UNSTABLE ANGINA PECTORIS

P-DRUG : ISOSORBID DINITRAT PREPARAT SUBLINGUAL KIMIA Nitrat organik adalah ester alkohol polivalen dengan asam nitrat, sedangkan nitrit organik adalah ester asam nitrit. Ester nitrat (-C-O-NO2) dan nitrit (-C-O-NO) berbeda dengan senyawa nitro (C-NO2). Jadi nama nitrogliserin adalah salah untuk senyawa gliseril trinitrat tetapi nama ini telah diterima secara luas dan resmi. Amilnitrit, ester asam nitrit dengan alkohol, merupakan cairan yang mudah menguap dan biasa diberikan melalui inhalasi. Nitrat organik dengan berat molekul rendah (misalnya nitrogliserin) berbentuk seperti minyak, relatif mudah menguap. Sedangkan ester nitrat lainnya yang berat molekulnya tinggi (misalnya eritritil tetranitrat, pentaeritritol tetranitrat dan isosorbid dinitrat) berbentuk padat. Golongan nitrat mudah larut dalam lemak, sedangkan metabolitnya lebih mudah larut dalam air. Nitrat dan nitrit organik serta senyawa lain yang dapat berubah dalam tubuh menjadi nitrogen oksida (NO) secara kolektif disebut nitrovasodilator. FARMAKODINAMIK Mekanisme kerja Secara in vivo nitrat organik merupakan prodrug yaitu menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived relaxing factor /EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar Cgmp meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endothelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang. Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi trombosit. Efek Kardiovaskular Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada dosis rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan berkurangnya alir balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard akan menurun. Efek lain Nitrovasodilator menimbulkan relaksasi otot polos bronkus, saluran empedu, saluran cerna dan saluran kemih. Tetapi karena efeknya hanya selintas, maka tidak bermakna secara klinis. Peningkatan cGMP oleh nitrat organik dapat menurunkan akut. FARMAKOKINETIK Nitrat organik diabsorbsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan oral. Metabolisme obat-obat ini dilakukan oleh nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavaibilitas nitrat organik oral sangat kecil (nitro-gliserin dan isosorbid dinitrat < 20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual. Contoh nitrat organik sub-lingual yang banyak di pasar adalah nitrogliserin dan isosorbid dinitrat. Pada pemberian agregasi trombosit tetapi sejumlah studi prospektif tidak menunjukkan manfaat dalam meningkatkan survival pasien dengan infark jantung

sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitratnya yang mempunyai efek vasodilatasi 10 x kurang kuat, mempunyai waktu paruh kira-kira 40 menit. Sediaan lain nitrat organik adalah preparat transdermal, seperti salep atau plester. Plester nitrogliserin dirancang untuk penggunaan 24 jam dan melepaskan 0.2 mg-0.8 mg obat tiap jam. Mula kerja lama dengan puncak efek tercapai dalam 1-2 jam. Salep nitrogliserin (2%) diletakkan pada kulit 2.5-5 cm2, dosisnya disesuaikan untuk tiap pasien. Efek terapi muncul dalam 30-60 menit dan bertahan selama 4-6 jam. Bentuk salep biasanya digunakan untuk mencegah angina yang timbul malam hari. Preparat transdermal sering menimbulkan toleransi, sehingga terapi perlu dihentikan selama 8-12 jam. SEDIAAN DAN POSOLOGI Untuk mengatasi serangan angina akut, maka digunakan dalam formula kerja cepat seperti preparat sublingual. Mula kerja terjadi dalam 1-2 menit, tetapi efeknya menghilang setelah 1 jam. Gunakan dosis terkecil yang masih efektif. Pasien seharusnya menghubunhi dokter atau rumah sakit bila serangan angina tidak menghilang setelah mendapat 3 tablet dalam 15 menit, karena ada kemungkinan mengalami infark jantung atau nyeri sebab lain. Tablet sublingual mungkin juga digunakan sebagai profilaksis jangka pendek, yaitu misalnya sebelum melakukan aktivitas fisik. Untuk pencegahan serangan angina pada angina kronik, digunakan sediaan nitrat organik oral. Dosis obat harus disesuaikan agar kadar plasma efektif tercapai setelah mengalami efek lintas pertama di hati. Isosorbid dinitrat 10-30 mg, 2-3 kali sehari atau preparat nitrogliserin lepas lambat biasanya digunakan untuk mengurangi frekuensi serangan angina. Efek obat tercapai dalam 60-90 menit dan berakhir dalam 3-6 jam. Efek terapi mungkin ditunjang oleh efek antiangina yang lemah dan metabolitnya. Untuk mencegah timbulnya toleransi, obat dihentikan selama 8-12 jam biasanya malam hari. Nitrogliserin intravena mempunyai mula kerja yang cepat, tetapi efeknya juga cepat hilang jika infus dihentikan. Oleh karena itu, pemberian nitrogliserin IV dibatasi untuk pengobatan angina berat dan angina berulang saat istirahat.

