Abstrak

Latar Belakang: Meskipun perbedaan biaya yang signifikan, efek komparatif

perawatan kombinasi obat anti-rematik (disease modifying anti-rheumatic
drugs(DMARDs)) dengan dan tanpa agen biologis jarang diperiksa. Jadi kami
melakukan jaringan meta-analisis tentang pengaruh Terapi Kombinasi yang dilihat
pada perkembangan radiografi dari sendi yang erosif pada pasien dengan rheumatoid
arthritis (RA).
Metode dan Temuan: Terapi obat kombinasi berikut dibandingkan terhadap DMARD
tunggal lalu diselidiki: Ganda DMARD: 2 DMARDs (metotreksat, sulfasalazine,
leflunomide, gold injeksi, siklosporin, klorokuin, azathioprin, penicillamin) atau 1
DMARD ditambah glukokortikoid dosis rendah (LDGC); tiga DMARD: 3
DMARDs atau 2 DMARDs ditambah LDGC; biologis kombinasi: 1 DMARD
ditambah agen biologis (tumor necrosis factor inhibitor (TNFi) atau abatacept atau
tocilizumab atau CD20 inhibitor (CD20i)). Uji coba terkontrol secara acak
diidentifikasi dalam pencarian arsip elektronik literatur biomedis dan termasuk
dalam jaringan meta-analisis berbentuk star-shaped dan dilaporkan sesuai dengan
yang dipilih pernyataan protokol Pelaporan Produk untuk sistematis Ulasan dan
Meta-Analisis (PRISMA). Efek akan dilaporkan sebagai perbedaan rata-rata standar
(SMD). Efek dari data 39 percobaan yang diterbitkan pada periode 1989-2012 adalah
sebagai berikut: Ganda DMARD: 20,32 SMD (CI: 20,42, 20,22); tiga DMARD:
20.46 SMD (CI: 20,60, 20,31); 1 DMARD ditambah TNFi: 20.30 SMD (CI: 20,36,
20,25); 1 DMARD ditambah abatacept: 20.20 SMD (CI: 20,33, 20,07); 1 DMARD
ditambah tocilizumab: 20.34 SMD (CI: 20,48, 20.20); 1 DMARD ditambah CD20i:
20,32 SMD (CI: 20.40, 20.24). Perbandingan tidak langsung menunjukkan efek yang
sama
antara perlakuan kombinasi selain DMARD tiga yang secara signifikan lebih baik
daripada abatacept ditambah methotrexate (20.26 SMD (CI: 20,45, 20,07)) dan TNFi
ditambah methotrexate (20,16 SMD (CI: 20,31, 20,01)).
Kesimpulan: pengobatan denan kombinasi agen biologis dengan 1 DMARD tidak
unggul dari 2-3 DMARDs termasuk atau tidak termasuk LDGC dalam mencegah
kerusakan sendi struktural. Studi acak masa depan kelak agen biologis harus
dibandingkan versus kombinasi DMARDs.

Pengantar
Dalam meta-analisis dari 70 percobaan acak terkontrol (RCT) dari pasien rheumatoid
arthritis (RA) kami menyelidiki efek dari obat perawatan pada kerusakan sendi
(erosi) secara gambaran radiografi, efek obat anti rematik (DMARDs),
glukokortikoid dosis rendah (LDGC), agen biologis, dan kombinasi ini secara
signifikan mengurangi perkembangan dari sudut radiografi dengan relatif Pengaruh
48-84% dibandingkan dengan pengobatan placebo [1]. Meskipun beberapa agen
biologis telah diteliti sebagai terapi tunggal, pengobatan biologis biasanya diberikan

