PENGGUNAAN RETINOID PADA PERAWATAN LEUKOPLAKIA ORAL: tinjauan

JOURNAL READING

Oleh: Siti Eva Latifah Regina Sylviana H. Anisa N. Meidi

Pembimbing: Erna Herawati, drg., M. Kes.

UNIVERSITAS PADJADJARAN FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI BANDUNG 2012

PENGGUNAAN RETINOID PADA PERAWATAN LEUKOPLAKIA ORAL: tinjauan

Juliana Seo, Estevam Rubens Utumi, Camila Eduarda Zambon, Irineu Gregnanin Pedron, Marcelo Minharro Ceccheti

Abstrak Tujuan: Tujuan dari artikel ini adalah untuk meninjau pustaka mengenai penggunaan topikal retinoid pada perawatan leukoplakia oral, membahas mengenai mekanisme kerja, indikasi, efektivitas, dan efek merugikan dari retinoid. Diskusi: Leukoplakia didefinisikan sebagai lesi putih pada membran mukosa oral yang tidak dapat dimasukan ke dalam kategori lesi lainnya dan memiliki potensi ke arah keganasan. Lesi tersebut tidak memiliki pola gambaran histologis yang spesifik. Oleh karena memiliki potensi ke arah keganasan dan prevalensi yang tinggi dokter gigi perlu mengetahui bagaimana mendiagnosa dan melakukan perawatan yang tepat. Retinoid adalah agen kemopreventif yang berasal dari vitamin A. Dapat berbentuk alami maupun sintetik dan peran utamanya adalah untuk menekan mitosis seluler. Derivat retinoid telah digunakan sebagai agen kemopreventif pada transformasi keganasan leukoplakia oleh karena efek potensialnya dalam mengontrol diferensiasi dan proliferasi sel-sel epitel, selain juga menginduksi apoptosis. Kesimpulan: Penggunaan topikal retinoid untuk perawatan leukoplakia oral bersifat aman, nyaman, dan efektif, dengan efek samping minimal dibandingkan pemberian secara sistemik.

Kata kunci: Leukoplakia. Kemopreventif. Vitamin A. Tretinoin.

PENDAHULUAN Leukoplakia oral (LO) didefinisikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia sebagai lesi putih yang tidak dapat dikategorikan sebagai akibat dari penyakit spesifik lain pada mukosa oral. Etiologi dan fisiopatologi dari lesi tersebut masih belum jelas (1-3) namun kebiasaan merokok telah dipertimbangkan sebagai salah satu faktor resiko utama (1,2,4-7). Konsumsi alkohol, infeksi human papillomavirus (HPV), Candida sp., trauma, defisiensi vitamin dan radiasi ultraviolet merupakan faktor lain yang dapat dihubungkan dengan penyakit tersebut (1,4,7,8). LO dipertimbangkan sebagai lesi pre-malignant tanpa pola histologis spesifik (111). Ciri histologis dapat bervariasi mulai dari penebalan lapisan keratin hingga displasia epitel berat atau bahkan karsinoma sel squamous (1,5,9,11). Lesi ini lebih umum ditemukan pada pria berusia di atas 50 tahun dan prevalensinya meningkat seiring usia (2,7). Lesi tunggal maupun multipel dapat ditemukan dan lokasi yang paling umum termasuk bibir dan gusi (7). Beberapa cara pengobatan yang ada seperti eksisi dikombinasi dengan kontrol berbagai faktor resiko (1,3,6,8,12,13). Bedah merupakan pilihan hanya pada lesi yang jelas dan memiliki akses yang mudah. Prosedur bedah dibatasi pada kasus leukoplakia yang luas yang dapat mengenai struktur penting seperti duktus salivarius dan sulkus lingual atau pada kasus-kasus lesi rekuren setelah dilakukan beberapa kali prosedur bedah yang terjadi pada 10 hingga 35% dalam satu waktu (1,3,6,8,13). Kontrol terhadap berbagai faktor resiko juga dilakukan untuk keberhasilan perawatan (3,8,10). Pada kasus lesi yang besar atau multiple atau pada lesi yang menunjukkan displasia epitel yang aktif, pilihan terapeutik alternatif mencakup cryosurgery, bedah laser, dan kemopreventif dengan retinoid (3,8,13). Kemopreventif secara teori dapat menghambat proses karsinogenesis

menghindari berkembangnya tumor yang invasif atau onset dari lesi sekunder (8). Retinoid merupakan agen kemopreventif alami maupun sintetik yang berasal dari vitamin A. Fungsinya adalah untuk menekan mitosis seluler menjaga keseimbangan yang adekuat pada pertumbuhan selular, diferensiasi, dan kematian selular, dan mengembalikan homeostasis (1,6) yang mungkin hilang selama terjadinya penyakit (10).

Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menjelaskan mengenai aplikasi asam retinoic pada perawatan leukoplakia oral, membahas mengenai mekanisme kerja, indikasi dan efek samping.

