Eur Respir J 2011; 37: 11281136

DOI: 10.1183/09031936.00034410
Copyright_ERS 2011

Tatalaksana Dini Apneu Obstruktif dan Outcome Stroke:

Penelitian Randomised Controlled Trial
O. Parra, A . Sanchez-Armengol, M. Bonnin, A. Arboix, F. Campos-Rodrguez,
J. Perez-Ronchel, J. Duran-Cantolla, G. de la Torre, J.R. Gonzalez Marcos,
M. de la Pena, M.Carmen Jimenez, F.Masa, I.Casado, M.LuzAlonso and J.L.Macarron

ABSTRAK: Tujuan penelitian ini adalah untuk memperkirakan dampak

dari nasal continuous positive airway pressure (nCPAP) pada pasien-pasien
stroke iskemik diikuti selama 2 tahun.
Pasien-pasien stroke dengan indek apneu-hipopneu 20 kejadian/jam
dilakukan secara acak untuk nCPAP dini (n=71; 3-6 hari setelah onset
stroke) atau tatalaksana konvensional (n=69). Indek Bartel, Skala Canadian,
Skala Rankin dan Formulir Pendek-36 dinilai pada awal dan pada 1, 3, 12
dan 24 bulan.
Persentase pasien-pasien dengan perbaikan neurologis 1 bulan pasca
stroke secara signifikan lebih tinggi pada kelompok nCPAP (skala Rankin
90,9 vs 56,3% (p<0,01); Skala Canadian 88,2 vs 72,7% (p<0,05)). Waktu
rata-rata sampai muncul kejadian kardiovaskuler lebih lama pada kelompok
nCPAP (14,9 vs 7,9 bulan; p=0,044), meskipun kelangsungan hidup bebaskejadian kardiovaskuler setelah 24 bulan sama pada kedua kelompok. Angka
mortalitas kardiovaskuler adalah 0% pada kelompok nCPAP dan 4,3% pada
kelompok kontrol (p=0,161).
Penggunaan dini nCPAP tampak mempercepat pemulihan neurologis
dan menghambat kejadian kardiovaskuler, meskipun perbaikan pada
survival/kelangsungan dan kualitas hidup tidak ditunjukkan.
Kata kunci: Kejadian kardiovaskuler, stroke iskemik, mortalitas, nasal
continuous positive airway pressure, luaran neurologis, kualitas hidup

Gangguan nafas terkait tidur berkaitan dengan peningkatan pada morbiditas dan
mortalitas kardiovaskuler secara umum [1-3], dan gangguan nafas terkait tidur
sering terjadi pada pasien stroke [4-6]. Telah terbukti bahwa obstructive sleep
apnoea (OSA) merupakan faktor risiko untuk stroke [7,8], dan merupakan
prediktor independen dari luaran terkait dengan pemulihan fungsional [9] dan
mortalitas [10,11]. Karena terdapat data pada yang menyokong patofisiologi
hubungan ini [12-15], tampak beralasan untuk melakukan penelitian intervensi
pada tatalaksana dengan continuous positive airway pressure (CPAP) pada pasienpasien stroke. CPAP nasal (nCPAP) merupakan tatalaksana paling efektif untuk
OSA [16,17] dan untuk hipertensi terkait OSA [18-21], yang diperkirakan
berperan pada mekanisme yang mendasari OSA meningkatkan risiko stroke [2224].
Karena stroke dan gangguan nafas terkait tidur merupakan kondisi yang sering
dan saling berhubungan dengan dampak yang mengganggu pada orang yang lebih
tua [25], kemungkinan yang menunjukkan pengaruh baik dari tatalaksana dengan
nCPAP dapat menjadi berguna untuk kepentingan sosial dan ekonomi. Faktanya,
data klinis sampai saat ini yang ada terkait penggunaan nCPAP pada manajemen
pasien-pasien stroke dengan OSA masih jarang dan kontroversial [26-28], dengan
keduanya memiliki hasil yang memberi harapan [29] dan mengecewakan [30-33].
Dalam penelitian follow-up 5 tahun ini pada pasien stroke dengan apneu tidur
sedang-berat, tatalaksana nCPAP yang dimulai pada fase stabil penyakit berkaitan
dengan penurunan pada peningkatan risiko mortalitas yang ditemukan pada pasien
OSA dengan stroke [34].
Untuk menyoroti ketidaksesuaian literatur, peneliti menggali ketahanan
penemuan-penemuan sebelumnya pada pasien-pasien dengan stroke iskemik
pertama dan OSA dengan menggunakan desain randomised controlled. Tujuan
dari penelitian ini adalah: 1) untuk memperkirakan manfaat 2 tahun dari
tatalaksana nCPAP dini pada luaran fungsional, kualitas hidup, kejadian
kardiovaskuler baru dan mortalitas; serta 2) untuk memperkirakan feasibilitas
penggunaan nCPAP pada fase awal stroke.

