NITROGLISERIN

Nitrogliserin dapat dipandang sebagai protptipe kelompok ester asam nitrit dan nitro dari
polialkohol. Walaupun nitrogliseerin dipakai dalam pembuatan dinamit, formulasi nitrogliserin
yang digunakan dalam ilmu kedokteran tidak eksplosif. Tablet sublingual konvensional
nitrogliserin bisa kehilangan potensinya ketika disimpan sebagai hasil volatilisasi dan perlekatan
pada permukaan plastik. Oleh karena itu nitrogliserin harus disimpan secara rapat di dalam
tempat gelsa yng tertutup. Nitrogliserin tidak sensitif terhadap sinar.
Penelitian aktivitas struktur menunjukkan bahwa nitrogliserin aktif secara terapeutik dapat
melepaskan nitrogen oksida (NO) di dalam otot polos vaskular jaringan target. Sayangnya semua
obat nitrogen oksida ini dapat merangsang timbulnya tolenransi silang bila diberikan dengan
dosis tinggi. Oleh karena itu farmakokinetik menentukan pemilihan ibat dan cara terapi bila
menggunakan nitrat.
Farmakokinetik
Penggunaan nitrat organik sangat dpengaruhi oleh adanya nitrat reduktase organik hati kapasitas
tinggi yang memindahkan gugusan nitrat dari molekul induknya dan menginaktifkan obat
tersebut. Oleh karena itu ketesediaan hayati dari nitrat organik oral tradisional (nitrogliserin)
adalah sangat rendah (kurang dari 10-20%). Oleh karena itu, pemberian sublingual yang
menghindari efek first pass, lebih disenangi untuk mencapai kadar rendah terapeutik secara
cepat. Nitrogliserin diabsorpsi secara efisien melalui cara sublingual ini dan mencapai konsetrasi
darah terapeutik dalam waktu beberapa menit. Namun dosis total yang harus diberikan pada cara
ini harus dibatasi untuk mencegah efek yang berlebihan; oleh karena itu, lamanya efek adalah
sangat singkat (15-30 menit). Bila diperlukan masa kerja yang lebih panjang, dapat diberikan
preparat oral yang mengandung sejumlah obat yang cukup untuk menghasilkan kadar darah
sistemik panjang dari obat atau metabolit aktif. Cara pemberian nitrogliserin tersedia yang lain
meliputi cara transdermal atau absorpsi bukal dari preparat lepas lambat; seperti yang dijelaskan
di bawah.
Amil nitrit dan nitrit lainnya adalah cairan yang sangat mudah menguap, Amil nitrit tersedia
dalam ampul gelas mudah pecah yang dikemas dalam suatu kain pelindung. Ampul tersebut
dapat dipecahkan dengan jari, menghasilkan pelepasan uap yang dapt dihisap melalui kain
pembungkus. Cara inalasi tersebut memberikan absorpsi yang sangat cepat dan, seperti
pemberian sub lingual, menghindari efek first pass hati.
Setelah diabsorpsi, senyawa nirat yang tidak diubah mempunyai waktu paruh hanya 2-8 menit.
Sebagian metabolit denitrasinya mempunyai waktu paruh yang lebih panjang sampai 3 jam. Dari
metabolit nitrogliserin (dua dinitrogliserin dan dua benuk mononitro), yang merupakan derivat
dinitro memiliki efikasi vasodilator yang berati; mungkin memberikan sebagian besar efek
terapeutik nitrogliserin yang diberikan per oral. Metabolit 5-mononitrat dan isosorbid dinitrat
adalah suatu metabolit yang aktif dan tersedia untuk pemakaian klinik sebgai isosorbid
mononitrat.

