TUGAS STABILITAS OBAT PENGARUH REAKSI OKSIDASI TERHADAP STABILITAS OBAT

Oleh : Putu Rika Veryanti 0608505055

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2009

BAB I PENDAHULUAN

Stabilitas obat didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat atau kosmetik untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk tersebut. Kestabilan suatu obat dipengaruhi oleh beberapa factor, diantaranya adalah pH, suhu, kelembaban, cahaya, oksigen, pelarut, chelating agent, dll. Aspek-aspek stabilitas obat seperti aspek aspek fisika, kimia, mikrobiologi, dan biotransformasi perlu dipertimbangkan di dalam merancang suatu sediaan farmasi guna mence mencegah timbulnya efek-efek yang tidak diinginkan efek seperti : hilangnya zat aktif, berubahnya senyawa aktif menjadi tidak aktif atau menjadi senyawa toksik, hilangnya keseragaman kandungan, menurunnya status mikrobiologis, keseragaman hilangnya elegansi produk dan patient acceptability, hilangnya kekedapan kemasan atau , menurunnya kualitas label. Secara kimia senyawa obat dapat mengalami beberapa reaksi, salah satunya adalah reaksi oksidasi yang dapat mempengaruhi kestabilan obat tersebut. Dalam arti sempit, yang dimaksud dengan oksidasi adalah pengambilan oksigen dari udara. Reaksi oksidasi

merupakan reaksi pelepasan electron oleh suatu zat dan menyebabkan bertambahnya bilangan oksidasi dari zat tersebut. Reaksi ini berperan penting dalam penguraian obat. idasi Reaksi oksidasi : Mg Mg2+ + 2e-

Gugus fungsi yang mudah mengalami reaksi oksidasi adalah fenol, kalekol, eter, thiol, thioleter, asam karboksilat, aldehid, dan nitrit. Terjadinya degradasi obat selalu disertai dengan kinetika kimia yang meliputi laju erjadinya reaksi dan mekanisme reaksinya. Laju reaksi menggambarkan seberapa cepat reaktan terpakai dan produk terbentuk . Secara matemetis, laju reaksi dinyatakan sebagai p perubahan kuantitas reaktan atau produk dalam selang waktu tertentu.

Laju reaksi suatu sediaan obat ditentukan oleh orde reaksi. Orde Reaksi adalah jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Orde reaksi dapat ditentukan dengan berbagai cara, yaitu dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relative konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut, atau bias juga dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut. Grafik yang digunakan adalah : - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t Untuk reaksi umum, hukumlaju reaksi yang biasa digunakan adalah: v = k [A]x[B]y. Dimana v = laju reaksi; k = konstanta laju reaksi; x, y = orde reaksi terhadap A dan B dan x+y = total orde reaksi Reaksi oksidasi pada suatu obat dapat terjadi karena adanya suhu yang tinggi. Pengaruh suhu terhadap laju reaksi oksidasi dinyatakan dengan persamaan Arrhenius : k = A. e-E/RT dimana: log k = log A E/2,303 . 1/RT; k = tetapan laju reaksi; E = energi aktifasi; R = tetapan gas; dan T = temperature Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC. Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh E dari kemiringan garis dan A dari intersep. Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian.

BAB II PEMBAHASAN

Dalam dunia farmasi, reaksi oksidasi dapat mempengaruhi kestabilan suatu senyawa / obat. Dalam jurnal Kinetics of The Reaction of Ascorbic Acid and Dichloroindophenol : Stopped Flow Kinetics disebutkan bahwa asam skorbat (Vitamin C) yang banyak terdapat pada makanan mudah teroksidasi dengan adanya udara (oksigen) sehingga kadarnya sulit untuk dipertahankan dalam bahan makanan seperti buah-buahan. Oksidasi vitamin C

menghasilkan asam dehidroaskorbat yang tidak memiliki efek farmakologi. Reaksi oksidasi asam askorbat :

Penelitian yang dilakukan bertujuan untuk menentukan orde reaksi, laju reaksi, dan factor pre-exponential dari reaksi asam askorbat dengan 2,6 dichloroindophenol (DCIP). Metode yang digunakan adalah flow injection analysis (Stopped Flow Technique) dengan alat spektrofotometri. Dengan metode ini, reagen dicampur dengan cepat dan dialirkan dengan syring ke dalam kuvet spektrofotometri kemudian dihentikan secara tiba-tiba. Waktu terjadinya reaksi antara DCIP dan asam askorbat dicatatu. Metode ini didesign untuk mempelajari kinetika reaksi DCIP-asam askorbat. Dari metode tersebut, turunnya kadar DCIP setelah bereaksi dengan asam askorbat dihitung secara matematis dengan rumus : = k (Vit C)p (DCIP)n Dimana p adalah orde reaksi Vitamin C dan n adalah orde reaksi DCIP. Untuk menentukan orde reaksi DCIP digunakan persamaan berikut : Orde reaksi 1 = ln ( (
)

) = -k eff. t

Dimana k eff t = k (Vit C)p , (DCIP)0 adalah konsentrasi awal DCIP, dan (DCIP) adalah konsentrasi DCIP saat t.