PASIEN DAN METODE

Gambaran Desain
Sebuah penelitian prospektif, randomised, controlled dan multisenter didesain
untuk menguji hipotesis bahwa tatalaksana nCPAP dini dapat dengan baik
mempengaruhi outcome/luaran pasien dengan stroke iskemik pertama, perbaikan
neurologis, kualitas hidup, terjadinya kejadian kardiovaskuler dan mortalitas.
Setting dan Partisipan
Antara bulan September 2005 dan Desember 2006, semua pasien dengan stroke
iskemik pertama didaftar secara konsekutif pada pelayanan neurologi dari tujuh
Rumah Sakit pendidikan untuk pelayanan-akut di seluruh Spanyol dipilih. Kriteria
inklusi adalah usia <75 tahun dan setidaknya memiliki kondisi berikut: kebiasaan
mengorok, apneu yang terobservasi, atau riwayat hipertensi atau penyakit jantung
iskemik. Pasien-pasien dengan gangguan kesadaran dan pasien yang sebelumnya
didiagnosis dan diterapi untuk OSA dieksklusikan. Protokol terdiri dari
assessment neurologis lengkap, faktor-faktor risiko kardiovaskuler, kualitas hidup
terkait kesehatan dan penelitian-penelitian tentang tidur. Pasien-pasien dengan
apneu tidur sedang-berat, didefinisikan sebagai indeks apneu-hipopneu (IAH)
20 kejadian/jam, diacak untuk menerima terapi konvensional (dijelaskan nanti)
untuk stroke ditambah nCPAP (kelompok nCPAP) atau terapi konvensional tanpa
nCPAP (kelompok kontrol) selama fase akut stroke, dan diikuti untuk 24 bulan.
Penelitian mendapat persetujuan dari komite peninjauan institutional dari pusatpusat yang berpartisipasi dan informed concent tertulis diperoleh dari semua
pasien atau keluarganya.
Prosedur-prosedur penelitian
Data neurologis dan luaran dicatat mengikuti protokol terstandarisasi dari
Pendaftaran Stroke Rumah Sakit del Sagrat Cor [35]. Subtipe stroke
diklasifikasikan

berdasar

pada

Kelompok

Studi

Serebrovaskuler

dari

Perhimpunan Neurologis Spanyol [36] dan meliputi transient ischaemic attack

(TIA), stroke iskemik (termasuk atherotrombotik, kardioemboli, lakuner, dan dari

sumber yang tidak biasa atau tidak dapat ditentukan) dan stroke hemoragik
intraparenkimatosa. Untuk tujuan penelitian ini, pasien-pasien dengan stroke
iskemik dipilih.
Kemampuan fungsional diperkirakan dengan menggunakan indeks Barthel [37],
kuesioner skala yang menilai morbiditas dan aktivitas keseharian (skor memiliki
rentang dari 0 (disabilitas maksimal) sampai 100 (tidak ada disabilitas)), dimana
skor <20 mengindikasikan bahwa orang tersebut dependen total, skor antara 40
dan 55 tingkat disabilitas sedang, skor 60 tingkat disabilitas ringan dan 100 tidak
ada disabilitas atau bahwa orang tersebut independen total/tidak tergantung.
Beratnya

stroke

atau

gangguan

neurologi

maksimal

dihitung

dengan

menggunakan skala Canadian [38] (Skor total memiliki rentang dari 0 (gangguan
maksimal) sampai 10 (tidak ada gangguan)). Skala Rankin yang dimodifikasi [39]
digunakan untuk memperkirakan outcome (rentang skor dari 0 (tidak ada gejala)
sampai 6 (mati)). Status kesehatan yang dilaporkan-sendiri diperkirakan dengan
Kuesioner kualitas hidup formulir pendek (short form/SF)-36 [40]; rangkuman
komponen fisik dan mental dihitung.
Penelitian pada tidur
Kuesioner kebiasaan dan gejala tidur-bangun yang terdiri dari 15 poin, yang
meliputi mengorok, apneu yang terobservasi dan hipersomnia pada situati yang
berbeda-beda, digunakan dalam 48-72 jam pertama. Jawaban yang mungkin
adalah tidak pernah, jarang, kadang-kadang, sering dan selalu. Detail kuesioner
telah dilaporkan sebelumnya [6]. Mengantuk di siang hari juga diperkirakan
dengan Skala Mengantuk Epworth [41]. Jawaban-jawaban diperoleh dari pasien
sendiri atau dengan bantuan keluarga, jika diperlukan.
Sebuah penelitian pada pernafasan saat tidur dilakukan di bangsal selama 48-72
jam pertama setelah masuk RS dengan alat perekam pernafasan portable (Hypno
TT Digital Recorder; Tyco/ Healthcare/Puritan Bennett, Villers-le`s-Nancy,
Prancis) yang telah divalidasi sebelumnya dengan menggunakan polisomnografi
penuh dan digunakan pada pasien stroke [6]. Aliran udara pernafasan nasal
(sensor aliran nasal), pergerakan dinding dada (elektroda EKG), saturasi oksigen