dalam kombinasi dengan DMARD (biasanya methotrexate) untuk meminimalkan

risiko pengembangan antibodi dan meningkatkan efektivitas. Sebuah agen biologis
ditambah metotreksat lebih unggul methotrexate tunggal dan superior untuk agen
biologis tunggal [1]. Selain kombinasi DMARDs unggul dengan DMARD tunggal
[1]. Karena kurangnya kombinasi DMARD dalam studi obat biologis [1,2], efek
komparatif perawatan kombinasi dengan dan tanpa agen biologis tidak jelas. Sampai
sekarang hanya satu percobaan acak telah langsung membandingkan Kombinasi
agen biologis ditambah dengan methotrexate kombinasi DMARDs [3]. Penelitian ini
dan studi tindak lanjut yang [4] menunjukkan tidak ada perbedaan antara kedua
prinsip pengobatan ini. Baru-baru ini, tambahan tiga studi telah mengkonfirmasi ini
pengamatan [5-7]. Karena kekurangan perbandingan langsung, jaringan (atau
pengobatan campuran perbandingan (MTC)) meta-analisis [8] telah dilakukan untuk
secara tidak langsung membandingkan efek agen biologis yang berbeda [9-10].
Sebaliknya, kombinasi DMARDs konvensional dibandingkan agen biologis
ditambah DMARDs belum dianalisis dalam jaringan meta-analisis, meskipun seperti
perbandingan tampaknya lebih menarik karena perbedaan biaya antara perlakuan
dengan dan tanpa agen biologis. Penelitian kami yang sebelumnya [1] menunjukkan
bahwa terapi obat kombinasi adalah terlepas efektif dari obat yang terlibat dalam
kombinasi, kami dimaksudkan untuk menguji hipotesis bahwa pada pasien dengan
RA perawatan kombinasi dari paling sedikit dua DMARDs, atau setidaknya satu
DMARD ditambah LDGC atau satu DMARD ditambah agen biologis tidak berbeda
secara signifikan dalam kemampuan mereka untuk mengurangi kerusakan sendi
(erosi) secara radiografi bila dibandingkan dengan tunggal DMARD. Akibatnya
kami melakukan jaringan meta-analisis bukti langsung dan tidak langsung tersedia
dari RCT membandingkan pengobatan kombinasi dibandingkan pengobatan
DMARD tunggal.
Metode
Analisis ini dilaporkan sesuai dengan Pelaporan Preferred Item untuk ulasan
sistematis dan Meta-Analisis (PRISMA) [11] dan disertakan dengan analisis
konsistensi antara langsung dan bukti langsung [12]. Versi pertama dari protokol
untuk saat ini Penelitian dilakukan pada tanggal 12 Oktober 2010 dan didasarkan
pada kami meta-analisis sebelumnya [1].
Definisi dari jaringan.
Tidak seperti meta-analisis tradisional, yang merangkum hasil uji coba yang telah
dievaluasi sama pengobatan / placebo Kombinasi (perbandingan langsung), jaringan
meta-analisis
terdiri
dari jaringan efek pengobatan untuk semua kemungkinan berpasangan perbandingan
dari RCT, apakah atau tidak mereka telah dibandingkan head to head (yaitu
mencakup baik langsung dan tidak langsung perbandingan). Prinsip dasar jaringan
adalah bahwa Efek pengobatan secara tidak langsung dibandingkan memiliki
pembanding umum di mana mereka berlabuh. Dalam sebuah jaringan sederhana
hanya ada satu pembanding umum, sedangkan jaringan yang lebih kompleks

