SINTESIS N1-ISOPROPILTEOBROMIN DAN

N1-SEC-BUTILTEOBROMIN SERTA UJI AKTIVITASNYA

SEBAGAI TRAKEOSPASMOLITIK IN VITRO

TESIS
untuk memenuhi sebagian persyaratan
memperoleh gelar Magister Sains

Program Studi Ilmu Farmasi

Jurusan Ilmu-Ilmu Matematika dan Pengetahuan Alam

Oleh :
Maywan Hariono
22634/I-3/283/05

SEKOLAH PASCA SARJANA

UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2007

Berbuat

kesalahan merupakan hal yang manusiawi, namun

sebenarnya sikap meminta maaf dan memaafkan dengan tulus ikhlas

adalah hal yang lebih hakiki. Terkadang kesalahan memang perlu
dilakukan untuk mengetahui kebenaran dan menjadi insan yang lebih
baik di hari esok dan selanjutnya.

Niat

baik, logika, semangat, kesabaran, kedisiplinan, doa, dan

tawakal akan mewujudkan hasil yang luar biasa (Penulis, 2007)

Persembahan bagi :
Mami dan Alm. Papi tercinta, ungkapan rasa hormat dan baktiku
Saudara-saudaraku semua atas dorongan dan doanya
Orang-orang terdekatku
Guruku, atas segala bimbingannya
Almamaterku tercinta

iv

PRAKATA

Dengan mengucapkan puji syukur kepada Allah SWT atas segala berkat,
rahmat, hidayah, inayah dan ridho-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan
tesis ini dengan lancar tanpa suatu hambatan yang berarti.
Tesis ini merupakan tugas akhir yang menjadi salah satu syarat untuk
meraih gelar magister sains namun lebih daripada itu diharapkan hasil yang
diperoleh dapat menambah khasanah ilmu pengetahuan baik bagi penulis maupun
pembaca serta aplikasinya di masyarakat.
Sebagai manusia biasa, penulis menyadari masih terdapat banyak
kekurangan dalam laporan ini, mengingat keterbatasan ilmu pengetahuan dan
pengalaman yang dimiliki. Oleh sebab itu kritik dan saran yang membangun
sangat dibutuhkan guna kesempurnaan laporan ini.
Selesainya laporan ini tidak lepas dari bantuan, petunjuk, masukan dan
dukungan dari berbagai pihak. Oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih
kepada :
1. Prof. Dr. Marchaban M.Sc., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
2. Dr. Ratna Asmah Susidarti, M.Si., Apt., selaku dosen pembimbing I atas
segala bimbingan, masukan, saran dan nasehat baik secara moral dan
material.
3. Dr. Zullies Ikawati, Apt., selaku dosen pembimbing II atas segala
bimbingan, masukan, saran dan nasehat baik secara moral dan material.

4. Prof. Dr. Umar Anggara Jenie, M.Sc., Apt., yang telah memberikan
dukungan moral dan material selama pengujian di Lembaga Ilmu
Pengetahuan Indonesia, Jakarta.
5. Dr. Pudjono, S.U., Apt., selaku dosen penguji atas segala bimbingan,
masukan, saran dan nasehat baik secara moral dan material.
6. Prof. Lukman Hakim, M.Sc. PhD., Apt, selaku dosen penguji atas segala
bimbingan, masukan, saran dan nasehat baik secara moral dan material.
7. Prof. Dr. Sudibyo Martono, M.Sc., Apt., selaku pengelola Program Pasca
sarjana Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada yang telah memberikan
kesempatan dan fasilitas selama menempuh pendidikan S2.
8. Dra. Maesunah Legawa, M.Si., Apt., selaku Ketua Sekolah Tinggi Ilmu
Farmasi Yayasan Pharmasi, Semarang atas dukungan dan kesempatan
bagi penulis untuk menyelesaikan S2.
9. Dra. Erlita Verdia Mutiara, Apt., selaku Ketua Program Studi S1 Sekolah
Tinggi Ilmu Farmasi Yayasan Pharmasi, Semarang atas dukungan dan
kesempatan bagi penulis untuk menyelesaikan S2.
10. Ibu Hardani, Pak Gio dan Pak Bambang atas dukungan dan bantuan
selama penelitian di Laboratorium Kimia Sintesis Organik, Fakultas
Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
11. Pak Riyadi, Mas Panji, Mas Sigit, dan Mas Surono atas dukungan dan
bantuannya selama penelitian di Laboratorium Farmakologi Molekuler,
Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