arterial diukur dengan pulse oxymetry (SpO2; oksimeter pulsasi jari) dan posisi
tubuh (sensor posisi) diukur. Gangguan pernafasan terkait tidur diklasifikasikan
sebagai obstruktif atau apneu sentral, dengan apneu mempertimbangkan
penghentian aliran udara untuk 10 detik dengan pemeliharaan pergerakan thorak
atau

tanpa

adanya

pergerakan

thorak,

secara

berurutan.

Hipopneu

mempertimbangkan penurunan pada aliran udara atau pergerakan thorak yang

dapat dilihat yang berakhir >10 detik dan berkaitan dengan penurunan siklik pada
SpO2 >3%. IAH dihitung ke dalam hitungan waktu yang dihabiskan di tempat
tidur dengan alat perekam pernafasan. Pada semua kasus, skoring variabelvariabel tersebut dilakukan secara manual dengan petugas skor yang
berpengalaman. Persentase malam dengan SpO2 <90% (CT90) diperoleh secara
otomatis.
Randomisasi dan intervensi
Pasien-pasien dengan IAH 20 kejadian/jam (dengan kejadian obstruktif
predominan) dirandomisasi untuk menerima terapi konvensional untuk stroke
ditambah nCPAP atau terapi konvensional tanpa nCPAP (kelompok kontrol)
dengan menggunakan computer-generated random list (rasio 1:1). Pemeriksaan
poligraf autotitrasi dilakukan dengan menggunakan sistem portabel

(Autoset

Portable Plus II; ResMed, Sydney, Australia) [42]. Tekanan optimal ditentukan
secara visual pada data kasar dari alat auto-CPAP (gambaran profil malam)
dengan menganalisis tekanan yang meliputi 90% periode dengan kebocoran <0,4
L/s (persentil 90), yang memberikan tekanan yang menormalisasi indek gangguan
respirasi [43]. Oleh karena itu, nCPAP tetap yang diresepkan diperoleh dari
pemeriksaan profil dari tekanan yang digunakan selama CPAP autotitrasi.
Pada semua pasien yang ditugaskan untuk intervensi tangan, nCPAP dimulai
selama masuk Rumah Sakit antara hari ketiga dan keenam setelah onset stroke.
Pada semua kasus, nCPAP diberikan oleh perawat yang terlatih dari unit tidur
Rumah Sakit yang berpartisipasi.
Pada fase akut stroke, pasien-pasien diatur sesuai dengan rekomendasi Kelompok
Penelitian Serebrovaskuler Spanyol dari Perhimpunan Neurologi Spanyol,

sebagaimana dijelaskan sebelumnya [36]. Strategi utama adalah sebagai berikut:

1) pemeliharaan tekanan darah tanpa menggunakan obat hipotensif kecuali jika
tekanan darah sistolik 220 mmHg atau tekanan darah diastolik 120 mmHg; 2)
terapi awal hiperglikemi dengan menghindari penggunaan infus glukosa; 3)
pencegahan tromboemboli pulmoner dengan heparin dosis-rendah; dan 4) terapi
antiplatelet dini, kecuali saat antikoagulasi direkomendasikan. Terapi fisik dan
respirasi dilakukan selama pasien dirawat di Rumah Sakit.
Luaran dan follow-up
Setelah keluar dari Rumah Sakit, pasien di lakukan follow-up oleh ahli neurologi
dan ahli pneumologi pada klinik rawat jalan 1, 3, 12 dan 24 bulan pasca stroke.
Pada semua kunjungan, pemeriksaan fisik dilakukan, dan indek Barthel, skala
Canadian,

skala

Rankin

dan

SF-36

diberikan.

