BAB I PENDAHULUAN

Gangguan homeostatis cairan tubuh umum terjadi pada sirosis yang lanjut. Gangguan ini berhubungan dengan adanya asites dan ketidakmampuan tubuh untuk menyesuaikan jumlah air yang dikeluarkan dalan urin dengan jumlah air yang masuk. Hal ini menyebabkan peningkatan jumlah air dalam tubuh dan berakibat hiponatremi delusional(1). Faktor patogen utama yang menyebabkan terjadinya hiponatremia adalah hipersekresi nonosmotic arginin vasopressin (hormon antidiuretik). Hiponatremia pada sirosis dihubungkan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Ada bukti yang menunjukkan bahwa hiponatremia dapat mempengaruhi fungsi otak dan menyebabkan rentan terhadap ensefalopati hepatik. Berdasarkan standar keperawatan saat ini, restriksi cairan tidak cukup untuk menangani keadaan ini. Belakangan ini muncul golongan obat baru yang dikenal sebagai vaptans, yang efeknya berlawanan dengan efek vasopressin arginin pada reseptor V2 yang terletak di tubulus ginjal. Saat ini sedang dilakukan evaluasi efektivitasnya dalam pengelolaan hiponatremia. Penggunaan vaptans jangka panjang tampaknya efektif untuk mempertahankan peningkatan konsentrasi natrium serum, tetapi informasi yang tersedia masih terbatas. Pengobatan dengan vaptans merupakan pendekatan baru untuk meningkatkan konsentrasi natrium serum pada sirosis(2). (Hepatologi 2008.)

BAB II HIPONATREMI PADA SIROSIS HEPATIS

1.1 Definisi Hiponatremia pada sirosis saat ini didefinisikan sebagai penurunan natrium serum di bawah 130 mmol/L. Namun demikian, penting untuk menekankan bahwa batas bawah normal konsentrasi natrium serum adalah 135 mmol / L, dan sebagian besar pasien dengan sirosis memiliki konsentrasi natrium serum di atas 130 mmol / L tetapi di bawah batas bawah nilai normal. Pasien-pasien ini tidak dianggap memiliki hiponatremia dengan definisi saat ini tetapi memiliki gambaran klinis yang sama dengan pasien dengan natrium serum di bawah 130 mmol/L.1, 12 Prevalensi hiponatremia, seperti yang didefinisikan oleh natrium serum <130 mmol / L , adalah 21,6%.

1.2 Tipe Hiponatremi Hiponatremi pada pasien sirosis hepatis di golongkan menjadi dua jenis. Pada beberapa pasien hiponatremi terjadi karena kehilangan cairan ekstraseluler, yang paling sering adalah dari ginjal (overdeuresis karena pengobatan dengan dosis diuretik yang berlebih) atau dari saluran cerna. Kondisi ini dikenal dengan hiponatremi hipovolemik. Hiponatremi hipovolemik ini ditandai dengan serum natrium yang rendah dan dihubungkan dengan penyusutan volume plasma, kurangnya edema dan asites, tandatanda dehidrasi dan gagal ginjal prerenal. Sedangkan pada sebagian pasien sirosis dengan hiponatremi terjadi peningkatan volume cairan ekstraseluler dan volume plasma disertai dengan perluasan edema dan asites. Kondisi ini dikenal dengan hiponatremi hipervolemik atau hiponatremi delusional karena penurunan kemampuan ginjal untuk membuang zat terlarut air yang menyebabkan ketidakseimbangan antara retensi air dan natrium. Kedua kondisi diatas dibedakan berdasarkan status volume. Pada hiponatremi hipovolemik volume plasma sebenarnya berkurang, dan juga ada penurunan jumlah volume cairan ekstraselular dan kurangnyas asites dan edema. Pada hiponatremi hipervolemik volume plasma meningkat pada nilai absolut tapi bisa rendah yang menandakan adanya vasodilatasi arteri dan dikenal sebagai efektif arteri hipovolemia.