TINJAUAN PUSTAKA Leukoplakia dapat ditemukan dengan tampilan klinis yang berbeda dan cenderung berubah seiring waktu (2,9). Leukoplakia homogenous umumnya lesi putih tipis dan merata. Permukaannya dapat halus atau berkerut, dengan fisur superfisial dan tekstur yang sesuai dengan perluasannya. Tipe non-homogenous tampak sebagai sebuah lesi yang didominasi warna putih atau putih kemerahan seperti erosif leukoplakia atau eritroplakia dengan nodul permukaan ireguler (2). Diagnosis banding mencakup lichen planus, hiperkeratosis, stomatitis nikotina, leukodema, dan white sponge nevus (2). Untuk itu, biopsi harus dilakukan untuk menegakkan diagnosis yang tepat. Secara histologis, leukoplakia telah diklasifikasikan sebagai orthokeratosis sederhana; parakeratosis dengan hiperplasia epitel dan inflamasi minimal; dan hiperkeratosis dengan tingkat displasia yang berbeda (16% kasus). Displasia epitel dikategorikan sebagai ringan, sedang, dan berat; berikutnya dikenal sebagai karsinoma in situ berdasarkan lokasi dalam lapisan sel epitelial (1,10,12). Leukoplakia oral memiliki kecenderungan ke arah keganasan. Meskipun begitu, hanya 10% leukoplakia yang berkembang menjadi lesi displastik dan 17,5% menjadi karsinoma, tergantung pada tingkat keparahan displasia (1). Pada lesi non-homogenous, keganasan terjadi pada 15% hingga 40% kasus. Di sisi lain, lesi yang bebas dari sel-sel atipik dapat sembuh secara spontan walaupun sulit untuk menentukan lesi mana yang dapat sembuh dan mana yang berkembang menjadi keganasan. Untuk itu, seluruh individu dengan lesi seperti telah disebutkan sebaiknya dipantau untuk mendeteksi berbagai perubahan awal (4,8,14). Pengobatan untuk Oral Leukoplakia diindikasikan sesuai dengan perluasan jaringan dan subtipe histologinya. Operasi pengangkatan telah diindikasikan untuk lesi yang terlokalisasi dan mudah diakses. Penggunaannya telah terbatas dalam kasus leukoplakia yang luas yang dapat melibatkan struktur kunci atau dalam kasus lesi berulang setelah operasi sebelumnya (10 35% dari waktu). Pengendalian faktor resiko

seperti konsumsi rokok dan alkohol merupakan hal penting dalam menunjang keberhasilan perawatan. Pada lesi dengan epitel displasia aktif, terapi alternatif pilihan meliputi cryosurgery, operasi laser, dan penggunaan retinoid. Chemoprevention adalah jalur dari satu atau lebih agen untuk menekan atau menghambat karsinogenesis sebelum mencapai tahap invasif. Bagaimanapun, chemoprevention dapat menjadi efektif setelah onset dari karsinogenesis dalam mencegah berkembangnya tumor sekunder. Agen kemoteurapeutik dapat

diklasifikasikan sebagai agen penghambat atau penekan. Yang pertama bertindak sebagai penghambat terhadap karsinogen, mencegahnya dari pencapaian dan interaksi dengan target organ atau jaringan dan yang terakhir menurunkan kerentanan organ dan jaringan untuk aksi dari karsinogen. Retinoid, pengobatan kelas baru yang berasal dari vitamin A, termasuk kedalam terapi jenis ini dengan toksisitas yang lebih rendah dan efek terapeutik yang lebih spesifik. Vitamin A dibutuhkan untuk pertumbuhan seluler dan diferensiasi sel epitel, modulasi ekspresi sel gen. Vitamin ini dapat ditemukan dari carotene dan hasil dari hewan seperti daging, telur, dan susu. Retinoid merupakan senyawa antioksidan yang bertanggungjawab dalam mempertahankan keseimbangan diantara pertumbuhan, diferensiasi, serta kematian sel. Keseimbangan homeostasis sel telah menunjukkan keefektifan dalam pencegahan lesi oral leukolpakia primer dan sekunder, tumor sekunder, dan regresi lesi yang berpotensi untuk keganasan. Retinoid menginduksi apoptosis, penekanan pertumbuhan sel dan karsinogenesis. Diantara lebih dari 1500 sintetis vitamin A serupa, 13-cis retinoic acid (isotretinoin) sangat menarik disebabkan oleh aksi potensial dalam pencegahan perkembangan tumor sekunder. Literatur menunjukkan bahwa retinoid dapat diberikan secara sistemik atau topikal pada pengobatan dari Oral Leukoplakia. Selain itu, retinoid juga bisa menjadi digunakan untuk pengobatan acne vulgaris, folikulitis, dan psoriasis (5). Pemberian vitamin A secara sistemik dapat mengurangi lesi oral secara menyeluruh atau sebagian, tetapi ini mungkin dapat kambuh kembali setelah

penggunaan dihentikan (1, 6, 8, 10, 18). Pada beberapa pasien, efek merugikan dapat menyebabkan gangguan lebih dari penyakit itu sendiri. Penggunaan retinoid berpotensi menimbulkan komplikasi meliputi perubahan kulit dan mukosa (kekeringan, mucositis,