Tatalaksana

nCPAP

dipertimbangkan adekuat saat sistem counter registered >4 jam (70% dari hari)
per malam, dicek selama semua kunjungan medis yang dilakukan selama
penelitian. Kejadian kardiovaskuler yang meliputi kejadian iskemik jantung,
stroke rekuren dan mortalitas kardiovaskuler dicatat selama kunjungan penelitian,
dan ditanyakan melalui telpon pada saat akhir penelitian untuk tiap pasien.
Analisis statistik
Analisis per-protokol dilakukan, sehingga pasien yang menolak nCPAP selama
rawat inap dieksklusikan. Penelitian deskriptif dari karakteristik dasar sampel
penelitian dilakukan. Untuk mengecek homogenitas kelompok penelitian, peneliti
melakukan perbandingan antar-kelompok (kelompok OSA dengan nCPAP vs
kelompok OSA tanpa nCPAP) dengan perhatian pada data demografis, data
terkait-tidur, data polisomnografi respirasi dan neurologis, dengan menggunakan
one-factor ANOVA dan uji Pearsons Chi-squared. Skor rata-rata dari indek
Barthel, Skala Canadian, Skala Rankin dan SF-36 pada 1,3,12 dan 24 bulan
follow-up dibandingkan dengan data dasar (kecuali untuk SF-36, dimana tiga
kunjungan terakhir dibandingkan dengan kunjungan pada 1 bulan) dibandingkan
dengan t-test untuk sampel berpasangan, dan antar kelompok dengan one-factor

ANOVA. Perbaikan variabel untuk skala-skala neurologis meliputi: perbaikan

indek Barthel (perbaikan pada tingkat disabilitas atau tidak adanya disabilitas dari
awal), perbaikan skala Rankin (penurunan 1 poin atau skor 0 dari awal) dan
perbaikan pada skala Canadian (meningkat dari 5 poin atau skor 10 dari awal).
Persentase pasien yang menunjukkan perbaikan pada skala neurologis pada 1
bulan setelah stroke pada kedua kelompok dibandingkan dengan uji Chi-square
dan perhitungan rasio odd.
Untuk meneliti insiden exitus (mortalitas keseluruhan), kematian kardiovaskuler
(mortalitas kardiovaskuler) dan insidensi kejadian kardiovaskuler (yang meliputi
kejadian iskemik jantung, stroke rekuren dan kematian kardiovaskuler), peneliti
menggunakan uji univariat untuk perbandingan proporsi (Uji Chi-square dan
perhitungan rasio odd). Selain itu, waktu yang berlalu dari onset stroke sampai
munculnya kejadian kardiovaskuler pada kedua kelompok dibandingkan dengan
uji Kolmogorov-Smirmov Z.
Analisis kelangsungan hidup direk dari kejadian kardiovaskuler, yang meliputi
stroke rekuren dan/atau exitus kardiovaskuler, juga dilakukan, dengan
menggunakan uji Kaplan-Meier.
Untuk mengevaluasi faktor-faktor terkait peneliti melakukan uji univariat (uji Chisquare dan penghitungan rasio odd) dan analisis multivariabel dengan model
regresi Cox proporsional-hazard, yang meliputi, selain pada kelompok studi
(nCPAP atau kelompok kontrol), IAH, CT90, faktor-faktor seperti jenis kelamin,
usia, indeks masa tubuh (IMT), riwayat hipertensi, penyakit jantung iskemik,
merokok, dan skor pada Barthel, Canadian, ESS dan skala Rankin. Signifikansi
diatur pada p<0,05. SPSS (versi 13.00 for windows; IBM, Madrid, Spanyol)
digunakan untuk analisis statistik.
HASIL
Dari total 235 pasien dengan stroke iskemik pertama yang direkrut selama periode
penelitian dan menjalani pemeriksaan pernafaan saat tidur selama fase akut stroke,
140 memenuhi kriteria IAH 20 kejadian/jam dan diacak menjadi kelompok
nCPAP (n=71) atau kelompok kontrol (n=69). Akan tetapi, 20 (28,25) dari 71

pasien dimana terapi nCPAP dimulai menolak nCPAP terkait dengan

ketidaknyamanan mesin (14 pasien dieksklusikan karena penolakan nCPAP
setelah satu dari tiga malam terapi, dan enam pasien sisanya tidak dieksklusikan
selama masa rawat inap menolak nCPAP pada follow-up setelah rata-rata 10 bulan
terapi). Oleh karena itu, populasi penelitian yang terdiri dari 57 orang ditugaskan
menjadi kelompok nCPAP dan 69 menjadi kelompok kontrol (gambar 1).
Pengananan dengan nCPAP dimulai pada rata-rataSD 4,6 2,8 hari setelah onset
stroke.
Pasien-pasien pada kedua kelompok penelitian menunjukkan karakteristik dasar
yang sama (tabel 1). Kelompok disamakan untuk obat yang diberikan di Rumah
Sakit pada fase akut. Karakteristik dasar dari 14 pasien dieksklusikan dari
penelitian karena menolak nCPAP selama rawat inap sama dengan mereka dari
keseluruhan populasi penelitian. Rata-rataSD lama rawat inap adalah 8,74,3
hari pada kelompok nCPAP dan 9,34,6 hari pada kelompok kontrol, tanpa
perbedaan signifikan secara statistik. Tidak terdapat kematian saat di Rumah Sakit
dan semua pasien keluar dalam kondisi hidup dari Rumah Sakit.
Pasien dilakukan follow-up untuk rata-rataSD 23,043,7 bulan. Rata-rataSD
penggunaan

nCPAP

adalah

5,31,9

jam/hari

selama

rata-rata

6,80,6

malam/minggu. Rata-rata tekanan nCPAP adalah 8,61,5 cmH 2O. Masker wajah
diperlukan hanya pada empat pasien karena kebocoran, utamanya terkait facial
palsy.