mungkin memiliki beberapa pembanding, yang terhubung dalam jaringan. Kerugian

dari jaringan yang kompleks dengan banyak anchor perawatan adalah bahwa
setidaknya beberapa dari banyak perlakuan yang berbeda prinsip biasanya akan tidak
seimbang dan dengan demikian memberikan kontribusi untuk heterogenitas, yang
dapat mempersulit interpretasi hasil analisis. Selain itu, banyak dari perawatan di
jaringan yang kompleks sering berasal dari studi tunggal dan dengan demikian
melakukan tidak mendapatkan keuntungan dari kekuatan statistik, yang merupakan
keuntungan dari meta-analisis konvensional. Jadi metaanalisis jaringan yang
kompleks dapat mengakibatkan berbagai perbandingan berpasangan dengan rendah
kekuatan dan tingkat heterogenitas yang tinggi terdefinisi. Akibatnya, meskipun
universalitas model kompleks menarik, penting untuk merancang jaringan dengan
hati-hati untuk menghindari menciptakan hasil statistik dari nilai klinis terbatas.
Misalnya jumlah prinsip pengobatan pada pertama kami analisis [1] adalah 34. Jika
semua prinsip-prinsip ini harus dibandingkan di satu jaringan meta-analisis hasilnya
akan
561
perbandingan,
banyak klinis yang akan menarik dan sebagian besar yang akan memiliki daya
rendah. Pencantuman dosis yang berbeda dari yang sama pengobatan akan
meningkatkan
masalah.
Dalam rangka meminimalkan jumlah perbandingan daya rendah dan jumlah
heterogenitas yang dimaksudkan kita untuk membuat sederhana jaringan berfokus
pada pertanyaan yang menarik dan menghilangkan pengulangan didirikan bukti
kemampuan
obat
untuk
mengurangi
peradangan dan kerusakan sendi pada RA.
Pertama didirikan di beberapa meta-analisis konvensional perbandingan langsung
bahwa DMARD tunggal lebih baik daripada placebo. Perbandingan Selanjutnya
langsung telah menunjukkan bahwa DMARDs umumnya memiliki efek yang sama.
Akhirnya telah didirikan diperbandingan langsung yang 2-3 DMARDs lebih baik
dari satu DMARD. Dalam prinsip pengobatan Selain itu, yang tidak sepenuhnya
diselidiki, harus dihindari dalam jaringan. Misalnya 10 DMARDs dikenal dapat
dikombinasikan dalam 45 kombinasi ganda yang berbeda. Namun hanya 6 dari
kombinasi ini telah diuji, dan oleh karena itu tidak mungkin untuk menentukan yang
paling efektif dari 45 kombinasi. Selanjutnya 4 dari kombinasi hanya telah diuji
dalam sebuah penelitian. Oleh karena itu statistik kesimpulan berdasarkan
perbandingan langsung dari kombinasi ini akan lemah. Sebaliknya, perbandingan
dari kelompok Studi kombinasi DMARD dengan perawatan lainnya akan kuat. Obat
biologis yang berbeda dikombinasikan dengan methotrexate semuanya telah
diselidiki dalam penelitian besar, dan karena itu ini kombinasi semua bisa
dimasukkan dalam perbandingan kuat.
Penghapusan dosis non-standar biologis, yang pada langsung perbandingan telah
terbukti rendah, akan berkontribusi pengurangan pada heterogenitas. Isu yang
menarik tidak hanya tergantung pada efek dari pengobatan, tetapi juga pada biaya
perawatan. Misalnya sebuah Perbedaan besar antara DMARDs murah akan menarik,

sedangkan Perbedaan kecil tidak. Demikian pula perbedaan besar antara biologis
mahal mungkin menarik, sedangkan perbedaan kecil tidak. Sebaliknya, itu akan
sangat menarik jika ada hanya kecil atau tidak ada perbedaan efek antara DMARDs
dan
biologis.
Kita sudah tahu dari meta-analisis konvensional sebelumnya dan jaringan metaanalisis bahwa efek dari DMARDs dan efek dari biologis yang sama, dan bahwa
biologis sebagai pengobatan tunggal lebih baik dari pengobatan DMARD tunggal.
Selain itu kami mengetahui dosis standar optimal dari biologis. Mengingat
perbedaan 100 kali lipat dalam biaya, sisanya pertanyaan menarik adalah apakah
kombinasi dosis standar dari biologis ditambah metotreksat lebih baik daripada
kombinasi DMARDs murah. Akibatnya itu adalah niat untuk membuat jaringan
untuk menjawab pertanyaan itu. Bukti yang ada digunakan untuk menyederhanakan
jaringan untuk mengurangi heterogenitas dan meningkatkan kekuatan perbandingan.