vi

12. Mbak Retno, Mbak Ika, Mbak Santi, Mbak Bertin, Mbak Astrid, Mbak
Anik dan Pak Triyoga atas dukungan dan bantuannya selama penelitian di
Laboratorium Kimia-Biologi-Teknologi Farmasi, Sekolah Tinggi Ilmu
Farmasi Yayasan Pharmasi, Semarang.
13. Teman-teman S2 Farmasi UGM 2005 (Bu Erlita, Pak Widodo, Riris,
Ocha, Pipit, Mbak Nestri, Mbak Wanti, Mbak Agatha, Wawan, Iyan,
Santi, Numa, dan Devi), terima kasih atas dukungan dan persahabatan kita.
14. Para dosen, karyawan dan seluruh Staff Academica Fakultas Farmasi
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
15. Teman-teman dosen, karyawan dan seluruh Staff Academica Sekolah
Tinggi Ilmu Farmasi Yayasan Pharmasi, Semarang.
16. Teman-teman dosen, karyawan dan seluruh Staff Academica Akademi
Kesehatan Bhakti Mulia, Sukoharjo.
17. Teman-teman dari S1 Fakultas Farmasi UGM ( Fajar, Fahrurozi, Agung,
Ady, Ipung, Heri, Cahyo, dan Agil) atas dukungan dan kebersamaan kita
selama penelitian di Laboratorium Kimia Sintesis Organik dan
Laboratorium

Farmakologi

Molekuler,

Fakultas

Farmasi

UGM,

Yogyakarta.
18. Ir. Ani Widyapratamanti selaku Pemilik Sarana Apotek dan seluruh staf
dan karyawan Apotek Jati Raya, Semarang.
19. Cik Joyce, Cen Jung, dan Andy, terima kasih atas persahabatan dan
persaudaraan kita selama ini.

vii

20. Keluarga Bapak Surono dan semua teman-teman kos BADOGER,

Yogyakarta.
21. Keluarga H. Nurhuda dan semua teman-teman kos Penggaron, Semarang.
22. Segenap pihak yang turut membantu selesainya tugas akhir ini yang tidak
dapat disebutkan satu per satu, semoga Allah SWT membalas dan
melipatgandakan segala amal dan kebaikan yang telah diberikan, Amin.

Penyusun

viii

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ...................................................................................................

HALAMAN PENGESAHAN...................................................................................... ii
PERNYATAAN............................................................................................................ iii
HALAMAN PERSEMBAHAN .................................................................................. iv
PRAKATA .................................................................................................................... v
DAFTAR ISI................................................................................................................. ix
DAFTAR GAMBAR.................................................................................................... xii
DAFTAR TABEL. xv
DAFTAR LAMPIRAN .............................................................................................

xvi

INTISARI... xvii
ABSTRACT ............................................................................................................. xviii
BAB I PENDAHULUAN............................................................................................. 1
A. Latar Belakang .......................................................................................................... 1
1. Permasalahan .......................................................................................................... 2
2. Keaslian penelitian .................................................................................................. 3
3. Faedah yang diharapkan.......................................................................................... 4
B. Tujuan Penelitian....................................................................................................... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA.................................................................................. 5
A. Turunan Xantin ......................................................................................................... 5
B. Struktur dan Sifat Fisika Kimia Teobromin .............................................................. 6
C. Reaksi N-Alkilasi Amida dan Imida.......................................................................... 8
ix