Gambar1. Bagan alur studi populasi. AHI: Apnoe-hypopnoea index; nCPAP: nasal
continues positive airway pressure

Pada kedua kelompok, terdapat perubahan signifikan pada skala Barthel,

Canadian dan Rankin pada semua kunjung saat dibandingkan dengan dasar
(gambar 2). Persentase pasien-pasien dengan perbaikan pada assessment
neurologis 1 bulan setelah stroke lebih tinggi secara signifikan pada kelompok
nCPAP dibanding pada kontrol pada skala Rankin (90,0 vs 56,3%; OR 7,8;
p<0,01) dan skala Canadian (88,2 vs 72,7%; OR 2,8; p<0,05), bahkan saat pasienpasien dengan sedikit perbaikan neurologis berat (skor dasar pada skala Rankin 1
dan skor dasar pada skala Canadian 10) dieksklusikan. Akan tetapi, perbedaan
signifikan pada persentase pasien-pasien dengan perbaikan pada indek Barthel

tidak diobservasi (tabel 2). Meskipun hampir semua skor rata-rata dari skala
neurologis, dan PCS serta MCS dari SF-36 lebih baik pada kelompok nCPAP pada
semua kunjungan follow-up, perbedaan yang secara statistik signifikan tidak
terobservasi (tabel 3).

Gambar 2. Perubahan pada nilai rata-rata dari a). Barthel Index b). Canadian Scale c).
Rankin score berdasar penelitian - - grup kontrol, --- nasal continues positive airway
pressure

10

Luaran untuk mortalitas dan kejadian kardiovaskuler baru (yang meliputi stroke
rekuren dan kematian kardiovaskuler) ditunjukkan pada tabel 4. Angka kematian
kardiovaskuler adalah 0% pada kelompok nCPAP (n=0) dibandingkan dengan
4,3% pada kelompok kontrol (n=3) (p=0,161). Angka kejadian kardiovaskuler
(yang meliputi kejadian iskemik jantung, stroke rekuren dan kematian
kardiovaskuler) adalah 12,3% (tujuh dari 57 subjek) pada kelompok nCPAP dan
11,6% (delapan dari 69 subjek) pada kelompok kontrol (p=0,560). Waktu rata-rata
dari onset stroke sampai munculnya kejadian kardiovaskuler lebih lama secara
signifikan pada kelompok nCPAP dibandingkan pada kelompok kontrol (14,9 vs
7,9 bulan, p=0,044). Angka kelangsungan hidup/survival bebas kejadian
kardiovaskuler secara keseluruhan setelah 24 bulan adalah 87,7% (50 dari 57
subjek) pada kelompok nCPAP dan 88,4% (61 dari 69 subjek) pada kelompok
kontrol (uji log-rank 0,01; p=0,911, gambar 3).

11

Gambar 3. Secara keseluruhan kejadian kardiovaskuler free survival di nasal continous

positive airway presure (nCPAP)dan grup kontrol- - dengan nCPAP (50 (87,72%) keluar
dari 57 subjek) -- : tanpa nCPAP (61 (88,4%)keluar dari 69 subjek). Log rank =001;
p=0,911

Pada analisis univariat dan multivariat dari faktor-faktor yang berkaitan dengan
kejadian kardiovaskuler atau mortalitas pada follow-up, tidak ada variabel yang
dianalisis, yang meliputi jenis kelamin, usia, BMI, mengorok, apneu yang
terobservasi, riwayat hipertensi, penyakit jantung iskemik, merokok, dislipidemia,
skala Mengantuk Epworth, indek Barthel, skala Canadian, skala Rankin, IAH,
CT90 atau nCPAP, berkaitan dengan risiko yang lebih tinggi (rasio hazard variabel
nCPAP 0,62, 95% CI 3,46-0,11; p=0,586).
PEMBAHASAN
Hasil penelitian ini mengindikasikan bahwa penggunaan awal nCPAP pada
pasien-pasien dengan stroke iskemik pertama dan OSA sedang-berat berkaitan
dengan perbaikan signifikan pada assessment skala neurologis pada 1 bulan
setelah stroke pada kelompok nCPAP dibandingkan dengan kontrol, sedangkan