Kriteria kelayakan
Jenis penelitian.
Studi full-length diterbitkan di reviewed jurnal yang dilakukan sesuai dengan desain
RCT dan yang mencetak radiografi bersama sebagai primer atau sekunder hasil pada
2 titik waktu yang terpisah dengan interval waktu minimal 3 bulan dimasukkan,
terlepas dari ukuran sampel dan publikasi tahun.
Jenis peserta.
Pasien dengan RA yang didiagnosis menurut kriteria American College of
Rheumatology (ACR; sebelumnya, yang Rematik Amerika Association) untuk tahun
1958 atau 1987 diinklusi. Dalam studi yang dilakukan sebelum tahun 1959, definisi
penelitian menyatakan RA diterima.
Jenis hasil.
Hasilnya adalah perbedaan antara perbandingan rata - rata erosi secara radiografi dan
rata rata erosi dari radiografi dasar tindak lanjut.
Jenis intervensi.
Sebagai meta-analisis kami sebelumnya [1] menunjukkan perbedaan yang tidak
signifikan secara statistik pada radiografi perkembangan antara metotreksat (Mt),
sulfasalazine (Su), siklosporin (Cs), leflunomide (Lf) dan gold suntik (Au, ij), kami
termasuk studi kombinasi DMARD, yang memiliki salah satu dari ini DMARDs
efektif dalam kelompok DMARD tunggal, tetapi dikecualikan mereka yang termasuk
DMARDs kurang efektif (chloroquine (Cl), Dpenicillamine (Dp) dan Dp analog
bucillamin (Bu), azathioprine (Az), siklofosfamid (Cph) dan gold peroral (Au, po))
pada DMARD tunggal. Selain itu, kami menunjukkan bahwa LDGC, didefinisikan
dengan pemberian dosis maksimal 7,5 mg prednisone atau prednisolon per hari,
memiliki efek yang sama dengan DMARDs efektif [1], dan karena itu LDGC

dimasukkan
sebagai
setara
DMARD.
Setiap
DMARD
adalah
diperbolehkan dalam wilayah kombinasi. Akhirnya, termasuk kombinasi perawatan
adalah methotrexate ditambah TNF inhibitor (etanercept (Et), infliximab (Dalam),
adalimumab (Ad), certolizumab (Cz), dan Golimumab (Pergi)), methotrexate
ditambah abatacept (Ab), methotrexate ditambah tocilizumab (Tz), dan methotrexate
ditambah
CD20
inhibitor
(rituximab
(Rt), ocrelizumab (Oc)). Sumber-sumber informasi Trials diidentifikasi dengan
mencari database elektronik (PubMed, database Cochrane, dan ClinicalTrials.gov)
dan dengan memindai daftar referensi dari diidentifikasi uji coba acak. Metode
pencarian untuk identifikasi studi Pencarian didasarkan pada kombinasi berikut
pencarian hal:
'' Rheumatoid arthritis dan acak dan methotrexate OR rheumatoid arthritis dan acak
dan sulfasalazine OR rheumatoid arthritis dan acak dan leflunomide OR rheumatoid
arthritis dan acak dan gold OR arthritis arthritis dan acak dan siklosporin OR arthritis
arthritis dan acak dan infliximab OR rheumatoid arthritis dan acak dan etanercept
OR rheumatoid arthritis dan acak dan adalimumab OR rheumatoid arthritis dan acak
dan certolizumab OR rheumatoid arthritis dan acak dan Golimumab OR rheumatoid
arthritis dan acak dan tocilizumab OR rheumatoid arthritis dan acak dan abatacept
OR rheumatoid arthritis dan acak dan rituximab OR rheumatoid arthritis dan acak
dan
ocrelizumab OR rheumatoid arthritis dan acak dan ofatumumab OR rheumatoid
arthritis dan acak dan glukokortikoid OR rheumatoid arthritis dan acak dan
methotrexate OR rheumatoid arthritis dan acak dan sulfasalazine OR rheumatoid
arthritis dan acak dan leflunomide OR rheumatoid arthritis dan acak dan gold OR
rheumatoid arthritis dan acak dan siklosporin OR rheumatoid arthritis dan acak dan
infliximab OR arthritis arthritis dan acak dan etanercept OR arthritis arthritis dan
acak dan adalimumab OR arthritis arthritis dan acak dan certolizumab OR arthritis
arthritis dan acak dan Golimumab OR rheumatoid arthritis dan acak dan tocilizumab
OR
rheumatoid
arthritis
dan
acak dan abatacept OR rheumatoid arthritis dan acak dan rituximab OR rheumatoid
arthritis dan acak dan ocrelizumab OR rheumatoid arthritis dan acak dan
ofatumumab OR rheumatoid arthritis dan acak dan glukokortikoid. ''
Pengumpulan data
Pemilihan uji coba.
judul disaring, membaca abstrak, dan bila mungkin, jurnal diambil. Uji memenuhi
kriteria kelayakan yang termasuk dalam tinjauan sistematis.
Ekstraksi data.
Penilaian kelayakan, pengumpulan data dan risiko penilaian Bias dilakukan secara
independen oleh dua penulis dan perselisihan diselesaikan dengan konsensus. Semua
data yang dimasukkan ke dalam bentuk ekstraksi standar.

