Doubling Time (DT) adalah waktu yang dibutuhkan sebuah massa tumor untuk

tumbuh mencapai ukuran 2 kali lipat. Ditentukan ukuran tumor saat pemeriksaan
pertama dan kedua dalam volume, dan ditentukan interval waktu antara pemeriksaan
pertama dan kedua.
DT = 0,69315

dimana
= ln V1 lnV0
T1 T0
DT = Doubling Time
V0 = volume tumor pada saat pemeriksaan pertama
V1 = volume tumor pada saat pemeriksaan kedua
T1 T0 = interval waktu antara pemeriksaan pertama dan pemeriksaan kedua (dalam
hari), biasanya adalah 30 hari.
Volume tumor diukur dengan rumus :
V = 4/3 abc
a, b, dan c adalah radius tumor diukur dari tiga aksis tumor
Berdasarkan doubling time, maka dapat digolongkan sebagai berikut :
1. Fast growing : doubling time sampai dengan 30 hari
2. Intermediate growing : doubling time 31 90 hari
3. Slow growing : doubling time lebih dari 90 hari.
Karsinogenesis
Kanker adalah suatu penyakit dimana terjadi proleferasi sel yang tidak
terkontrol (Devita). Kanker terjadi karena adanya kerusakan gen yang mengatur
pertumbuhan dan deferensiasi sel. Adanya mutasi ini dapat menimbulkan salah atur
( lebih atau kurang aturan). Gen yang mengatur pertumbuhan dan deferensiasi sel itu
disebut protoonkogen dan supersor gen. Protoonokogen yang telah mengalami mutasi
sehingga dapat menimbulkan kanker disebut onkogen.
Pada kanker terjadi tranformasi protoonkogen dan supresor gen sehingga terjadi
perubahan dalam cetakan protein dari yang telah diprogramkan semula, sehingga

terjadi kekeliruan transkripsi dan translasi gen dan tebentuklah protein abnormal
yang lepas kendali dari pengaturan normal, koordinasi pertumbuhan dan deferensiasi
sel.
Proses karsinogenesis adalah proses bertahap (multi-step proses), sedikitnya ada
3 tahapan, yaitu :
1. Inisiasi
Dimana sel normal berubah menjadi premaligna. Pada tahapan ini karsinogen
bereaksi dengan DNA, sehingga terjadi amplifikasi gen (Contoh : gen HER2 sering
mengalami over ekspresi sehingga terjadi amplifikasi gen pada payudara).
2. Promosi
Promotor adalah zat non mutagen tetapi dapat menaikkan reaksi karsinogen dan
tidak menimbulkan amplikasi gen. Suatu promoter yang terkenal adalah eter-phorbol
terdiri atas TPA (Tetradecanoyl Phorbol Acetate) dan RPA ( 12 Retinol Phorbol
Acetate) yang terdapat pada minyak kroton. Dapat mengubah ekspresi gen seperti :
hyperplasia, induksi enzim dan induksi deferensiasi.
3. Progresi
Pada proses ini dapat terjadi Mutasi atau hilangnya gen. Saat progresi ini timbul
perubahan dari binigna menjadi pra-maligna dan maligna.
Dalam karsinogenesis ada 3 mekanisme yang terlibat :
a. Onkogen yang dapat menginduksi timbulnya kanker
b. Tumor supresor gen yang dapat mencegah timbulnya kanker.
c. Gen modulator yang dapat mempengaruhi ekspresi karakteristik gen dan
mempengaruhi penyebaran kanker.

Bila ada kerusakan gen, tubuh berusaha mereparasi atau memperbaiki

transkripsi gen yang rusak itu. Kerusakan transkripsi itu mungkin dapat atau tidak
dapat diperbaiki lagi. Bila transkripsi itu dapat diperbaiki dengan sempurna maka
pada replikasi berikutnya terbentuklah sel baru yang normal. Tetapi bila tidak dapat
diperbaiki dengan sempurna dengan sempurna akan terbentuklah sel baru yang
defektif. Walaupun sel itu defektif masih tetap ada usaha memperbaiki kerusakan
transkripsi. Bila berhasil akan terbentuk pula sel yang abnormal, yaitu sel yang
mengalami mutasi, yang lama-kelamaan dapat menjadi sel kanker yang ganas.
Karsinogen
Metabolisme

Ultimate Karsinogen
Reaksi dengan DNA

DNA Karsinogen Kompleks

Reparasi Sempurna
Direparasi
Replikasi
DNA Normal

Reparasi Tidak Sempurna

Replikasi

Tidak Dapat
Replikasi

DNA Rusak
Pada sel anak

Mutasi
(Transformasi)

