen VH1, VH2 sampe VHn, kemudian td
ada gen D, lalu ada enhancer. Lalu dilanjutkan dgn gen C yg biru2 ungu gitu yg mengkode rantai
berat, jd semua sel B itu membawa kode utk membuat semua jenis rantai berat, misalnya C µ itu
utk rantai berat µ digunakan utk memproduksi IgM, delta itu utk IgD, gamma 3 utk IgG3 (rantai
γ terbagi lg menjadi γ1,2,3,4). Catatannya dalam Ig B awal terbentuk itu dia dapat membentuk µ
atau delta, krn reseptor dr sel B itu adalah IgM atau IgD, dlm kasus tersebut rantai yg di blkng itu
tidak dibentuk, krn ada semacam stop kodon

Kappa pd kromosom no 2 dan lambda pada kromosom 22

Keragaman bertambah krn adanya hipermutasi somatic. Hipermutasi somatic ini menjadi jelas
dgn paparan kedua Ag, yaitu perubahan IgM menjadi IgG. Perubahan kelas jg disertai dgn
perubahan afinitas.

Terjadinya hipermutasi somatic adalah akibat dr seleksi Ag terhadap berbagai varian gen yg
mungkin timbul. Buktinya antara lain pd Abzyme: suatu enzim antibody yg berfungsi sbg enzim
sebenarnya, kemudian kita bisa melihat bagaimana enzim td bekerja pd substratnya, kecepatan
substrat di metabolisme itu menunjukkan bagaimana terjadinya hipermutasi somatic.
Yg dimaksud dgn light chain diversity adalah penyatuan antar gen yg dipotong tsb tidak benar2
tepat tp bisa berbeda2 bisa selisih. Dalam gambar akibat dr selisih itu dapat menyebabkan variasi
dalam asam amino.

Pd rantai berat kurang lebih sama, tapi ketika variasinya menyambung dia akan menjadi lebih
besar lebih banyak lg variasinya, sehingga jumlah protein yg dibentuk akan semakin lebih besar
dan lebih stabil dibanding dgn molekul kecil pd rantai ringan.

Kebanyakan abzyme punya afinitas substrat yg rendah dan tidak efisien, meski begitu klon sel B
yg menghasilkan abzyme yg terpapar Ag keduakalinya akan mempunyai afinitas yg meningkat
drastis.

Pada imunisasi berulang, bbrp abzyme akan mempunyai afinitas 10 rb kali lebih kuat. Ag sendiri
dpt bersifat sebagai agen seleksi. Setiap dosis Ag akan menginduksi mutasi somatic sehingga
akan timbul respon Ab yg lebih kuat.
EKSPRESI GEN TCR

TCR terdiri dr 2 polipeptida, yg umum yg banyak berinteraksi adalah yg α (BM 27 rb) dan β
(BM 31 rb).

Terikat pd protein diri MHC dan peptide asing. Pengikatan terjadi pd domain V rantai α dan β.
Domain V TCR jg terdiri dr CDR 1 sampai CDR 3 disitulah dikonsentrasikan variasi dr TCR.

TCR dan MHC mengikat Ag yg sama pada sisi yg berlainan. Pada MHC akan mengikat pd sisi
agretope, sedangkan TCR akan mengikat pd sisi epitope.

Daerah TCR yg kontak dgn epitope peptide adalah CDR 3 dr rantai α dan β, CDR 1 dan CDR 2
kontak dengan helix α protein MHC yg mengikat peptide.

epitope

Agretope

Di gambar tersebut merupakan T cell receptor yg utk sel T sitotoksik. Agretope adalah bagian dr
peptide yg kontak dgn MHC kelas 1, sedangkan bagian peptide yg kontak dengan TCR disebut
epitope. Pengikatan ini jg dibantu oleh CD3, CD8 dan ada molekul dimer teta.
Ini utk yg CD4, bedanya ada di molekul yg membantu pengikatan, klo di CD8 ya CD8 klo di
CD4 ya CD4.