Tabel 1. Sediaan Nitrat Organik Sediaan 1. Nitrat Kerja Singkat a. Amilnitrit Inhalasi b. Preparat Sublingual - Nitrogliserin - Isosorbid dinitrat - Eritritil tetranitrat 2. Nitrat Kerja Lama a. Preparat Oral - Isosorbid dinitrat biasa lepas lambat - Isosorbid mononitrat biasa lepas lambat - Nitrogliserin lepas lambat - Eritritol teranitrat - Pentaeritritol tetranitrat b. Preparat Salep nitrogliserin 2% c. Preparat Trasdermal nitrogliserin: lepas lambat (disc/patch) d. Preparat lepas lambat, bukal 1 - 2 mg nitrogliserin e. Intravena Nitrogliserin 5-10 mcg/min lalu tingkatkan 4 jam 3 6 jam 10 - 25 mg 24 jam 8 10 jam 10 - 60 mg 20 - 80 mg 20 mg 30 - 240 mg 6.5 - 13 mg 10 mg 10 - 20 mg 4 6 jam 4 8 jam 4 6 jam 4 - 6 jam 12 24 jam 12 jam 24 jam 6 8 jam 6 8 jam 6 10 jam 4 6 jam 0.15 - 0.6 mg 2.5 - 5 mg 5 - 10 mg Sesuai Keperluan Sesuai Keperluan Sesuai Keperluan 10-30 menit 10-60 menit Dosis 0.18 - 0.3 mL Interval Inhalasi Lama Kerja 3-5 menit

EFEK SAMPING, PERHATIAN DAN KONTRAINDIKASI Efek samping Efek samping nitrat organik umumnya berhubungan dengan efek vasodilatasinya. Pada awal terapi sering ditemukan sakit kepala, flushing karena dilatasi arteri serebral. Sakit kepala biasanya berkurang setelah beberapa kali pemakaian atau pengurangan dosis obat. Parasetamol dapat membantu mengurangi sakit kepala. Dapat terjadi hipotensi postural. Oleh sebab itu pasien diminta duduk sebelum mendapat nitrat organik dengan mula kerja cepat. Bila

hipotensi berat terjadi bersama refleks takikardia, hal ini dapat memperburuk angina. Ketergantungan nitrat organik dapat terjadi, sehingga pada pasien yang mendapat nitrat organik dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan secara bertahap. Pernah dilaporkan penghentian obat secara mendadak menimbulkan gejala rebound angina. Nitrat organik terutama pentaeritritol tetranitrat dapat menimbulkan rash. Untuk mengurangi eritema pada penggunaan plester nitrat organik, daerah kulit tempat aplikasi obat perlu diubah-ubah. INDIKASI Angina Pektoris Nitrat organik digunakan untuk pengobatan berbagai jenis pektoris. Walaupun data yang ada tidak menunjukkan bahwa nitrat organik menurunkan mortalitas atau nitrat organik menurunkan mortalitas atau kejadian infark jantung baru, obat ini digunakan secara luas untuk angina tidak stabil. Infark jantung Dalam beberapa laporan awal penggunaan nitrat organik pada infark jantung akut dapat mengurangi luas infark dan memperbaiki fungsi jantung, tetapi data selanjutnya menunjukkan hasil yang kontradiktif sehingga tidak direkomendasikan. Gagal jantung kongestif Penggunaan nitrat organik untuk gagal jantung kongestif biasanya dalam bentuk kombinasi. Kombinasi nitrat organik dan hidralazin dilaporkan memperbaiki survival pasien gagal jantung. Penelitian lain menunjukkan kemungkinan penggunaan pengahmbat EKA dalam pertama terapi gagal jantung dengan vasodilator, diikuti oleh lini kedua penghambat reseptor angiotensin atau kombinasi nitrat organik-hidralazin.

STABLE ANGINA PECTORIS

P-DRUG : SELEKTIF 1 BLOKER (METOPROLOL) FARMAKODINAMIK eta bloker menghambat secara kompetitif efek obat adrenergik, baik NE dan Epi endogen maupun obat adrenergik eksogen, pada adrenoreseptor . Potensi hambatan dilihat dari kemampuan obat ini dalam menghambat takikardia yang ditimbulkan oleh isoproterenol atau oleh exercise. Karena hambatan ini bersifat kompetitif reversible, maka dapat diatasi dengan meningkatkan kadar obat adrenergik. Sifat kardioselektif artinya mempunyai afiitas yang tinggi terhadap reseptor 1 daripada reseptor 2. Non selektif artinya mempunyai afinitas yang sama terhadap kedua reseptor 1 dan 2. Tetapi sifat kardioselektif ini relative, artinya pada dosis yang lebih tinggi -bloker yang kardioselektif juga memblok 2. Aktivitas agonis parsial (partial agonist activity) artinya, jika berinteraksi dengan reseptor tanpa adanya obat adrenergic seperti epinefrin atau isoproterenol, menimbulkan efek adrenergic yang lemah tapi jelas; ini disebut juga aktivitas simpatomimetik intrinsik (intrinsic sympathomimetic activity=ISA). Aktivitas stabilisasi membran (membrane stabilizing activity = MSA), artinya, mempunyai efek stabilisasi membrane atau efek seperti anestetik lokal atau seperti kuinidin. Ini disebut juga aktivitas anestetik lokal atau aktivitas seperti quinidin. Tabel 2. Berbagai -bloker dengan sifat farmakodinamiknya -bloker 1. Propranolol 2. Nadolol 3. Pindolol Kardioselektifitas ISA +++ MSA ++ +/Efek Vasodilatasi Melalui 1 Prod. Cabloker No bloker -

4. Timolol 5. Alprenolol 6. Oksprenolol 7. Penbutolol 8. Sotalol 9. Asebutolol 10. Metoprolol 11. Atenolol 12. Bisoprostol 13. Esmolol 14. Karvedilol 15. Labetalol 16. Karteolol 17. Betaksolol 18. Seliprolol 19. Nebivolol FARMAKOKINETIK

+ ++ ++ +++ + ++ + ++++

++ ++ + + + ++ + -

+ + + + +/++ + + -

+ + -

+ + +

+ + -