D. Reaksi Substitusi Nukleofilik.................................................................................... 9

1. Reaksi substitusi nukleofilik unimolekuler (SN1) ................................................... 10
2. Reaksi substitusi nukleofilik bimolekuler (SN2) ..................................................... 13
3. Faktor-faktor yang mempengaruhi laju reaksi SN1 dan SN2 ................................... 16
E. Alkil Halida ............................................................................................................... 19
F. Disain Sintesis Alkilteobromin .................................................................................. 20
G. Efek Bronkodilator Metilxantin dan Hubungan Struktur-Aktivitas.......................... 24
H. Reseptor Adenosin A2B sebagai Target Terapi Terbaru pada Asma ........................ 29
I. Landasan Teori ........................................................................................................... 32
J. Hipotesis ..................................................................................................................... 32
K. Rancangan Penelitian ................................................................................................ 33
BAB III METODOLOGI PENELITIAN .................................................................. 34
A. Jenis Penelitian.......................................................................................................... 34
B. Variabel dan Definisi Operasional Variabel Utama.................................................. 34
C. Bahan Penelitian........................................................................................................ 35
D. Alat Penelitian ........................................................................................................... 35
E. Jalannya Penelitian .................................................................................................... 36
1. Sintesis N1-isopropilteobromin ............................................................................... 36
2. Isolasi dan pemurnian N1-isopropilteobromin ........................................................ 37
3. Sintesis N1-sec-butilteobromin................................................................................ 37
4. Isolasi dan pemurnian N1-sec-butilteobromin......................................................... 38
5. Uji organoleptis....................................................................................................... 38
x

6. Uji kelarutan............................................................................................................ 38
7. Uji kemurnian.......................................................................................................... 38
8. Elusidasi struktur senyawa hasil sintesis ................................................................ 39
9. Uji aktivitas trakeospasmolitik in vitro ................................................................... 40
F. Analisis Data.............................................................................................................. 44
1. Elusidasi struktur senyawa hasil sintesis ................................................................ 44
2. Analisis hasil uji aktivitas ....................................................................................... 45
3. Analisis statistik ...................................................................................................... 46
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ..................................................................... 47
A. Sintesis N1-isopropilteobromin dan N1-sec-butilteobromin ...................................... 47
B. Elusidasi Struktur ...................................................................................................... 50
C. Hasil Uji Aktivitas sebagai Trakeospasmolitik ......................................................... 66
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................................... 79
A. Kesimpulan ............................................................................................................... 79
B. Saran .......................................................................................................................... 79
BAB VI RINGKASAN................................................................................................. 80
A. Pendahuluan .............................................................................................................. 80
B. Metodologi Penelitian ............................................................................................... 82
C. Hasil dan Pembahasan............................................................................................... 83
D. Kesimpulan dan Saran.............................................................................................. 84
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................... 85
LAMPIRAN.................................................................................................................. 88
xi