Item data.
Skor radiografi dan standar deviasi (SD) dinilai berdasarkan nilai perubahan dari
baseline untuk menindaklanjuti untuk setiap kelompok pengobatan. Selain itu berikut
variabel dicatat: Studi identifikasi, tahun publikasi, Sistem mencetak, skor radiografi
awal, radiografi maksimum skor sistem penilaian, jumlah pasien di setiap kelompok
pengobatan, durasi RA pada awal, masa penelitian, DMARD respon yang tidak
memadai (yaitu apakah termasuk pasien yang sebelumnya telah memiliki respon
yang tidak memadai untuk setidaknya satu DMARD), mengubah strategi (yaitu
apakah perubahan strategi pengobatan diizinkan selama penelitian) dan rata-rata
penggunaan glukokortikoid harian dalam semua kelompok pengobatan. Kami
menggunakan skor radiografi awal, rata - rata radiografi maksimum sistem penilaian
dan durasi RA untuk menghitung perkembangan Tingkat persentase radiografi
tahunan (PARPR) [1] pada periode sebelum dasar sebagai penanda aktivitas penyakit
pada awal.
Risiko bias dalam studi individu Enam yang berbeda risk-of-Bias domain
didefinisikan oleh Cochrane [13] dinilai pada hasil tingkat: generasi urutan, Alokasi
penyembunyian, studi menyilaukan, hasil penilai membutakan, hasil data yang tidak
lengkap dan hasil pelaporan selektif. selain kita termasuk urutan radiografi
menyilaukan dan perusahaan mensponsori sebagai risiko domain Bias.
Ukuran efek pengobatan
Untuk masing-masing kelompok obat kombinasi acak dan single Kelompok
DMARD perbedaan antara tindak lanjut radiografi Rata erosi dan dasar nilai erosi
radiografi dan SD yang sesuai dicatat. Perbedaan antara efek dalam kelompok obat
kombinasi dan single berarti Kelompok DMARD adalah efek pengobatan.
Analisis data
Unit analisis masalah.
Jika skor radiografi adalah dilakukan lebih dari sekali selama masa tindak lanjut,
skor dengan data yang paling lengkap tercatat. Dalam uji coba dengan multi dosis,
hanya wilayah dosis standar yang ditetapkan termasuk. Jika kelompok pengobatan
percobaan multi-bersenjata terdiri dari berbagai perawatan kombinasi (perbandingan
langsung), pengobatan ini termasuk dalam jaringan meta-analisis dan tambahan
dianalisis secara terpisah untuk keperluan analisis konsistensi perbandingan langsung
terhadap perbandingan langsung. Dalam hal ini kelompok kontrol bersama dibagi
menjadi beberapa subkelompok sesuai dengan jumlah kelompok pengobatan untuk
menghindari beberapa menghitung dari kelompok kontrol.
Data yang hilang.
Dalam artikel ini bila median, tetapi tidak berarti, diberikan, nilai median digunakan
dalam perhitungan. Jika SD tidak diberikan, itu bisa sering dihitung dari 95%
interval kepercayaan, kesalahan standar atau p-value [13]. berbagai interkuartil (2