12

pada kunjungan follow-up selanjutnya, meskipun hasil lebih baik diperoleh pada
kelompok nCPAP, perbedaan tidak signifikan, mungkin karena pasien pada kedua
kelompok telah pulih dari fase akut stroke. Penerimaan terapi nCPAP dan
ketaaatan untuk terapi sangat dapat diterima, meskipun fakta bahwea nCPAP
dimulai lebih awal pada fase akut stroke. Setelah follow-up 24 bulan, peningkatan
signifikan pada lama waktu sampai munculnya kejadian kardiovaskuler (hampir
dobel) terlihat pada kelompok nCPAP, juga mortalitas rendah (tidak ada kasus
kematian kardiovaskuler vs tiga kematian pada kelompok kontrol), meskipun
tanpa perbedaan yang secara statistik signifikan, dan kelangsungan hidup bebas
kejadian kardiovaskluer sama dengan pada pasien-pasien kontrol. Sepengetahuan
peneliti, ini merupakan penelitian pertama untuk nCPAP dini dilakukan pada
kelompok homogen pasien dengan stroke iskemik akut pertama. Pasien-pasien
dengan stroke rekuren akan menampakkan kondisi klinis yang lebih berat,
mungkin terkait dengan defisit neurologis sebelumnya, yang akan mempengaruhi
follow-up kasus-kasus tersebut, dan untuk alasan tersebut, pasien-pasien dengan
stroke sebelumnya dieksklusikan. Akan tetapi penelitian randomised controlled
trial pada terapi nCPAP pada pasien-pasien stroke akut yang diketahui dalam hari
pertama onset stroke dan memperkirakan kualitas hidup, juga luaran neurologis,
rekurensi kejadian kardiovaskuler dan mortalitas belum pernah dilaporkan
sebelumnya.
Penelitian yang berbeda telah menganalisis pengaruh gangguan pernafasan terkait
tidur sebagai faktor risiko kardiovaskuler [1-3] dan serebrovaskuler [7-8], serta
implikasi prognostik OSA [9-11]. Dalam penelitian ini, peneliti memilih IAH 20
kejadian/jam, karena banyaknya mortalitas telah sebelumnya dijelaskan pada
lansia

[44]

dan

karena

menggunakan

poligrafi

respirasi,

IAH

dapat

diunderestimate-kan. Akan tetapi, sedikit penelitian telah secara sistematis

memperkirakan efek terapi nCPAP. Penelitian-peneliitan dengan hasil-hasil yang
lebih menjanjikan [26-29] merupakan evaluasi observasional tanpa kontrol dari
penelitian klinis pada pasien, dengan angka kepatuhan <50%, luaran yang
didefinisikan buruk, assessment yang dilakukan pada poin waktu yang berbeda
selama perjalanan klinis stroke, dan kurangnya data follow-up medium dan jangka

13

penjang. Akan tetapi, sedikit penelitian yang memberikan harapan telah

dilaporkan baik dengan tidak adanya perbedaan signifikan antara kelompok
nCPAP dan non-CPAP pada sejumlah kecil pasien atau dengan ketidakmampuan
total dari penggunaan nCPAP pada fase akut stroke [30-33]. Tinjauan OSA dan
risiko stroke telah berulang kali mengklaim kebutuhan untuk penelitian
randomised controlled trial [45].
Secara umum dipercaya bahwa terapi nCPAP pada pasien-pasien stroke sulit
dilakukan, terutama pada fase akut stroke selama perawatan di Rumah Sakit.
Meskipun mungkin diperdebatkan bahwa dalam penelitian ini pasien-pasien
stroke berat dengan tingkat kesadaran yang tidak berubah memenuhi syarat,
dorongan dan penjelasan lengkap dari kegunaan nCPAP merupakan arahan positif
untuk memperoleh angka ketidakpatuhan pada follow-up yang sama dengan yang
dilaporkan pada pasien dengan sindrom OSA [46]. Akan tetapi, untuk
memfasilitasi ketaatan pada nCPAP, usia <75 tahun merupakan kriteria inklusi,
yang mungkin dihitung untuk eksklusi pasien-pasien stroke dengan kondisi yang
lebih berat, sebagaimana ditunjukkan oleh angka mortalitas yang rendah yang
diobervasi pada kohort ini. Meskipun satu perhatian adalah memilih momen untuk
memulai terapi nCPAP untuk defisit neurologis, yang meliputi facial palsy, dan
gangguan status fisiologi pasien stroke segera setelah stroke, penggunaan dini
nCPAP dapat mencegah hipoksemia rekuren dan fluktuai aliran serebral terkait
apneu yang dapat membahayakan area penumbra iskemik dan, oleh karena itu
mempengaruhi prognosis [47]. Dalam kasus ini, nCPAP dapat menggunakan
pengaruh yang menguntungkan pada fase akut. Kurangnya somnolensi pada
pasien-pasien tersebut untuk faktor-faktor lain yang dapat dihitung untuk ketaatan
yang rendah. Analisis per protokol dilakukan dan untuk alasan ini, 14 pasien yang
menolak nCPAP selama rawat inap dieksklusikan. Meskipun analisis untuk
pengananan mungkin menjadi pendekatan yang lebih teliti, plausibilitas (masuk
akal) bahwa melibatkan pasien tersebut ke dalam kelompok nCPAP akan
meningkatkan hasil nCPAP adalah sangat buruk. Akan tetapi, enam pasien lainnya
yang memiliki toleransi buruk untuk nCPAP, dengan penggunaan rata-rata untuk
10 bulan, dimaintenance dalam kelompok, namun tidak terdapat perbedaan yang