DAFTAR GAMBAR

1. Struktur molekul tiga turunan xantin ....................................................................... 5

2. Struktur molekul teobromin dan resonansi imida yang terjadi ................................ 7
3. Reaksi sintesis N-(2-dietilaminoetil)naftalilimida dari kalium ftalimida dan dietil
aminoetil klorida ...................................................................................................... 9
4. Bentuk hibridisasi karbokation trigonal planar ........................................................ 11
5. Diagram energi reaksi SN1, t.s. adalah tingkat reaksi .............................................. 11
6. Mekanisme reaksi SN1 ............................................................................................. 12
7. Stereokimia mekanisme reaksi SN1.......................................................................... 12
8. Mekanisme terjadinya inversi konfigurasi dan Inversi Walden............................... 14
9. Mekanisme reaksi pasangan ion .............................................................................. 15
10. Diagram energi potensial untuk mekanisme reaksi satu langkah (a) dan
mekanisme pasangan ion (b)................................................................................... 16
11. Pemisahan muatan dalam alkil halida ..................................................................... 20
12. Disain sintesis N1-isopropilteobromin dan N1-sec-butilteobromin ......................... 21
13. Mekanisme reaksi pengikatan hidrogen imida teobromin oleh basa ....................... 22
14. Mekanisme reaksi SN1 sintesis N1-isopropilteobromin............................................ 22
15. Mekanuisme rekasi SN2 sintesis N1-isopropilteobromin.......................................... 23
16. Mekanisme reaksi SN1 sintesis N1-sec-butilteobromin ............................................ 23
17. Mekanisme reaksi SN2 sintesis N1-sec-butilteobromin ............................................ 24
18. Mekanisme aksi teofilin sebagai bronkodilator dengan cara menghambat reseptor
adenosin dan PDE sehingga meningkatkan kadar cAMP dan menyebabkan
bronkodilatasi........................................................................................................... 26
19. Berbagai kemungkinan sisi modifikasi struktur teofilin .......................................... 28
20. Mekanisme aksi molekuler reseptor adenosin dalam menghambat atau
menstimulasi terjadinya vasodilatasi dan bronkodilatasi selama proses inflamasi.. 30
21. Kromatogram uji KLT, N1-sec-butilteobromin (1), N1-isopropilteobromin (2)
dan teobromin (3) dengan eluen CHCl3 : Eto-Ac = 4:1 sebelum isolasi dan
xii

pemurnian (A) dan setelah isolasi dan pemurnian (B), n-heksana : Eto-Ac = 4:1 (C)
dan CHCl3 : Et-OH = 4:1 (D)................................................................................... 48
22. Kromatogram hasil uji kromatografi gas N1-isopropilteobromin ............................ 49
23. Kromatogram hasil uji kromatografi gas N1-sec-butilteobromin............................. 49
24. Spektrum massa N1-isopropilteobromin .................................................................. 50
25. Spektrum massa N1-sec-butilteobromin................................................................... 50
26. Spektrum inframerah teobromin .............................................................................. 51
27. Spektrum inframerah N1-isopropilteobromin........................................................... 52
28. Spektrum inframerah N1-sec-butilteobromin ........................................................... 52
29. Tautomeri atom H imida pada teobromin ................................................................ 53
30. Spektrum UV N1-isopropilteobromin (A), N1-sec-butilteobromin (B) dan
teobromin (C) ........................................................................................................... 53
31. Spektrum 1H-NMR teobromin ................................................................................. 55
32. Spektrum 1H-NMR N1-isopropilteobromin ............................................................. 56
33. Spektrum 1H-NMR N1-sec-butilteobromin .............................................................. 57
34. Spektrum 13C-NMR teobromin ................................................................................ 59
35. Spektrum 13C-NMR N1-isopropilteobromin ............................................................ 60
36. Spektrum 13C-NMR N1-sec-butilteobromin............................................................. 61
37. Mekanisme fragmentasi N1-isopropilteobromin melalui proses penataan ulang
Mc Lafferty .............................................................................................................. 62
38. Mekanisme fragmentasi fragmen m/z 180 turunan N1-alkilteobromin .................... 63
39. Mekanisme fragmentasi fragmen m/z 180 N1-isopropilteobromin yang
menghasilkan m/z 137 dan m/z 42............................................................................ 63
40. Mekanisme fragmentasi fragmen m/z 180 N1-sec-butilteobromin yang
menghasilkan m/z 165 dan m/z 136.......................................................................... 64
41. Mekanisme fragmentasi turunan N1-alkilteobromin yang menghasilkan fragmen
m/z 207 ..................................................................................................................... 65
42. Kurva hubungan log kadar teofilin vs rata-rata % penurunan kontraksi otot polos
trakea yangdiinduksi dengan histamin, data adalah rata-rata % respon SE.......... 68
xiii

