TINJAUAN PUSTAKA MELANOMA

2.1 Epidemiologi Insidensi melanoma telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Pada tahun 1999, di Amerika Serikat 44.200 orang didapati mengalami melanoma invasif, dan 7.300 diantaranya meninggal akibat penyakit tersebut. Melanoma menempati urutan keenam dalam kejadian kanker pada pria dan ketujuh pada wanita. Sekitar 10-20 % kelainan ini terjadi pada daerah kepala dan leher. Melanoma pada rongga mulut lebih sering terjadi pada orang dewasa dan jarang dijumpai pada anak-anak dibawah 20 tahun. Lebih dari 90% melanoma terjadi di kulit, tetapi melanoma juga dapat terjadi pada sel berpigmen di retina (ocular melanoma) dan membran mukosa seperti pada nasofaring, vulva, dan anal canal. Kira-kira 2% dari kasus melanoma disertai metastasis kelenjar limfe nodus regional atau metastasis jauh tanpa diketahui tumor primernya.

2.2 Etiologi Berikut adalah faktor-faktor resiko yang membuat seseorang lebih rentan terhadap melanoma, yaitu: a) Sinar Ultraviolet

Paparan sinar matahari, terutama radiasi ultraviolet (UV) merupakan faktor resiko utama terjadinya melanoma. Radiasi UVB paling berbahaya (panjang gelombang : 290-320 nm), tetapi UVA (320-400 nm) juga dapat bersifat karsinogenik. Resiko terjadinya melanoma akan meningkat seiring dengan terjadinya sunburn. Diduga insidensi melanoma lebih sering dijumpai pada penduduk atau populasi di daerah sekitar ekuator.
1

Paparan sinar matahari mungkin merupakan faktor risiko lingkungan yang paling relevan untuk melanoma. Ambang paparan sinar UVA dan UVB yang diperlukan untuk meningkatkan resiko melanoma masih belum diketahui. Kerentanan genetik untuk radiasi UV sangat bervariasi antar individu dan ini tidak sepenuhnya berkorelasi dengan jenis kulit, karena itu faktor genetik lain yang berperan perlu diperhatikan.

b) Jenis dan Tipe Kulit

Jenis kulit dan respon terhadap paparan sinar matahari mempunyai peran penting dalam terjadinya melanoma.

Tipe jenis kulit menurut Fitzpatrick Resiko terbesar melanoma terjadi pada tipe kulit 1 dan 2, yaitu pada jenis kulit putih, sedangkan, pada tipe kulit gelap yaitu tipe 5 dan 6 jarang ditemui melanoma maligna. c) Nevi

Nevi adalah tumor jinak melanosit yang mulai muncul di masa kecil, terus berkembang di masa dewasa awal, dan menurun secara bertahap pada usia 40-50 tahun dan seterusnya. Nevi dipengaruhi oleh jenis kelamin. Pada anak perempuan, nevi lebih banyak ditemukan di anggota badan sedangkan pada anak laki-laki sering ditemukan pada batang badan. Alasan mengapa gender mempengaruhi distribusi pada melanoma belum diketahui. Nevi merupakan faktor risiko terkuat
2

untuk melanoma, jauh lebih besar daripada resiko relatif yang berhubungan dengan paparan sinar matahari.4 Benign moles, disebut juga melanocytic nevi : Ukuran kecil (< 6 mm) Bulat Hanya satu warna coklat atau coklat tua Simetris

Pasien dengan melanocytic nevi >25 meningkatkan resiko terkena melanoma. Atypical nevi atau dysplastic nevi : Lebih besar (>6 mm) Asimetris Biasanya berwarna coklat namun dapat bervariasi.