dan epistaksis), gangguan otot-tulang, dyslipidemia, disfungsi hati, dan teratogenisitas dimana penggunaannya dalam dosis tinggi harus dibatasi (1, 2, 10). Pemberian retinoid topikal memungkinkan penggunaan dosis yang lebih tinggi dengan efek merugikan yang minimal (1, 5). Sebuah penelitian melaporkan bahwa 26 pasien menggunakan topikal tretinoin gel 0,05% empat kali sehari selama 3,5 tahun menunjukkan tanda-tanda perbaikan klinis. Namun, 27% menunjukkan remisi total dan 40% dari pasien memiliki kekambuhan penyakit setelah pengobatan dihentikan (10). Lesi ini kemudian dibandingkan secara histologis sebelum dan setelah pengobatan. Tidak ada lesi yang diklasifikasikan sebagai lesi moderate" tetapi penurunan dalam keganasan yang telah diamati dari lesi-lesi tersebut digolongkan sebagai lesi ganas (severe) sebelum pengobatan (10). Dalam studi lain, 0,1% 13-cis retinoic gel asam diaplikasikan 3 kali sehari pada 10 pasien untuk empat bulan. Hanya satu pasien yang lesinya bekurang secara total dan yang lainnya hanya berkurang sebagian. Tidak ada efek samping yang diamati (18). Studi menunjukkan yang dosis rendah 13-cis retinoic acid (0,5 mg / kg / hari) diberikan untuk waktu yang lama toksisitasnya rendah dan terkait dengan tingkat kekambuhannya lebih rendah setelah perawatan dihentikan (1). Penggunaan topikal membutuhkan kepatuhan pasien yang tinggi untuk mengaplikasikan pengobatan di tempat yang sama, karena selain kesulitan dalam mencapai lokasi yang tepat dan lunturnya agen oleh air liur (1).

DISKUSI Aspek klinis Oral Leukoplakia dapat bervariasi dan, Oleh karena itu, hubungan antara informasi klinis dan histopatologisi penting untuk diagnosa akhir. Karakteristik molekuler lesi dapat deteksi menprediksi dini dan perkembangan pengobatan ke arah karsinoma yang

memungkinkan Chemoprevention

termasuk

chemoprevention.

diindikasikan untuk pasien dengan leukoplakia disertai lesi

malignansi epitel yang tidak dapat dihilangkan dengan pembedahan, atau untuk lesi yang baru berkembang selama periode post-operatory. Penggunaan retinoid sistemik dapat menyebabkan efek samping yang parah, terutama pada individu yang memerlukan dosis obat yang tinggi atau pengobatan jangka panjang. Toksisitas tampaknya tergantung pada dosis dan rekurensi umum terjadi setelah penghentian penggunaan obat tersebut (1, 2, 10). Oleh karena itu, tindak lanjut

pasien ini wajib dilakukan. Di sisi lain, pemberian topikal retinoid memungkinkan penerapan konsentrasi yang lebih tinggi dari obat tersebut secara langsung pada lesi namun dengan efek samping yang minimal (1, 5). Penting untuk dicatat bahwa rekurensi dapat terjadi bahkan dengan penggunaan secara topikal dan hasil dapat bervariasi (1, 5, 10, 18). Rekurensi sering terjadi setelah eksisi bedah dan satu pilihan akan penggunaan topikal retinoic acid dengan atau tanpa bleomycin (10). Dari semua studi terakhir, tidak ada laporan reversal dysplasia (3, 10) dan hanya satu yang dilaporkan mengalami penurunan tingkat keparahan displasia yang diklasifikasikan sebagai "severe" sebelum pengobatan (10). Tidak ada konsensus mengenai dosis retinoid untuk pengobatan OL. Konsentrasi rendah retinoid dikombinasikan dengan agen antioksidan lainnya bisa menjadi alternatif dengan efek samping yang minimal tetapi memberikan aksi chemopreventive yang sama (16).

Gambar 1 menunjukkan satu kasus leukoplakia dengan aplikasi harian 0,05% 13-cis retinoic acid selama 3 bulan dengan perbaikan klinis yang signifikan (Gambar 2). Pasien ini masih dievaluasi secara berlanjut.

Gambar 1 - leukoplakia verrucous ekstensif di palatina dan mukosa labial, dan edentulous alveolar ridge

Gambar 2 - Penurunan hiperkeratosis leukoplastic setelah aplikasi (3 bulan) retinoic acid

KESIMPULAN Pedoman terapi penggunaani retinoid dan vitamin A derivat lainnya belum ditemukan. Penggunaan agen ini telah dijelaskan dalam case report atau small case series. Penggunaannya masih kontroversial karena tidak menurunkan risiko kanker mulut. Penggunaan topikal retinoid memiliki keuntungan jika dibandingkan dengan pemberian sistemik meskipun kekambuhan dapat terjadi dalam kedua kasus tersebut. Uji klinis terkontrol diperlukan untuk menentukan keamanan dan efektivitas retinoic acid dalam pengobatan oral leukoplakia.