DNA Normal

DNA Tumor

Ada beberapa teori karsinogenesis untuk menerangkan bagaimana kanker

terjadi, teori-teori itu didasarkan atas :
1. Mutasi Somatik

Karena mutasi gen yaitu perubahan urutan letak nukleotida dalam utas untai
DNA, maka terjadi perubahan kode genetik. Ini menimbulkan produksi abnormal,
sehingga regulasi pertumbuhan dan deferensiasi sel terganggu, menjadi lepas dari
regulasi normal dan sel dapat tumbuh tanpa batas.
2. Penyimpangan Diferensiasi Sel (Teori Epigenetik)
Menurut teori epigenetic kanker timbul karena kerusakan anti-onkogen atau
supresor gen sehingga onkogen yang represif menjadi manifest.
3. Aktivasi Virus
Menurut teori ini kanker terjadi karena ada infeksi virus yang menyisipkan
gennya kedalam DNA inang yang dapat mengaktifkan protoonkogen menjadi
onkogen.
4. Seleksi sel
Dalam menyeleksi sel mana yang boleh terus hidup dan berkembang, terjadi
kekeliruan. Disini ada sel yang mengalami mutasi atau transformasi yang lepas dari
seleksi dan terus berkembang menjadi sel kanker.
Kanker dapat disebabkan :
1.

Kongenital atau konstitusi genetika, dapat berupa : Kerusakan struktural,

fungsional dan sistem kerja.

2.

Karsinogen
Ada beberapa karsinogen
a. Karsinogen Kimiawi : Alami dan buatan.
b. Sinar Ionisasi : Sinar ini dapat mengionisasi air dan elektrolit dalam jaringan
(Sinar X dan UV )
c. Virus : Ada 3 jenis virus yang dapat menyebabkan kanker ( DNA virus, RNA
virus dan Retro virus)
d. Hormon
e. Iritasi kronik

Lingkungan hidup : Pekerjaan, Tempat tinggal dan Gaya hidup.

Peran hormonal pada proses karsinogenesis

1. Gonadotropin
Hipotesis gonadotropin adalah hipotesis hormonal pertama yang menjelaskan
patogenesis keganasan pada kandungan. Hipotesis ini menyatakan bahwa
keganasan kandungan berkembang sebagai konsekuensi stimulasi jaringan
yang berlebihan oleh hormon gonadotropin kelenjar pituitary (LH, FSH). Efek
dari gonadotropin dapat berupa aktivasi gen gonadotropin-responsive di dalam
sel yang kemudian bertransformasi maligna, atau secara tidak langsung
melalui stimulasi produksi steroid yang dapat menyebabkan transformasi
maligna.
Sejumlah data penelitian yang ada tentang efek hormon gonadotropin terhadap
proliferasi dan transformasi maligna menunujukkan hasil yang berbeda beda,
sebagian studi menunjukkan hasil peningkatan proliferasi dan sebagian
lainnya menunjukkan tidak ada efek, sehingga hipotesis gonadotropin in
belum dapat disimpulkan.
2. Androgen
Sejumlah penelitian in vitro menunjukkan peningkatan proliferasi sel organ
kandungan dari sel yang normal setelah pemberian hormon androgen. Dalam
studi eksperimental, pemberian hormon testosteron menstimulasi pertumbuhan
sel epitel pada ovarium, yang menghasilkan pembentukan kista dan adenoma
pada parenkim ovarium dan papiloma pada permukaan ovarium.
3. Estrogen
Estrogen berperan pada perkembangan endometriosis dan tumor clear cell
pada ovarium. Lesi endometrium telah ditunjukkan memiliki aberasi
molekular yang memiliki ekspresi tinggi terhadap estradiol dan aromatase.
Dalam sejumlah studi didapatkan estrogen adalah faktor risiko etiologi yang
telah established untuk carsinoma pada ovarium dan carsinoma pada
endometrium, dan dalam beberapa studi pada tumor clear cell. Insidensi
terjadinya tumor endometrium dan clear cell yang menunjukkan gambaran
plateau sesudah menopause juga mendukung peranan etiologik estrogen pada
pembentukan keganasan kandungan tersebut.
4. Progesteron

Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa progesteron mungkin dapat

melindungi dari perkembangan tumor kandungan. Sebuah studi menunjukkan
bahwa komponen progestin dari obat kontrasepsi oral memiliki efek apoptosis
yang kuat terhadap epitel ovarium, yang dapat dimediasi dengan mengubah
growth factor dan up-regulation dari ekspresi gen p53. Selain itu, studi juga
menunjukkan bahwa obat kontrasepsi oral kombinasi dengan potensi progestin
yang tinggi memberikan perlindungan yang lebih besar dibandingkan obat
yang potensi progestin rendah. Disimpulkan, level progesteron dapat
berhubungan terbalik dengan angka risiko keganasan kandungan namun masih
harus dikonfirmasi lagi dengan studi epidemiologi lebih lanjut.
Gambaran USG mamma untuk tumor yang maligna
-

tepi ireguler

densitas meningkat atau asimetri

tidak ada hipoekoik halo

ada posterior shadowing

bilateral edge shadowing bisa +/-

distorsi parenkimal

CDS : peningkatan vaskularisasi

Lesi taller than wider

Kalsifikasi / mikrokalsifikasi

Bisa multisentrik

Skin thickening / penebalan kulit

Distorsi parenkim pada fibroglandular

Gambaran limfadenopati yang ganas / metastastik :

-

bentuk bulat

central hilar echo (-)

parenkim hipoekoik

BREAST CONSERVATION THERAPY

BCT adalah mengangkat tumor dan jaringan sekitarnya yang secara histologis tepitepi jaringan bebas sel kanker dengan mempertahankan faktor kosmetik payudara.
Radioterapi adjuvant diberikan pada BCT.
Yang termasuk BCT adalah segmental mastectomy, lumpectomy, tylectomy, wide
local excision dengan atau tanpa deseksi axilla.
Syarat untuk BCT :
-

penderita cukup berpendidikan untuk mengerti risiko jenis pembedahan ini, dan
untung ruginya dibandingkan mastektomi

dapat dilakukan follow up yang teratur

lokasi tumor di perifir (tidak di sentral)

besar tumor proporsional dengan besar payudara, jika tidak harus

langsung dilakukan rekonstruksi untuk mencapai kosmetik yang baik

tumor tidak multifokal dan multisentris (mamografi, MRI)

pasien belum pernah mendapat radioterapi pada dada dan tidak

menderita penyakit kolagen

terdapat sarana dan fasilitas yang baik untuk pemeriksaan patologi dan
radioterpi

Kontraindikasi BCT
Kontraindikasi Absolut :
-

kehamilan adalah kontraindikasi absolut karena akan dilakukan radioterapi

adjuvant. Namun, dalam banyak kasus dapat dilakukan BCS pada kehamilan
trimester ke tiga dan memberikan radioterapi adjuvan sesudah persalinan

pasien dengan dua atau lebih tumor primer pada kuadran yang berbeda pada
payudara atau dengan mikrokalsifikasi bukanlah kandidat untuk BCT

riwayat terapi radiasi terdahulu pada regio payudara yang akan membutuhkan
terapi ulang dengan dosis total radiasi yang sangat tinggi bukanlah kandidat
untuk BCT

batas operasi yang masih persisten postif mengandung sel tumor setelah upaya
operasi yang dirasa cukup, suatu batas operasi yang masih positif secara
mikroskopis membutuhkan peneriksaan lebih jauh.

Kontraindikasi Relatif :

riwayat penyakit vaskular kolagen merupakan kontraindikasi relatif karena

pasien dengan penyakit ini menoleransi iradiasi dengan buruk. Penyakit
scleroderma dan lupus eritematosus juga merupakan kontraindikasi.

adanya tumor yang multiple pada kuadran yang sama dan kalsifikasi
indeterminate haruslah dipertimbangkan dapat menjadi kandidat untuk BCT

ukuran tumor bukanlah kontraindikasi absolut untuk BCT, meskipun sangat

jarang dilaporkan BCT dilakukan pada tumor berukuran lebih dari 4 cm. Yang
harus dipertimbangkan adalah proporsional ukuran tumor yang besar terhadap
payudara yang kecil, dimana operasi yang adekuat akan membutuhkan
rekonstruksi untuk keperluan kosmetik. Pada kasus seperti ini, dapat
dipertimbangkan kemoterapi neoadjuvan

ukuran payudara bisa menjadi kontraindikasi relatif. Terapi iradiasi pada

payudara yang besar dapat dilakukan bila terdapat alat dan tehnik untuk
mendapatkan dosis radiasi yang adekuat.