Bila terdapat 1 tanda klinis dari atypical nevi memiliki kemungkinan terkena melanoma sebesar 6%. d) Faktor Biologis

Trauma mekanis yang berkepanjangan merupakan resiko terjadinya keganasan ini, Selain itu juga dilaporkan adanya hubungan antara oral melanoma maligna

dengan merokok konsumsi alkohol dan iritasi karena oral appliances lain. Keadaan lainnya yang mempengaruhi adalah berkurangnya ketahanan

imunologik, misalnya pada penderita pengangkatan ginjal dan juga M. Hodgkin akan meningkatkan kejadian melanoma maligna. 4,6 Trauma mekanis dari protesa dan infeksi rongga mulut merupakan faktor kausatif yang mungkin menyebabkan melanoma rongga mulut. 1

e)

Faktor Genotip

Riwayat keluarga terhadap melanoma akan meningkatkan resiko terjadinya melanoma terhadap seseorang. Kira-kira sebesar 10% melanoma terjadi pada pasien dengan riwayat melanoma pada keluarga. Beberapa penelitian mengatakan adanya faktor autosomal dominan, pada kasus sering terlihat pada kromosom 1p atau 9p. Mutasi gen yang ditemukan di keluarga dengan kecenderungan terjadi melanoma memiliki kontribusi tinggi tetapi prevalensinya rendah di populasi umum dan pada kelompok risiko tinggi ditemukan mutasi cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDNK2A).

Tes mutasi pada gen CDNK2A mengungkapkan alasan mengapa melanoma dapat menurun pada keluarga, lebih banyak gen yang dikaitkan dengan melanoma mempunyai kontribusi yang rendah dan biasa di populasi umum, dimana sebagian besar tidak akan menyebabkan melanoma. Mutasi pada beberapa lokus genetik, CDNK2A (p16INK dan p14ARF) dan Cyclin-dependent kinase 4 CDK4, telah diidentifikasi dalam keluarga dengan riwayat melanoma. Keragaman faktor molekuler penyebab melanoma dan penelitian yang ada menemukan bahwa pigmentasi, jenis kulit, dan kebiasan (paparan sinar matahari) memegang peranan penting sebagai penyebab terjadinya melanoma pada populasi keluarga tertentu.

2.3 Anatomi
4

2.4 Klasifikasi Klasifikasi standar Melanoma maligna, terdiri atas 3 stadium: Stadium I: Melanoma maligna lokal tanpa metastase jauh atau kelenjar limfe regional Melanoma primer yang belum diobati atau telah dilakukan biopsi eksisi Melanoma rekuren lokal yang berada dalam jarak 4 cm dari lesi primer Melanoma primer multipel

Stadium II: Sudah terjadi metastase yang terbatas pada kelenjar limfe regional Melanoma primer yang mengadakan metastase secara simultan
6

Melanoma primer yang terkontrol dan kemudian terjadi metastase Melanoma rekuren lokal dengan metastasis Metastasis in-transit yang berada di luar jarak 4 cm dari lesi primer Melanoma primer yang tidak diketahui dengan metastase

Stadium III: Melanoma iseminata,dimana sudah terjadi metastase jauh Bila sudah terjadi metastase ke organ dalam atau subkutan

Pada kira-kira 25-30% penderita melanoma Maligna sudah menunjukkan adanya metastase ke kelenjar limfe regional, walaupun secara klinik belum teraba pembesaran kelenjar limfe. Hal ini menerangkan bahwa untuk menentukan prognosis dan tindakan pengobatannya tidak cukup hanya didasarkan pada klasifikasi stadium klinik saja, tetapi perlu disertai dan ditentukan berdasarkan histologik. Klasifikasi Tingkat Invasi menurut Clark Clark (1969) membagi Melanoma maligna menurut invasinya didalam lapisan kulit atas lima tingkatan, yaitu: Tingkat I : Sel melanoma terletak diatas membran basalis epidermis (melanoma in situ: intraepidermal). Sangat jarang dan tidak membahayakan. Tingkat II : Invasi sel melanoma sampai dengan lapisan papilaris dermis (dermis bagian superfisial) Tingkat III : Invasi sel melanoma smpai dengan perbatasan antara lapisan papilaris dan lapisan retikularis dermis. Sel melanoma mengisi papila dermis. Tingkat IV Tingkat V : Invasi sel melanoma sampai dengan lapisan retikularis dermis : Invasi sel melanoma sampai dengan jaringan subkutan

Klasifikasi kedalaman (ketebalan) tumor menurut Breslow Breslow (1970) membagi melanoma maligna dalam tiga golongan Golongan I Golongan II : Dengan kedalaman (ketebalan) tumor kurang dari 0,76 mm : Dengan kedalaman (ketebalan ) tumor antara 0,76 1,5 mm