Daerah V dr TCR itu dikode oleh sejumlah gen yg tersusun scr tandem

Rantai α punya 80 gen V dan 61 segmen J

Rantai β punya 50 gen V, 2 gen D, dan 13 segmen J, semua gen akan mengalami rekombinasi
dan membentuk gen V fungsional dan hasil kombinasi nya jg akan banyak.

Selain itu terdapat tambahan N-region diversity, yaitu penambahan 1-6 nukleotida scr random
antara V dan D serta antara D dan J.

Regio D rantai β dapat ditranskripsikan pd ketiga reading sehingga bisa memproduksi 3 transkrip
berbeda. Sementara rantai α dan β diproduksi oleh sel T scr random membentuk heterodimer,
sehingga kemungkinan kombinasinya sangat banyak kurang lebih -> TCR = 10 15 jenis macam
suatu TCR yg bisa dijumpai pd tubuh seseorang.
TCR A yg mengkode utk alfa, D utk delta, B utk beta, G utk gamma. Jd tersusun dr V1 smpe Vn,
ada Vα, lalu ada segmen D dan J, lalu bagian yg mengkode utk J dr alfa.

TCR B dikode oleh V, D, dan J

Bisa dilihat dia terdiri dr rantai yg berbeda2 pd kromosom yg berbeda2. β dan γ dikode pd
kromosom 7, sedangkan α dikode pd kromosom 14. Di situ susunannya ada L = leader. L ini yg
menentukan kapan suatu gen itu mulai ditranskripsikan.
Rekombinasi terjadi tdk scr benar2 tepat, jd ada selisih bbrpa nukleotida, yg menyebabkan
variasi td. Jd di sini bisa diliat dr gen yg sama bisa dihasilkan protein yg berbeda.
Awalnya di sum2 tulang berbentuk stem cell -> lalu membentuk Pro-B (di sini blm terjadi
rekombinasi, tidak mengekspresika Ig tertentu, dan ekspresi dr permukaannya adalah CD43 +,
CD19+, dan CD10+) -> pd Pre-B rantai berat mulai diproduksi (gen VDJ), rantai ringannya masih
sedikit sekali/hamper tidak diproduksi -> pd immature B rantai ringan sudah diproduksi scr
sempurna -> pd mature B menjadi semakin lengkap. Proses maturasi dari sel B terjadi di sumsum
tulang atau bone narrow.
Pada proses ini beda dgn sel B krn agak rumit, krn sel limfosit T selain mengekspresikan TCR
dia jg mengekspresikan CD4 atau CD8 yg nanti kita kenal sebagai double positive, single
positive, dll. Di dalam bone narrow hematopoetic stem cell akan terus membelah diri sampai dia
akan berkembang menjadi Pro-T, kemudian mulai masuk ke dalam thymus, Pro-T, Pre-T, dan
double positive akan masuk ke dalam thymus masuk jg immature sel T (single positive). Kapan
rekombinasinya terjadi? Rekombinasinya terjadi didahului dgn rantai β baru rantai α itu terjadi
pd saat Pre-T dan CD4 serta CD8 diekspresikan di bagian Double positive. Kenapa disebut sbg
Double positive? Karena awalnya dia tidak punya keduanya (CD4 + dan CD8+), lalu sekalinya
memproduksi dia memproduksi keduanya, sebelum nanti salah satu akan disilent ketika dia
mengalami diferensiasi lebih lanjut apakah dia akan menjadi sel T helper atau sel T sitotoksik.
Lalu membentuk naïve mature T-cell, dia masih naïve blm bisa memproduksi sitokin utk
membantu makrofag atau membantu sel B membentuk Ab. Jd dr native mature ini dia masih
harus ke organ limfoit sekunder nanti di organ tsb dia baru akan kontak atau dipicu sinyal kedua
dengan dendritic sentinel sel yg kemudian menginisiasi lalu selanjutnya dia baru siap utk
menjadi sel T efektor.