14

terobservasi saat data dianalisis ulang yang mengeksklusikan pasien-pasien

tersebut.
Penemuan saat ini telah menunjukkan efek yang menguntungkan dari nCPAP
pada pemulihan neurologis jangka pendek (1 bulan) namun tidak terdapat
perbedaan signifikan yang ditemukan pada kunjungan follow-up selanjutnya,
meskipun kecenderungan konstan pada hampir semua parameter dianalisis untuk
memperoleh perbaikan yang lebih tinggi pada pasien-pasien dengan nCPAP
diobservasi. Mungkin dapat dihipotesiskan bahwa perbedaan mungkin lebih
terbukti dengan jumlah sampel yang lebih besar, namun tampak bahwa manfaat
dari nCPAP dapat terlihat pada pasien-pasien stroke dengan kondisi yang lebih
berat, dibanding dengan jumlah kasus yang lebih tinggi. Telah ditemukan bahwa
pasien yang dieksklusi dengan gangguan neurologis yang kurang berat, hasil pada
1 bulan signifikan secara konsisten meskipun terdapat penurunan pada jumlah
pasien.
Kemungkinan lain adalah bahwa parameter yang digunakan untuk memperkirakan
outcome pasien, yang utamanya adalah klinis, mungkin tidak cukup sensitif.
Penilaian stroke yang digunakan dalam penelitian ini telah dikritisi untuk
sensitivitas yang rendah pada pasien-pasien dengan stroke minor. Pada kasus skala
Barthel, ceiling effect dari 64,6% pada pasien-pasien dengan stroke minor dan
24,8% pada pasien-pasien dengan stroke moderat telah dilaporkan [48], yang
mungkin dihitung untuk hasil inkonklusif pada indek Barhel yang diperoleh dalam
penelitian ini.
Adalah mungkin bahwa evaluasi dari lesi iskemik silent yang baru dapat
memberikan hasil positif dalam menyokong terapi nCPAP, namun sayangnya
perbandingan ini tidak dapat dibuat karena pemeriksaan MRI pada saat diagnosis
tidak tersedia pada semua pasien [24,29]. Dalam masalah ini, akan menjadi
menarik pula untuk memperkirakan informasi yang diberikan oleh pemeriksaan
performa neurofisiologi [50,51] dan analisis morfometri berbasis-voxel [52].
Dalam hubungan dengan kematian kardiovaskuler, kecenderungan yang
ditemukan dalam penelitian kami adalah ke arah mortalitas yang lebih rendah
pada kelompok nCPAP, namun terapi nCPAP yang lebih awal pada pasien-pasien