Golongan III : Dengan kedalaman (ketebalan)tumor lebih dari 1,5 mm

2.5 Patofisiologi Informasi untuk memahami patofisiologi melanoma adalah konsep pertumbuhan radial dan vertikal. Secara sederhana, pertumbuhan radial

menunjukkan kecenderungan awal dari suatu melanoma untuk tumbuh horizontal di dalam epidermis (in situ) dan lapisan dermal yang dangkal, seringkali ini terjadi untuk waktu yang lama. Selama tahap pertumbuhan ini, sel-sel melanoma tidak memiliki kemampuan untuk bermetastasis, dan tidak ada bukti angiogenesis. Dengan berjalannya waktu, pola pertumbuhan menjadi vertikal, tumbuh ke bawah ke lapisan dermal yang lebih dalam sebagai massa yang meluas dan kurang pematangan selular.2,7,8 Peristiwa ini kerap dijelaskan secara klinis oleh perkembangan nodul yang relatif datar dalam fase pertumbuhan radial dan dikaitkan dengan munculnya clone dari sel-sel dengan potensi metastasis. Kemungkinan perkiraan metastasis dengan mengukur kedalaman invasi pertumbuhan secara vertikal dari fase nodul di bagian bawah dari lapisan atas sel granular epidermis di atasnya (ketebalan Breslow). Indikator lainnya adalah potensi metastasis limfatik, tingkat mitosis, dan ulserasi. Tidak hanya melibatkan metastasis kelenjar getah bening regional, tetapi juga hati, paru-paru, otak, dan hampir semua bagian lain yang dapat dijangkau oleh peredaran darah. Biopsi kelenjar getah bening sentinel pada saat operasi memberikan informasi tambahan tentang agresifitas biologis. Dalam beberapa kasus, metastasis mungkin muncul untuk pertama kalinya bertahuntahun kemudian setelah dilakukan bedah eksisi tumor primer, hal ini menunjukkan fase dormansi yang panjang.2,3,8

A Pertumbuhan Melanoma secara histologis :

A. Pertumbuhan radial, menunjukkan pola irreegular dan penyebaran tunggal sel-sel melanoma di epidermis. B. Pertumbuhan vertikal nodular agregat menunjukkan perluasan sel-sel ganas dalam dermis (epidermis adalah di sebelah kanan). C. Sel-sel melanoma inti hyperchromatic dengan ukuran dan bentuk tidak beraturan dengan inti yang menonjol.

Analisis genetika molekuler keluarga memberikan wawasan penting dalam patogenesis melanoma. Mutasi pada gen CDKN2A (terletak di 9p21) ditemukan sebanyak 40% dari individu langka familial melanoma. Gen ini mengkodekan p16INK4A, di siklus bergantung inhibitor kinase yang mengatur transisi G1-S.2,3,8

Tahap perkembangan melanoma : A. kulit normal dan sebaran melanosit. b. Junctional nevus. c. Compound nevus.
9

d. Intradermal nevus. e. Intradermal nevus dengan neurotisasi (pematangan). B. hyperplasia lentiginous melanocytic. C. Lentiginous compound nevus dengan arsitektur dan sitologi abnormal (dysplastic nevus). D. Tahap awal atau fase pertumbuhan radial melanoma (sel gelap besar di epidermis) yang timbul pada nevus. E. Melanoma dalam fase pertumbuhan vertikal dengan potensi metastasis

Lesi-lesi primer mulanya hadir dengan variasi-variasi dari segi warna, bentuk dan ketinggian derajat pigmentasi dari lesi tersebut. Tipe lesi seperti ini akan

mengarah kepada maligna, biasanya terjadi indurasi dan dari lesi tersebut sering bermetastase. Melanoma dapat tersebar baik melalui aliran darah dan melewati aliran limfa, melibatkan paru-paru dan juga hepar. Melanoma dapat muncul dibawah mukosa, sebagai suatu massa polipoid yang melibatkan regio-regio yang jauh. 2,5 Adanya rasa sakit biasanya merupakan perwujudan dari peningkatan stadium melanoma. Pada stadium awal jarang disertai rasa sakit, sehingga biasanya pasien baru datang ke dokter disaat stadium lanjut, dimana sudah