Persiapan pre operative

-

anamnesis

pemeriksaan fisik

pemeriksaan penunjang
- laboratorium
- pemeriksaan penunjang : USG mamma, mammografi, breast MRI, CT
scan, pemeriksaan untuk staging : x foto thorax dan USG abdomen
Penggunaan USG dan mammografi untuk diagnosis tumor mamma telah lama

digunakan, menggunakan kategori BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data

System). Kategori BI-RADS adalah :
0: Incomplete, need further examination
1: Negative
2: Benign finding
3: Probably benign
4: Suspicious abnormality
5: Highly suggestive of malignancy
6: Known biopsy proven malignancy

Breast MRI telah dipergunakan secara luas belakangan ini, dan dilaporkan
memiliki sensitivitas hampir mencapai 100% untuk mendeteksi tumor payudara.
Karenanya breast MRI potensial berguna untuk mendeteksi lesi multisentris, ekstensi
tumor payudara primer, dan sekarang menjadi standar manajemen untuk screening
pasien dengan metastasis axilla dari tumor primer yang okult untuk preservasi
payudara.
Bentuk khusus dari CT scan telah dikembangakan untuk imaging payudara
dan dipergunakan secara luas untuk membedakan lesi unisentris dengan multisentris
untuk mengoptimalisasi pemilihan kandidat BCT. Penelitian Uematsu menggunakan
CT scan helical 3 dimensi dapat menggambarkan volume lumpektomi dan
memperkirakan batas positif dari tumor. Tehnik ini juga dilaporkan meningkatkan
keberhasilan lumpektomi untuk ca lobular invasif.
Breast conserving surgery
Terdiri dari :

Lumpektomi + diseksi axilla

Lumpektomi + Sentinel node biopsy

Quadrantectomy +diseksi axilla

Pada BCS dilakukan eksisi tumor primer dengan atau tanpa diseksi axilla, dilakukan
atau tidaknya diseksi axilla tergantung dari positif tidaknya sentinel node, yang di
Indonesia hanya dapat dilakukan di senter tertentu dengan fasilitas pemeriksaan
dengan radioaktif (lymphatic mapping dan sentinel node biopsy)
Frozen section batas batas tumor. Apabila eksisi tumor atau lumpektomi
dilakukan tanpa pemeriksaan batas batas, maka operasi lebih lanjut (re-eksisi) bisa
diperlukan bila masih terdapat batas positif tumor. Sedangkan bila batas batasnya
negatif, maka tidak diperlukan operasi lebih lanjut. Sementara bila didapatkan batas
positif yang persisten, maka dapat dipertimbangkan untuk dilakukan mastektomi.
Penelitian menunjukkan pentingnya frozen section intra operatif untuk batas batas
operasi dalam mereduksi perlunya dilakukan operasi lanjutan.
Pada kasus kasus dimana tumor payudara berukuran sangat kecil atau tidak
dapat dipalpasi, telah dikembangakan penggunaan Ultrasound intra operatif. Sejumlah
studi melaporkan tehnik penggunaan ultrasounf intraoperatif untuk melokalisasi
tumor tuntuk memandu operator melakukan eksisi tumor payudara yang tidak dapat

dipalpasi. Tehnik ini disebut Intraoperative Ultrasonographically Guided Excisioned

biopsy (IUGE). Sebuah studi menunjukkan keberhasilan penggunaan USG untuk
menentukan batas batas

operasi, meskipun ada beberapa kasus (4,8% kasus)

dimana pasien memerlukan operasi ulang karena batas operasi yang masih positif
tumor dan batas yang terlalu dekat (kurang dari 1 mm).
Post Operative Therapy
Pada BCS diberikan Radioterapi sebagai pengobatan adjuvan, yang prinsipnya
adalah terapi lokoregional (penyinaran pada payudara, kelenjar axilla dan
supraclavicula). Tujuan pemberian radioterapi pasca BCS bertujuan mengurangi
risiko berkembangnya tumor rekuren.
Pemberian radioterapi dengan dosis standar adalah 50 Gy, dapat dilakukan
booster bila :
potensial residif (pasca BCS dengan batas yang dekat tumor, tambah 10 Gy), dan
terdapat residu massa tumor (tambah 20 Gy, sedangkan pada axilla tambah 15 Gy).
Penelitian menunjukkan bahwa pemberian radioterapi adjuvan sesudah BCS
mengurangi risiko rekurensi timbulnya tumor sampai dengan 51 % dibandingkan
pasien yang hanya menjalani BCS.
Pemberian radioterpai adjuvan bermanfaat mengurangi risiko berkembangnya
tumor rekuren, namun juga memiliki efek samping jangka pendek dan panjang. Efek
samping jangka pendek termasuk warna kemerahan pada kulit, atau inflamasi pada
jaringan paru. Efek samping jangka panjang yang mungkin terjadi adalah penyakit
vaskular pada jantung dan pembuluh darah besar, kerusakan paru, berkembangnya
tumor paru atau osteoradionekrosis.