Pada hiponatremi hipervolemik volume cairan ekstraseluler meningkat, dengan asites atau edema(2)

1.3 Patofisiologi Pada orang sehat, normalnya jumlah total air dalam tubuh dipertahankan seimbang antara pemasukan dan pengeluaran. Sehingga apa bila ada kenaikan asupan air, maka akan diikuti oleh peningkatan ekskresi air oleh ginjal sehingga dapat mencegah pengenceran yang dapat berkembang menjadi hipoosmolalitas. Sebaliknya penurunan asupan cairan air akan diikuti oleh penurunan ekskresi zat terlarut bebas air untuk mencegah hyperosmolalitas dan dehidrasi. Mekanisme homeostatik ini memungkinkan tubuh untuk bisa mempertahankan dan menjaga kesimbangan cairan tidak hanya pada variasi harian dari intake cairan (1,5-3 L/hari) tapi juga pada keadaan- keadaan tertentu dimana terjadi perubahan intake cairan (0,5-20 L/hari). Perubahan ekskresi cairan ini akan langsung berubah dalam beberapa menit tergantung pada keberadaan kemoreseptor utuh yang terletak di hipotalamus untuk mendeteksi perubahan osmolalitas plasma tiap menitnya dan mekanisme efektor untuk menginduksi modifikasi yang sesuai pada ginjal (AVP dan water channel aquaporin-2).

Pasien dengan sirosis dan asites sering memiliki penurunan kapasitas ginjal untuk mensekresi solute-free water. Pada beberapa pasien penurunan solute-free water ini terjadi moderat dan dapat dideteksi hanya dengan mengukur volume urin setelah water loading. Pasien- pasien ini dapat mengeluarkan air secara normal dan tetap menjaga konsentrasi kadar natrium serum dalam batas normal selama intake air mereka disimpan dalam batas normal. Namun pada pasien ini bisa terjadi hiponatremia apabila intake airnya meningkat. Keparahan dari gangguan tersebut, menyebabkan retensi cairan yang menimbulkan hiponatremi dan hipoosmolaritas. Faktor utama yang mengakibatkan hiponatremi ini adalah adanya peningkatan AVP oleh hipofisis yang menyebabkan hipersekresi nonosmotik dan dihubungkan dengan gangguan sirkulasi pada sirosis yang lanjut.

Gambar yang diatas menunjukan variabel yang mempengaruhi pengaturan air oleh ginjal pada orang yang sehat. Reabsopsi cairan di tubulus proximal bersifat iso-osmotik dan tidak mempengaruhi secara langsung dalam pengenceran urin, melainkan menentukan jumlah cairan yang akan dibawa ke tubulus distal. Di tubular, cairan

diencerkan di lengkung henle, dimana disini terjadi reabsorpsi zat yang tidak terlarut dalam air yang karena membrannya yang impermeable terhadap air. Segment nefron ini mengubah cairan yang hipertonik menjadi cairan yang hipotonik. Permeabilitas air dari epitel saluran pengumpul dipengaruhi dari ada tidaknya AVP. Pada orang yang normal jumlah AVP yang tidak meningkat atau dalam kadar sangat rendah maka jumlah urine yang diencerkan akan dikeluarkan secara maksimal. Gambar yang dibawah menunjukkan hubungan antara pengaturan air oleh ginjal dengan sirosis dan asites. Pada beberapa pasien pengiriman hasil filtrasi ke bagian distal dapat berkurang apabila terjadi penurunan GRF atau peningkatan reabsopsi zat terlarut di bagian proximal. Penurunan pengiriman hasil filtrasi ke distal ini dapat membatasi laju pengeluaran air. Hal ini juga dipengaruhi oleh tingkat AVP yang meningkat di plasma. Avp yang meningkat menyebabkan permeabilitas duktus pengumpul terhadap air meningkat, sehingga terjadi reabsopsi air dan mengurangi jumlah urin yang dikeluarkan.

1.4 Konsekuensi klinis hiponatremi pada sirosis Informasi mengenai konsekuensi klinis dari hiponatreni pada sirosis sangat terbatas. Hal ini disebabkan karena hiponatemia hampir selalu terjadi pada kegagalan hati tingkat lanjut yang menimbulkan banyak manifestasi klinis. Oleh karena itu, identifikasi secara tepat mengenai konsekuensi klinis dari hiponatremi dibandingkan dengan penyebabnya sejauh ini belum mungkin. Hal ini juga terhalang karena kurangnya efektivitas pengobatan dari hiponatremi itu sendiri.

1.5 Hiponatremin dan komplikasi pada sirosis Hiponatremi pada sirosis sering disebutnya menyebabkan terjadinya ensefalopati hati. Selai itu juga disebutkan dapat menyebabkan komplikasi yang lainnya, namun informasinya terbatas. Secara khusus hiponatremi sering ditemukan pada pasien sirosis dan infeksi bakteri. Selain itu pada kebanyakan pasien hiponatremi dengan sirosis berhubungan erat dengan gagal ginjal dan mempunyai prognosis yang buruk. Penurunan serum natrium juga didapatkan pada pasien dengan sindrom hepatorenal.