43. Kurva hubungan log kadar N1-isopropilteobromin vs rata-rata % penurunan

kontraksi otot polos trakea yang diinduksi dengan histamin, data adalah rata-rata
% respon SE......................................................................................................... 70
44. Kurva hubungan log kadar N1-sec-butilteobromin vs rata-rata % penurunan
kontraksi otot polos trakea yang diinduksi dengan histamin, data adalah rata-rata
% respon SE ........................................................................................................ 71
45. Kurva hubungan log kadar relaksasi gabungan N1-isopopilteobromin, N1- secbutilteobromin, dan teofilin vs rata-rata % penurunan kontraksi otot polos trakea
yang diinduksi dengan histamin, data adalah rata-rata % respon ........................... 74

xiv

DAFTAR TABEL

1. Data sifat fisika senyawa hasil sintesis dibandingkan teobromin ............................ 48

2. Hasil intepretasi spektra inframerah teobromin, N1-isopropilteobromin, dan
N1- sec-butilteobromin ............................................................................................ 53
3. Rangkuman hasil spektrum 1H-NMR, teobromin, N1-isopropilteobromin, dan
N1-sec-butilteobromin .............................................................................................. 58
4. Hasil uji hayati (% penurunan kontraksi) seri kadar teofilin pembanding
sebagai trakeospasmolitik marmot terisolasi setelah diinduksi dengan histamin
dengan 4 kali replikasi (SE = standard error) ........................................................ 67
5. Hasil uji hayati (% penurunan kontraksi) seri kadar N1-isopopilteobromin sebagai
trakeospasmolitik marmot terisolasi setelah diinduksi dengan histamin dengan 4
kali replikasi (SE = standard error)......................................................................... 69
6. Hasil uji hayati (% penurunan kontraksi) seri kadar N1-sec-butilteobromin
sebagai trakeospasmolitik marmot terisolasi setelah diinduksi dengan histamin
dengan 4 kali replikasi (SE = standard error) ......................................................... 71
7. Data harga log EC100 senyawa hasil sintesis dengan 4 kali replikasi dibandingkan
dengan teofilin.......................................................................................................... 72
8. Data harga log EC50 senyawa hasil sintesis dengan 4 kali replikasi dibandingkan
dengan teofilin.......................................................................................................... 72
9. Data harga log EC40 senyawa hasil sintesis dengan 4 kali replikasi dibandingkan
dengan teofilin.......................................................................................................... 72
10. Data rata-rata % penurunan kontraksi dan log EC100, -log EC50, serta log EC40
seri kadar turunan alkilteobromin dan teofilin dari 4 kali replikasi (n = 4, SE =
standard error)......................................................................................................... 73
11. Rangkuman hasil uji aktivitas berdasarkan EC100, EC50 dan EC40 dari
N1-isopropilteobromin, N1-sec-butilteobromin serta teofilin dan potensi kedua senyawa

turunan alkilteobromin terhadap teofilin sebagai pembanding................................ 75

xv

DAFTAR LAMPIRAN
1. RANGKAIAN ALAT PADA SINTESIS N1-ALKILTEOBROMIN....................

88

2. KRISTAL SENYAWA HASIL SINTESIS ...........................................................

89

3. PREPARASI TRAKEA MARMOT TERISOLASI ..............................................

90

4. RANGKAIAN ALAT UJI TRAKEA MARMOT TERISOLASI .........................

91

5. KURVA HASIL UJI AKTIVITAS HAYATI .......................................................

92

6. HASIL UJI STATISTIKA NILAI LOG EC100, -LOG EC50 DAN LOG EC40
TURUNAN N1-ALKILTEOBROMIN DAN TEOFILIN ......................................