Ekskresi terutama dalam bentuk turunan glukuronida dari metabolit denitrasi, adalah sebagian
besar melalui ginjal.
Farmakodinamik
Nitrogliserin dan analognya adalah obat selektif yang tidak biasa, dalam dosis terapeutik,
kerjanya terutama pada sel-sel oto polos. Kerja lain yang berarti dalam klinik adalah pada
agregasi trombosit.
A.Mekanisme Kerja pada Otot Polos
Nitrogliserin tampaknya mengalami denitrasi, melepaskan ion nitrit bebas, disalam sel otot polos
seperti pada jaringan lain, oleh trasferase glutation S. Suatu reaksi enzimatik lain yang tidak
dikenal membebaskan nitrogen oksida (NO) dari molekul obat induknya (parent drug molecule).
NO adalah suatu vasodilator yang jauh lebih poten daripada nitrit, yang dirinya sendiri juga bisa
membebaskan NO. NO menyebabkan aktivasi guanilil siklase dan peningkatan dalam siklik
GMP, yang merupakan langkah pertama terjadinya relaksasi otot polos. Produksi prostaglandin E
atau prostasiklin bisa juga berperan. Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa reseptor otomotik
terlibat dalam respon primer dari nitrat.
B.Efek-efek pada Sistem Organ Nitrogliserin merelaksasi semua jenis otot polos terlepas dari
penyebab tonus otot yang sudah ada. Nitrogliserin secara praktis tidak mempunyai efek lansung
pada jantung atau otot rangka.
1. Otot polos vaskular- Seua segmen sistem vaskular mulai dari arteri yang besar sampai ke
vena yang besar akan relaksasi dalam respon terhadap nitrogliserin. Vena memberikan
respons pada konsentrasi yang paling rendah, sedangkan arteri pada konsentrasin yang
sedikit lebih tinggi. Arterioli dan sfingter prekapiler kurang berdilatasi dibandingkan
dengan arteri dan vena besar. Efek tidak langsung dari nitrogliserin terdiri atas refleksrefleks yang ditimbulkan oleh baroreseptor dan mekanisme hormonal sebagai resppons
terhadap berkurangnya tekanan arteri.
2. Kerja pada trombosit-Nitrogen oksida yang dibebaskan dari nitrogliserin merangsang
guanilil siklase dalam trombosit seperti dalam otot polos. Peningkatan siklik GMP yang
dihasilkan akan mengurangi agregasi trombosit. Barangkali ini turut berperan dalam
pemberian intravena nitrogliserin di dalam mengurangi ukuran infark dan kematian
setelah terjadi infark miokard.
Toksisitas & Toleransi
A.Efek samping yang akut: toksisitas akut utama dari nirat organik adalah perluasan langsung
dari vasodilatasi terapeutik: hipotensi ortostatik, takikardia, dan sakit kepala hebat yang
berdenyut-denyut. Glaukoma, pernah dipertimbangkan sebagai suatu kontradiksi, tetapi ternyata
nitrat organik dapat digunakan dengan aman pada keadaan tekanan intraokular yang meningkat.
Nmaun nitart dikontradiksikan jika tekanan intrakranial yang meningkat B.Toleransi : Dengan
pemaparan nitrat yang terue menerus, oto polos yang diisolasi bisa terjadi toleransi lengkap, dan

pada manusia secara progresif menjadi lebih toleran bila digunakan preparat jangka pangjang
(oral, transdermal) atau infus intravena secara terus menerus tanpa interupsi selama lebih dari
beberapa jam.
Penggunaan Klinik Nitrat
Nitrogliserin sublingual adalah yang paling sering digunakan untuk pengobatan angina yang
segera. Karena lama kerja nitrogliserin yang singkat (tidak lebih ari 20-30 menit), nitrgliserin
tidak cocok untuk terapi maintenance. Permulaan kerja nitrogliserin intravena juga cepat, tetapi
efek hemodinamikanya cepat hilang dengan menghentikan infusnya. Sedangkan nitrogliserin
yang diabsorpsi lambat meliputi bentuk bukal, preparat oral, dan preparat transdermal.