Orde 2 =

= k eff t

Pada suhu ruangan, reaksi yang terjadi mengikuti hukum Arhenius, yaitu : K eff = A e Ea/RT Dimana Ea adalah energy aktivasi, dan A adalah factor exponensial. Ln k eff = ln + ln A

Dalam percobaan ini untuk memperoleh nilai k digunakan rums Lambert-Beer (Absorbansi DCIP = a.b.(DCIP)t). Jadi, dari persamaan-persamaan diatas akan dapat ditentukan energy akyivasi (Ea), orde reaksi, dan laju reaksi dari asam askorbat. David Stepensky dkk (2003) dalam penelitiannya yang berjudul Long-Term Stability Study of L-Adrenaline Injections: Kinetics of Sulfonation and Racemization Pathways of Drug Degradation mempelajari kinetika dari degradasi L-adrenaline yang melalui berbagai jalur (reaksi oksidsi, raceminasi, dan sulfonasi) dan memperkirakan stabilitas L-Adrenalin dalam jangka waktu yang lama. L-Adrnaline mudah terurai melalui raceminasi, sulfonasi, dan oksidasi menghasilkan product yang tidak aktif (tidak dapat memberikan efek farmakologi). Reaksi oksidasi Adrenaline menghasilkan adrenochrome dan adrenolotin. Reaksi tersebut adalah sebagai berikut :

Metode yang digunkan dalam penelitian ini adalah HPLC dan Spektrofotometri UVVis untuk mendeteksi L-adrenalin sedangkan product penguraiannya diidentifikasi menggunakan Mass Spektrometri (MS). Kinetika dari Adrenaline berubah akibat penyimpanan. Model kinetika yang digunakan menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan antara kinetika penguraian produk yang diproduksi sebelum dan sesudah tahun 1997. Kadar L-Adrenaline menurun dengan cepat saat penyimpanan sedangkan produk penguraiannya cenderung meningkat melalui reaksi oksidasi, raceminasi ataupun sulfonasi pada 8-10 tahun pertama kemudian menurun setelahnya. Dari uraian di atas dapat disimpulkan bahwa L-Adrenaline dalam larutan menjadi tidak aktif bila disimpan dalam jangka waktu yang lama, menghasilkan senyawa yang tidak atif melalui raceminasi, reaksi sulfonasi (akibat adanya bahan tambahan) maupun melalui reaksi oksidasi. Contoh lain senyawa yang mudah mengalami oksidasi adalah senyawa dengan gugus katekol seperti isoprenalin. Isoprenalin adalah agen simptomatik yang bekerja pada reseptor beta adrenergic yang dapat menstimulasi system saraf pusat. Isoprenalin sangat mudah dioksidasi oleh paparan sinar matahari atau udara. Hasil oksidasinya berupa senyawa berwarna cokelat. Reaksi oksidasi isoprenalin menjadi senyawa kuinon :

Karena mudahnya isophrenalin teroksidasi, maka kadar isoprenaline dalam sediaan farmasi akan menurun selama penyimpanan sehingga kadarnya perlu ditetapkan untuk memonitor stabilitas isoprenaline dalam sedian tersebut. Untuk menetapkan kadar isoprenalin telah dilakukan penelitian menggunakan metode volumetric dengan tekanan yang berbeda pada pH 0,5 dan Kalium Nitrat 0,1 M sebagai elektrolit. Dari penelitian tersebut diperoleh hasil bahwa elektrode berbanding lurus dengan konsentrasi isoprenalin. Reaksi oksidasi yang terjadi pada obat-obat yang mudah teroksidasi seperti Vitamin C, ephineprine, isoprenalin atau senyawa obat yang terutama mengandung gugus fenol dan katekol, dapat dicegah dengan cara mengganti udara dengan gas inert, melarutkan zat dengan pH yang sesuai, menggunakan pelarut bebas logam, menambahkan antioksidan, menghindari cahaya, penyimpanan dilakukan pada suhu rendah dan tertutup rapat.

BAB III PENUTUP

Kesimpulan Reaksi oksidasi dapat mempengaruhi kestabilan obat karena dapat mendegradasi obat tersebut. Vitamin C cepat rusak karena mudah teroksidasi dengan adanya oksigen atau paparan cahaya matahari menghasilkan asam dehidroaskorbat. Adrenalin jika disimpan dalam jangka waktu yang lama (8-10 tahun) akan terdegradasi menghasilkan adrenochrome dan adrenolotin yang tidak aktif melalui reaksi oksidasi. Kadar Isoprenalin dalam sediaan farmasi dapat menurun karena teroksidasi menjadi senyawa quinon. Laju reaksi menggambarkan seberapa cepat reaktan terpakai dan produk terbentuk dan ditentukan oleh orde reaksi. Usaha pencegahan terjadinya reaksi oksidasi dapat dilakukan dengan cara mengganti udara dengan gas inert, melarutkan zat dengan pH yang sesuai, menggunakan pelarut bebas logam, menambahkan antioksidan, menghindari cahaya, penyimpanan dilakukan pada suhu rendah dan tertutup rapat.