15

stroke iskemik tidak memiliki efek terhadap penurunan terjadinya kejadian

kardiovaskuler baru, yang meliputi kejadian jantung iskemik, rekurensi stroke
atau mortalitas. Penemuan-penemuan tersebut konsisten dengan data yang barubaru ini dilaporkan oleh Martinez-Garcia dkk [34] dalam sebuah penelitian
follow-up 5 tahun, dimana 68 pasien stroke iskemik dengan IAH 20
kejadian/jam yang tidak toleran dengan nCPAP menunjukkan peningkatan risikorisiko mortalitas dibandingkan dengan pasien dengan IAH <20 kejadian/jam
(rasio hazard 2,69) dan dengan mereka dengan IAH 20 kejadian/jam yang
toleran terhadap nCPAP (rasio hazard 1,58). Akan tetapi, sebagaimana dikenali
oleh penulis tersebut, desain label-terbuka, nonrandomized dari penelitian mereka
dan persentase ketaatan yang rendah terhadap terapi (hamper 30% pasien)
merupakan keterbatasan penting yang perlu dipertimbangkan dalam perhitungan.
Kemungkinan bahwa pasien tidak toleran terhadap nCPAP adalah mereka dengan
penyakit yang lebih berat, gangguan fungsional atau stroke sebelumnya yang
lebih besar, dan prognosis yang buruk. Akan tetapi, terapi nCPAP dikenalkan pada
fase stabil stroke, 2 bulan dari onset gejala, saat pemulihan fungsional yang
diperkirakan telah terjadi dan data mengenai efek nCPAP pada outcome
neurologis tidak dapat diperkirakan. Meskipun demikian, perbedaan penting lain
antara kedua penelitian adalah lama follow-up, karena mayoritas kejadian
kardiovaskuler terjadi setelah 30 bulan pada penelitian referensi, dan follow-up 24
bulan dalam penelitian kami mungkin tidak cukup panjang (paling mungkin tidak
memiliki power untuk outcome sekunder stroke).
Akan tetapi, hasil penelitian ini serupa dengan yang dilaporkan pada penelitian
baru-baru ini [53] dimana rekurensi dan kematian vaskuler pada rata-rata 12 bulan
(SD 15 hari) adalah 19,8% pada pasien-pasien dengan stroke iskemik dengan
penyakit atherotrombotik polivaskuler dibandingkan dengan 12,4% pada pasien
dengan penyakit atherotrombotik monovaskuler. Dalam penelitian kami, angka
kejadian kardiovaskuler (yang meliputi kejadian iskemik jantung, rekurensi stroke
dan kematian kardiovaskuler) adalah 12% (15 dari 126 subjek; 12,3% pada
kelompok nCPAP dan 11,6% pada kelompok control) pada 2 tahun, namun
hampir semua kejadian terjadi dalam tahun pertama. Akan tetapi, mortalitas pada

16

penelitian kami secara umum rendah karena pasien stroke yang lebih berat
dieksklusikan. Dalam masalah ini, persentase pasien dengan disfungsi neurologis
minimal atau dapat diabaikan tinggi (hampir 30% pada beberapa skala).
Semuanya tampak dijelaskan sebagian dengan seleksi terkait dengan kriteria
inklusi: usia <75 tahun, episode pertama stroke dan stroke iskemik, dan kesadaran
untuk bekerjasama. Oleh karena itu, karakteristik tidak berat pada pasien-pasien
stroke dan periode follow-up yang terbatas dapat dihitung untuk morbiditas dan
mortalitas yang rendah yang diobservasi pada penelitian saat ini. Selain itu,
lemahnya power statistik mungkin menjadi masalah yang perlu diperhatikan,
meskipun perbedaan pada mortalitas antara nCPAP dan kelompok kontrol akan
dicapai jika 100 pasien diinklusikan dalam tiap kelompok.
Efek positif nCPAP dalam jangka panjang tidak dapat dieksklusikan. Selain itu,
terapi nCPAP dini pada pasien-pasien stroke iskemik mungkin bermanfaat untuk
mencegah kejadian kardiovaskuler jangka panjang. Pada penelitian ini, nCPAP
dimulai setelah rata-rataSD 4,62,8 hari setelah onset stroke yang mengikuti
selesainya pemeriksaan diagnostik. Apakah pendekatan nCPAP lebih awal dapat
mendorong pada hasil yang lebih positif pada kelompok nCPAP masih tidak
diketahui.
Dalam sebuah pilot study pada 12 pasien stroke yang dalam 48 jam memiliki
onset stroke akut, menjalani pemeriksaan tidur, pemeriksaan tekanan darah
nokturnal non ivasif selama CPAP dan pernafasan spontan, serta pengukuran
kecepatan aliran darah serebral pada arteri cerebri media dengan Doppler
transkranial selama pernafasan spontan dan CPAP, efek hemodinamik berbahaya
yang mungkin terjadi dari CPAP telah dilaporkan pada tekanan yang lebih tinggi
[54]. Akan tetapi, dalam penelitian kami, tidak ada nilai hemodinamik sistemik
maupun sirkulasi serebral yang dilaporkan.
Derajat hipoksemia dilaporkan lebih besar pada kelompok nCPAP dibandingkan
pada kontrol, yang pada faktanya mungkin mempotensiasi efek positif dari
nCPAP meskipun terdapat tindakan pada subset pasien yang secara hipotesis lebih
berat. Akan tetapi, pada penelitian sebelumnya [10], CT90 tidak dipilih sebagai
prediktor independen mortalitas pada analisis regresi logistik pada pasien-pasien

17

stroke dengan gangguan pernafasan saat tidur. CT90 yang lebih tinggi pada
kelompok nCPAP mungkin berkaitan dengan IMT yang lebih besar dan persentase
penyalahgunaan alcohol yang lebih tinggi pada kelompok ini.
Secara ringkas, penggunaan nCPAP lebih awal pada pasien stroke iskemik
pertama diikuti dengan follow-up 24 bulan tampak mempercepat pemulihan
neurologi dan menghambat munculnya kejadian kardiovaskluer, meskipun
perbaikan pada kelangsungan hidup atau pada kualitas hidup pasien tidak terbukti.

18