xvi

95

INTISARI
Xantin merupakan alkaloid yang mempunyai efek stimulansia ringan dan
banyak digunakan sebagai bronkodilator, terutama pada terapi asma. Berdasarkan
hubungan struktur dan aktivitas turunan xantin, diketahui bahwa substitusi pada N1
xantin meningkatkan aktivitas dan selektivitasnya sebagai bronkodilator. Tiga
senyawa N1-alkilxantin yaitu N1-n-propilteobromin, N1-n-butilteobromin and N1-npentilteobromin telah disintesis dan ketiganya mampu menghambat kontraksi otot
polos trakea in vitro yang diinduksi dengan histamin, bahkan menunjukkan aktivitas
yang lebih kuat daripada teofilin.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mensintesis N1-isopropil- dan N1sec-butilteobromin serta menguji aktivitasnya sebagai trakeospasmolitik in vitro.
Sintesis senyawa tersebut dikerjakan melalui reaksi antara teobromin dengan
isopropil- atau sec-butil bromida dalam pelarut basa selama 12 jam. Produk yang
terbentuk diekstraksi menggunakan kloroform dan dimurnikan secara kromatografi
lapis tipis preparatif. Kemurnian senyawa hasil sintesis diuji dengan KLT, titik lebur
dan kromatografi gas, sedangkan struktur kimianya diidentifikasi berdasarkan spektra
IR, 1H- dan 13C-NMR, UV dan massa. Hasil identifikasi menunjukkan bahwa
senyawa hasil sintesis adalah N1-isopropil- dan N1-sec-butilteobromin dengan
rendemen berturut-turut sebanyak 9,4% dan 9,2%.
Uji aktivitas trakeospasmolitik dikerjakan dengan menggunakan trakea
marmot terisolasi berdasarkan rancangan acak lengkap pola searah latin square.
Spasme trakea diinduksi dengan histamin kemudian diberi perlakuan kedua senyawa
hasil sintesis dan teofilin sebagai kontrol positif sebanyak 4 kali replikasi. Hasil uji
menunjukkan bahwa N1-isopropil- dan N1-sec-butilteobromin memiliki aktivitas
trakeospasmolitik terhadap histamin dengan N1-isopropilteobromin (EC50 = 6,47 x
10-2M) memiliki aktivitas lebih lemah sedangkan N1-sec-butilteobromin (EC100 = 2,47
x 10-5M; EC50 = 1,03 x 10-5M) memiliki aktivitas lebih kuat daripada teofilin (EC100
= 7,67 x 10-2M; EC50 = 1,13 x 10-5M).

xvii

ABSTRACT

Xanthine is an alkaloid having a mild stimulant effect and is used widely

as a bronchodilator agent, especially for asthma therapy. Based on a structure-activity
relationship study on xanthine derivatives, it is known that substitution at N1-xanthine
enhance its activity and selectivity as a bronchodilator. Three N1-alkylxanthine, N1-npropyltheobromine, N1-n-butyltheobromine and N1-n-pentyltheobromine have been
synthesized and all of these are able to inhibit tracheal smooth muscle contraction in
vitro that was induced by histamine, even better than that of theophylline activities.
The aims of present research are to synthesize N1-isopropyl- and N1-secbutyl theobromine and to evaluate their tracheospasmolytic activities in vitro. The
synthesis of compounds was carried out through reaction between theobromine and
isopropyl-or sec-butyl bromide in an alkaline medium for 12 hours. The product was
extracted by chloroform and purified by a preparative thin layer chromatographic
method. The purity of the products was examined by TLC, melting point and gas
chromatography, while the chemical structures were identified based on their IR, 1Hand 13C-NMR, UV and mass spectra. The results have shown that the synthetic
products are N1-isopropyl- and N1-sec-butyltheobromine with each of yield is 9,4%
and 9,2%.
Examination of tracheospasmolytic activities was done by an isolated
guinea pig tracheal method based on a completly randomized latin square design.
Tracheospasmus was induced by histamine and treated with the synthetic products
and theophylline as a positive control, each with four replications. The results showed
that N1-isopropyl and N1-sec-butyltheobromine had tracheospasmolitic activities
toward histamine where N1-isopropyltheobromine (EC50 = 6,47 x 10-2M) was lower
and N1-sec-butyltheobromine (EC100 = 2,47 x 10-5M; EC50 = 1,03 x 10-5M) was
stronger than that of theophylline(EC100 = 7,67 x 10-2M; EC50 = 1,13 x 10-5M).