Pada pasien dengan sirosis, terjadinya hiponatremu menurunkan kualitas hidup pasien. Hal ini dikarenakan pasien membutuhkan pembatasan asupan cairan setiap hari untuk mencegah terjadinya hiponatremi lebih lanjut, dan inilah yang kurang dapat ditolenransi.

1.6 Penatalaksanaan Hiponatremi Perbedaan antara hiponatremi hipovolemik dan hipervolemik sangat penting dalam penatalaksanaan hiponatremi. Pada pasien dengan hiponatremi hipovolemik, pasien harus diberikan larutan saline untuk meningkatkan volume plasma dan mengembalikan kadar natrium tubuh total yang rendah ke normal dengan menghilangkan faktor pencetusnya (misalnya penggunaan diuretik). Sebaliknya pada keadaan hiponatremi hipervolemik, dilakukan intervensi untuk meningkatkan pengeluaran solute-free water dari ginjal yang bertujuan mengurangi kelebihan air. Dalam hal ini vaptans berkerja untuk meningkatkan ekskresi solute-free water dan meningkatkan konsentrasi natrium serum pada hiponatreni hipervolemik. Namun hal ini akan berdampak merugikan apabila digunakan pada pasien dengan hiponatremi hipovolemik, karena pasien tidak kelebihan air dan dalam penggunaan dapat menyebabkan hipervolemi lebih lanjut dan menyebabkan penurunan fungsi ginjal. Sekarang yang akan kita bahas adalah penatalaksanaan pada hiponatremi hipervolemik. Restriksi cairan (1-1,5 L/hari) saat ini merupakan terapi standar untuk hiponatremi hipervolemik pada sirosis, namun efektivitasnya masih sangat terbatas. Dalam praktek klinik, penggunaan natrium klorida merupakan pengobatan untuk hiponatremi berat pada sirosis, namun efektivitasnya terbatas karena adanya edema dan asites yang meningkat, sehingga penggunaannya menjadi tidak direkomendasikan. Sampai akhirnya penggunaan albumin terbukti meningkatkan kadar natrium serum. Namun pasien yang terlibat hanya dalam jumlah kecil dan diikuti perkembangannya dalam waktu yang singkat. Vaptans Akhir- akhir ini telah ditemukan obat yang dapat menangani hiponatremi pada pasien sirosis, obat itu adalah vaptans. Obat ini secara oral dapat menyebabkan blokade selektif reseptor V2 AVP di sel- sel duktus pengumpul. Pada orang yang sehat, penggunaan vatans tergantung pada dosisnya untuk meningkatkan volume urin dengan

penurunan osmolaritas karena peningkatan solute- free water. Berbeda dengan penggunaan diuretik konvensional, penggunaan vaptans pada orang sehat tidak meningkatkan natriuresis. Belum ada obat yang disetujui secara khusus untuk terapi hiponatremi pada pasien sirosis. Vaptans in Clinical Development for the Management of Hyponatremia
Name Compound Receptor Route of Specific Studies Administration in Patients with Cirrhosis Intravenous No Current Status of Clinical Development

Conivaptan YM-087

V1a/V2

Lixivaptan VPA-985 Satavaptan SR-121463 Tolvaptan OPC-41061 Mozavaptan OPC-31260

V2 V2 V2 V2

Oral Oral Oral Oral

Yes Yes No* Yes

M-0002 RWJ-351647

V2

Oral

Yes

Approved in the United States for the management of hyponatremia in hospitalized patients Phase 2 Phase 3 Phase 3 Approved in Japan for the treatment of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion Phase 2