terdapat metastase pada nodus limfa regional, dan terjadi perdarahan. 2.6 Manifestasi klinis Terdapat 4 jenis melanoma maligna, yaitu:2,6 1. Superficial spreading melanoma (SSM) Merupakan jenis melanoma terbanyak yang ditemukan di Indonesia (70%). Subtipe ini paling sering terlihat pada individu usia 30-50 tahun. Pada umumnya SSM timbul pada kulit normal (de novo), berupa plak archiformis berukuran 0,5 - 3 cm dengan tepi meninggi dan irreguler. Pada permukaannya terdapat campuran dari bermacam-macam warna, seperti coklat, abu-abu, biru, hitam dan sering kemerahan Lesi ini meluas secara radial. Pada
10

umumnya mempunyai ukuran 2 cm dalam waktu 1 tahun, untuk melanjutkan tumbuh secara vertikal dan berkembang menjadi nodula biru kehitaman. Dapat mengalami regresi spontan dengan meninggalkan bercak hipopigmentasi. Predileksinya pada wanita sering dijumpai di tungkai bawah, sedangkan pada pria di badan dan leher. Secara histologis, ditandai buckshot (pagetoid) melanosit pada epidermis.

Superficial spreading melanoma pada kulit.

2. Nodular melanoma (NM)

Merupakan jenis melanoma kedua terbanyak (15-30%), sifat lesi ini lebih agresif. Terjadi paling sering di kaki dan badan. Nodular melanoma adalah lesi berupa nodul berbentuk setengah bola (dome shaped) atau polipoid dan eksofitik, berwarna coklat kemerahan atau biru sampai kehitaman.

Pertumbuhannya secara vertikal, pertumbuhan pesat terjadi beberapa minggu sampai bulan, subtipe ini bertanggung jawab untuk kebanyakan melanoma yang dalam. Dapat mengalami ulserasi dan mudah terjadi perdarahan hanya dengan trauma ringan. Metastase dapat secara limfogen dan hematogen. Secara histologis, lesi ini tidak memiliki fase pertumbuhan radial.2,6

11

Nodular melanoma pada kulit.

3. Lentigo Maligna Melanoma (LML)

Merupakan kelainan yang jarang ditemukan (4-10%). Pertumbuhan lesi ini secara vertikal, terjadi sangat lambat bisa sampai 5-20 tahun. Biasanya sering ditemukan di kepala, leher, dan lengan pada individu yang lebih tua dengan rata-rata umur 65 tahun.

Lesi precursor in situ biasanya besar, berdiameter lebih dari 1-3 cm dengan tepi tidak teratur, telah terjadi minimal 10-15 tahun, dan menunjukkan pigmentasi makula dari coklat tua sampai kehitaman, namun pada beberapa area dapat tampak hipopigmentasi. Invasi pada dermal berkembang menjadi lentigo maligna melanoma yang ditandai nodul birukehitaman dalam lesi in situ.2,6

Secara histologis ditandai dengan proliferasi melanosit yang predominan dan meluas sepanjang struktur adneksa kulit. Lesi ini terjadi terutama pada wanita usia lanjut. Perbandingan antara pria dan wanita 1: 2-3.

4. Acral Lentiginous Melanoma (ALM)

Sering dijumpai di telapak tangan, ibu jari kaki, daerah subungul, dan membran mukosa. Biasanya berawal dari pigmentasi hitam, makula batas tidak teratur, yang kemudian berkembang menjadi papula yang invasif. Sering terjadi didekade ke-5 sampai ke-7 dari hidup seseorang. Pertumbuhan lesi makula meluas kearah lateral dan ke arah vertikal berupa penebalan lesi.2,6

12

Acral lentiginous melanoma

2.7 Diagnosis Alat bantu diagnostik yang digunakan dalam pemeriksaan klinis kelainan ini meliputi: 1. MacKie's revised seven-point checklist/ Glasgow seven point checklist. Lebih dari 95% dari semua melanoma akan menunjukkan setidaknya satu tanda utama. Tanda minor yang hadir sekitar 30-40% (Tabel 1 dan 2). 1

MacKies revised seven point checklist.

Glasgow seven point checklist

2.