xviii

BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Xantin (3,7-dihidro-purin-2,6-dion) merupakan golongan alkaloid yang
mempunyai efek stimulansia ringan dan banyak digunakan sebagai bronkodilator,
khususnya pada pengobatan asma. Tiga senyawa utama yang termasuk turunan
xantin adalah teofilin, teobromin dan kafein. Teofilin digunakan sebagai anti
asma,

meskipun

diketahui

memberikan

efek

samping

yang

kurang

menguntungkan berupa stimulasi susunan syaraf pusat dan penekanan terhadap

jantung (Katzung, 1998).
Teobromin (3,7,-dimetilxantin) mempunyai efek diuresis sehingga
penekanannya terhadap jantung relatif ringan. Obat-obat diuretik sering digunakan
pada terapi hipertensi karena diketahui dapat menurunkan volume plasma
sehingga

menyebabkan

turunnya

curah

jantung

dan

resistensi

perifer

(Helmenstine, 2006).
Ismail dkk., (2000) telah mensintesis tiga turunan teobromin yaitu N1-npropilteobromin, N1-n-butilteobromin dan N1-n-pentilteobromin. Ketiga senyawa
tersebut mempunyai aktivitas trakeospasmolitik terhadap histamin (salah satu
senyawa yang dapat menyebabkan trakeospasmus), yang lebih kuat dibandingkan
teofilin. Teobromin merupakan turunan xantin yang memiliki atom N1 yang tidak
tersubstitusi dalam struktur molekulnya sehingga dipilih sebagai material pemula
pada penelitian tersebut. Posisi atom N1 yang terikat dalam bentuk imida

menyebabkan nukleofilisitas teobromin menjadi sangat lemah akan tetapi reaksi

alkilasi masih dapat berlangsung karena nukleofilistas teobromin dapat
ditingkatkan dengan cara menggunakan pelarut yang bersifat basa. Suatu pelarut
basa diketahui dapat meningkatkan nukleofilisitas senyawa melalui mekanisme
penarikan proton.
Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivitas senyawa turunan
xantin menunjukkan bahwa modifikasi pada N1 xantin dapat mempengaruhi
aktivitas dan selektivitas turunan xantin sebagai bronkodilator (Sakai dkk., 1992).
Substitusi gugus nonpolar atau kurang polar dapat meningkatkan durasi aksi dan
selektivitas turunan xantin sebagai trakeospasmolitik (Miyamoto dkk., 1993).
Pada penelitian ini akan dilakukan sintesis N1-isopropilteobromin dan N1sec-butilteobromin serta uji aktivitasnya sebagai trakeospasmolitik in vitro
menggunakan preparat trakea marmot yang diinduksi dengan histamin. Gugus
alkil bercabang ini mempunyai polaritas relatif lebih rendah daripada isomernya
yang berantai lurus, sehingga diharapkan dapat meningkatkan durasi aksi dan
selektivitasnya sebagai trakeospasmolitik terhadap histamin.

1. Permasalahan
Dari latar belakang yang telah diuraikan di atas, masalah yang muncul
dapat dirumuskan sebagai berikut :
1.

Apakah N1-isopropilteobromin dan N1-sec-butilteobromin dapat disintesis

dari reaksi antara teobromin dengan isopropil bromida dan sec-butil
bromida dalam pelarut etanol-air-NaOH?