Efek Jangka Pendek Penelitian pertama mengenai kinerja vaptans dilakukan pada pasien asites tanpa hiponatremia. Dari populasi ini, pemberian vaptans secara oral dikaitkan dengan peningkatan volume urin, peningkatan osmolaritas, dan peningkatan ekskresi solute-free water yang bertanggung jawab untuk keseimbangan cairan negatif. Ekskresi natrium di urin tidak signifikan. Efek pada volume urin dimulai pada 1-2 jam setelah pemberian obat dan berakhir 4-12 jam tergantung dari dosis. Besarnya variabilitas antarindividu menunjukan pada sebagian pasien hampir tidak ada peningkatan volume urin, namun pada sebagiannya kagi menunjukan diuresis yang luar biasa (4-5 liter pada penerimaan dosis yang tinggi). Penelitian selanjutnya dilakkan untuk mengevaluasi apakah pemberian vaptans dapat meningkatkan kadar natrium serum pada hiponatremia. Hasil dari studi in menunjukkan bahwa pemberian vaptans jangka pendek (1-2minggu) dapat meningkatkan kadar natrium serum secara signifikan. Pada beberapa hari pertama peningkatannya bisa mencapai rata-rata 2-7 mmol/liter. Pada pemberian jangka pendek, tidak di observasi efek terhadap fingsi ginjal, fungsi sirkulasi, dan aktivasi renin-angiotensin. Efek pengobatan terhadap distribusi volume darah (pusat dibandugkan spalnknikus) atau

respon vasokonstriksi pada sirkulasi perifer belum di evaluasi. Tingkat AVP plasma meningkatkan konsistensi selama pengobatan. Efek Jangka Panjang Hanya 1 penelitian yang menyebutkan efek penggunaan vaptans jangka panjang pada hiponatremia dan sirosis. Dari hasil penelitian tersebut, disebutkan bahwa pemberian satavaptan dengan dosis yang bervariable disertai dengan pemberian diuretik menunjukkan peningkatan kadar konsentrasi natrium serum mulai darihari pertama dan dipertahankan selama 1 tahun. Namun penelitian lebih lanjut perlu dilakukan.

Mean serum sodium concentration in patients with cirrhosis, ascites, and hyponatremia randomized to treatment with placebo or satavaptan (5, 12.5, or 25 mg/day) for 14 days.

Efek Samping Efek samping yang paling sering ditemukan pada pembrerian vaptans adalah rasa haus. Yang menjadi kekhawatiran dalam pemberian vaptans pada pasien sirosis termasuk juga hipernatremia karena keseimbangan cairan negatif, peningkatan pesat natrium serum, dan gagal ginjal karena penurunan cairan intravaskular. Dari hasil penelitian, hipernatremia jarang sekali terjadi. Hipernatremia mungkin terjadi apabila pasien tidak dapat minum mengimbangi jumlah air yang dikeluarkan melalui urin dan pada pasien dengan perubahan status mental. Peningkatan pesat natrium serum juga perlu dihindari karena dapat menyebabkan kerusakan saraf yang parah. Pasien yang dirawat di rumah sakit dengan pemberian vaptans, pada hari- hari pertamanya mendapat akses yang bebas

terhadap air dan perlu pemantaun ketat kadar natrium serum setiap harinya. Apabila terjadi peningkatan kadar natrium serum lebih dari 8 mmol/liter, maka pemberian vaptans dapat ditunda. Setelah sekia lama, ditemukan penelitian yang menyebutkan bahwa pemberian vaptans dalam jangka waktu pendek dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal. Penting untuk diingat bahwa obat ini memiliki efek yang sangat kuat dalam meningkatkan volume urin sehingga dapat menyebabkan pergeseran cairan ekstraseluler dalam periode yang sangat singkat, sehingga perlu dievaluasi secara ketat penggunaannya terutama apabila dosisnya dinaikkan. Penggunaan vaptans bisa disertai dengan pemberi diuretik dengan dosis rendah atau tanpa disertai penggunaan diuretik sehingga harus dicari tau efek dari kombinasinya dengan diuretik. Keuntungan Terapi Hiponatremi pada Sirosis Keuntungan dalam menangani hiponatremi pada pasien sirosis di antaranya adalah : 1. Mengembalikan keadaan hiponatremi ke kondisi normalnya memungkinkan pasein minum dengan normal dan menghindari restriksi cairan. 2. Vaptans dapat mencegah penurunan kadar natrium serum terutama pada pasien dengan pemberian diuretik. Hal ini dapat membantu untuk mencapai dosis yang efetif dari diuretik dan meningkatkan respon terapi pada pasien dengan pengobatan asites yang sulit. 3. Mengurangi resiko komplikasi esenfalopati hepatik. 4. Meningkatkan kualitas hidup pasien dengan sirosis. 5. Penurunan kadar natrium dalam darah juga diperlukan sebelm dilakukan transplantasi hati untuk mencegah terjadinya kerusakan saraf.

DAFTAR PUSTAKA

1. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.510280337/pdf hyponatremi in sirrosis

:from pathogenesis to treatment

2. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.22418/full Hyponatremia in cirrhosis: Pathogenesis, clinical significance, and managemen 3.