The ABCDE checklist from the American Cancer Society's

Sistem ABCDE (A untuk asimetri, B ketidakteraturan tepi lesi, C untuk variasi warna, D untuk diameter yang lebih besar dari 6 mm, dan E untuk elevasi, pembesaran) mudah diingat dan digunakan untuk mendiagnosa melanoma, meskipun tidak mencerminkan perubahan yang terjadi pada lesi berpigmen.2,4,6
13

A: Asimetry

Bentuk tumor yang tidak simetris

B: Border irregularity

Garis batas yang tidak teratur

C: Colour variation

D: Diameter

Diameter tumor lebih besar dari 6 mm

E: Evolution
14

Terdapat

perubahan

lesi

yang

dapat

diperhatikan

sendiri

oleh

penderita dan keluarganya.

2.8 Differential Diagnosis 1. Nevus pigmentosus 2. Karsinoma sel skuamosa 3. Karsinoma sel basal jenis nodula dan berpigmen
15

4. Keratosis seboroik

2.9 Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan klinis digunakan untuk mengetahui apakah pada lesi terdapat kecurigaan terhadap suatu keganasan atau tidak, namun pemeriksaan secara klinis tidak dapat memastikan tingkat keganasannya. Untuk itu diperlukan pemeriksaan lebih lanjut dengan pemeriksaan laboratorium , pemeriksaan tersebut meliputi: a) Biopsi Pemeriksaan laboratorium dimulai dengan dilakukannya biopsi pada lesi. Biopsi eksisi dilakukan jika tidak memacu perkembangan terhadap metastase lesi. Tindakan biopsi eksisi dilakukan dengan mengambil marginal jaringan normal secukupnya yang dapat dilakukan jika lesi berukuran kecil, namun pada lesi yang cukup besar dengan keterbatasan anatomi, maka biopsi insisi sangat memadai. b) Pemeriksaan Mikroskopis Pemeriksaan mikroskopis dilakukan setelah biopsi dengan preparat didapat. Pada pemeriksaan mikroskopis didapat gambaran histopatologis berupa sel-sel yang ganas, dan tersusun rapat yang mempunyai variasi dalam bentuk dan ukuran. Sebagian besar melanoma oral memiliki karakteristik dari jenis acral lentiginous dan kadang superficial spreading. Sel-sel ganas sering tampak

bersarang atau berkluster dalam mode organoid, namun sel tunggal mendominasi di persimpangan di bagian epitelium. Ada sedikit bukti pematangan atau dispersi di dasar tumor. Sel-sel melanoma memiliki nuklei yang besar, seringkali dengan nukleolus eosinofilik menonjol, dan menunjukkan pseudoinklusion karena ketidakteraturan membran nukleusnya. Sitoplasma tampak seragam eosinofilik. Kadang beberapa sel menjadi spindled (sarcomatoid) atau tampak nekrotik.
16

Dalam mukosa mulut, prognosisnya buruk jka terdapat semua jenis arsitektur (spindled, pleomorfik,dan plasmacytoid. Sering juga ditemukan

metastasis ke kelenjar getah bening leher dan supraklavikula. Pilihan utama dilakukan biopsi eksisi total dengan mengikutsertakan sedikit jaringan sehat dan lemak subkutan. Hal ini perlu dilakukan untuk penilaian seluruh lesi dan akurasi microstaging. Setelah dilakukan biopsi, dikuti dengan penutupan luka dengan flap lokal ataupun skin graft. Biopsi insisi atau punch biopsy dilakukan bila lesi besar, atau lokasi pada daerah estetik dan fungsional (Montgomery PQ et al, 2009). Pemeriksaan imunohistokimia pada melanoma dapat dilakukan dengan menggunakan S-100 protein imunofenotip, HMB-45, Mel5, Mart-1/Melan-A, tyrosinase, melanoma cell adhesion molecule (MelCAM), and microphthalmia transcription factor (Mitf) (Carlson JA et al, 2003).

2.10 Penatalaksanaan 1. Eksisi Bedah Tindakan eksisi bedah diindikasikan pada melanoma stadium I dan II.

2. Elective Lymph Node Dessectio (ELND) Melanoma pada membran mukosa termasuk pada rongga mulut hampir seluruhnya fatal, karena keterlambatan dalam mendeteksi dan

menegakkan diagnosa. Biasanya ELND dilakukan pada melanoma stadium III, dimana telah terdapat metastase ke kelenjar lymph. Hal ini dibuktikan dengan terabanya pembesaran kelenjar lymph. ELND masih merupakan terapi yang kontroversial. Cara yang lebih dianjurkan adalah dengan intraoperatif lymphatic mapping. Dari penelitian yang didapat maka diseksi dianjurkan dilakukan berdasarkan kedalaman dari melanoma maligna tersebut. Berdasarkan penelitian diseksi dilakukan 5 cm dari jaringan normal disekitar melanoma maligna, hal ini disesuaikan juga dengan letak melanoma, ukuran lesi dan perluasan metastase. 3. Interferon
17

Dapat digunakan sebagai terapi adjuvan pada melanoma yang berukuran lebih dari 4 mm atau menyebar ke limfe nodus regional (stadium V), tetapi harus dipertimbangkan tingkat toksisitasnya yang masih tinggi. Tujuan terapi ini diharapkan dapat menghambat metastasis yang lebih jauh lagi. 4. Kemoterapi Dikatakan tidak terlalu bermanfaat pada terapi melanoma. Jenis kemoterapi yang paling efektif dacarbazine (DTIC= Dimethyl Triazone Imidazole Carboxamide Decarbazine). 5. Terapi Radiasi Digunakan hanya sebagai terapi simptomatis pada melanoma dengan metastase ke tulang dan susunan saraf pusat (SSP). Meskipun demikian hasilnya tidak begitu memuaskan.

Perawatan

radioterapi

dan

kemoterapi

hanya

bisa

menghambat

perkembangan sel-sel tumor tanpa perawatan tuntas pada melanoma maligna. Dengan melihat kenyataan tersebut, tindakan yang lebih efektif adalah dengan bedah reseksi radikal. 2.11 Prognosis Melanoma maligna mengalami penyebaran yang cepat pada tubuh pasien. Metastase ini berkembang mengikuti peredaran darah dan limfa didalam tubuh pasien. Dengan melihat kenyataan yang didapat maka prognosa dari melanoma maligna ini kebanyakan kurang menguntungkan. Melanoma maligna pada rongga mulut umumnya lebih buruk dari melanoma maligna pada kulit. Hal ini disebabkan karena kedalaman melanoma maligna yang sudah lebar kemudian kenyataan dengan keterbatasan letak anatomi dari rongga mulut sehingga pengambilan melanoma maligna susah untuk dilakukan. Prognosa tidak menguntungkan juga disebabkan karena keterlambatan perawatan yang dilakukan sehingga diagnosa tidak cepat ditegakkan. Apabila diagnosa cepat dilakukan saat lesi masih kurang 0,76 mm (level I dan II) dan perawatan agresif segera dilakukan maka prognosanya adalah baik.
18

Prognosa juga tergantung pada tingkat penyebaran tumor. Jika tidak ada penyebaran, ketahanan hidup rata-rata selama 10 tahun berkisar 40-90%. Prognosa buruk apabila metastase telah jauh ke organ lain seperti di hati, paru, otak dan usus. Prognosa baik apabila lesi masih kecil dan belum terjadi metastase. Perhatikan tanda-tanda peringatan dari melanoma dengan mengikuti aturan ABCDE.1,2,6

19

DAFTAR PUSTAKA 1. Pour MSH, Malignant melanoma of the oral cavity: A review of literature. Indian J Dent, 19 (1), 2008. 2. Buchan J, Roberts D. Pocket Guide to Malignant Melanoma. Blackwell Science, 2000. 3. Carlson JA, Slominski A, Linette GP, Mysliborski J, Hill J, Mihm MC, Ross JS. Malignant Melanoma 2003. Am J Clin Pathol 2003;120. 4. Cavalli F, Kaye SB, Hansen HH, Armitage JO, Piccart-Gebhart MJ. Textbook of Medical Oncology 4th Edition. Informa Healthcare, United Kingdom, 2009. 5. Mukhopadhyay S, Ghosh S, Siddartha D, Mitra PK. A clinicopathology study of malignant melanoma with special reference to atypical presentation. Indian Jornal of Pathology ang Microbiology-51(4), Oktober-Desember 2008. 6. Veronique Bataille, Risk Factors for Melanoma Development. Expert Review of Dermatology.Expert Reviews Ltd..2009 7. Gentur Sudjatmiko, Petunjuk Praktis Ilmu Bedah Plastik Rekonstruksi. Jakarta, 2007.

20