kuartil) dibuat setara dengan 1,35 x SD [13] dan berbagai dikonversi ke SD menurut
Faktor konversi didefinisikan oleh Walther dan Yao [14].
Heterogenitas.
Heterogenitas antara studi diuji statistik untuk semua studi dan setiap intervensi oleh
pengujian x2 (chi square), dan dihitung dengan cara statistik I2, yang
menggambarkan persentase variabilitas dalam perkiraan efek yang disebabkan
heterogenitas daripada sampling error: I2, 0% -30%, tidak penting heterogenitas; I2,
30% -60%, heterogenitas sedang; I2,. 60%, heterogenitas yang besar [13]. Kedua
efek tetap dan acak model yang digunakan, tetapi keberadaan yang signifikan secara
statistik heterogenitas akan menentukan apakah model efek tetap (tidak signifikan uji
heterogenitas) atau model efek acak (signifikan uji heterogenitas) akan digunakan
dalam primer atau sekunder analisis [13]. Potensi heterogenitas akan dieksplorasi
dengan cara subkelompok analisis data yang diambil.
Sintesis data hasil.
Sebuah jaringan meta-analisis terdiri dari jaringan efek pengobatan untuk semua
perbandingan berpasangan mungkin dari RCT, apakah mereka telah dibandingkan
head to head (yaitu mencakup perbandingan langsung dan tidak langsung) [7,8].
Kita menggunakan pendekatan bertahap [15,16], pertama melakukan beberapa metaanalisis berpasangan dari perbandingan langsung dari masing-masing perawatan
kombinasi dibandingkan DMARD tunggal diikuti oleh perbandingan langsung dari
hasil dikumpulkan dari masing-masing meta-analisis ini. Sebagai ukuran hasil
(perkembangan radiografi) adalah diperkirakan pada titik waktu yang berbeda (6-24
bulan) dan sebagai skor maksimum dari sistem penilaian yang berbeda (Sharp,
Larsen) berbeda, standar kami adalah dengan ukuran hasil dengan membagi hasil
dengan SD, sehingga mengubah unit hasil untuk unitless standar rata-rata perbedaan
(SMD) [13]. Akibatnya, kami menafsirkan analisis kami dari berpasangan metaanalisis pada dasar SMD, sedangkan perbandingan tidak langsung yang dilakukan
sebagai tertimbang perbedaan mean dari SMDs dihitung dalam berpasangan metaanalisis.
Analisis konsistensi.
Efek konsistensi analisis diperoleh dalam percobaan langsung membandingkan
perlakuan kombinasi versus efek yang diperoleh dengan cara tidak langsung secara
eksklusif perbandingan dilakukan untuk mengeksplorasi kemungkinan perbedaan
antara
langsung
dan
perbandingan
tidak
langsung
[12].
Risiko bias di studi.
Setiap hal di atas delapan Risiko dinilai domain Bias dievaluasi dalam 3 kelompok:
A: Rendah risiko; B: resiko tidak jelas; C: Risiko tinggi [13]. Selain publikasi Bias
dievaluasi secara visual dengan cara plot saluran di mana efek setiap percobaan
diplot oleh kebalikan dari kesalahan standar [13].

Analisis tambahan.
Efek hasil (radiografi perkembangan) perawatan kombinasi DMARD termasuk
LDGC dibandingkan terhadap kombinasi perawatan DMARD tidak termasuk
LDGC. Tindakan domain bias dan pembaur lain yang mungkin dibandingkan antara
kelompok
perlakuan
kombinasi
dengan
tujuan melakukan analisis sensitivitas bagi mereka, yang berbeda. Efek hasil
dibandingkan antara grading (A, B, C) dari domain Bias relevan dan antara atas dan
lebih rendah 50% persentil kemungkinan pembaur terus menerus variabel (PARPR
(sebagai penanda aktivitas penyakit pada awal), durasi penyakit, perbedaan dalam
penggunaan rata-rata glukokortikoid) dan antara kelompok yang mungkin pembaur
variabel kategori (DMARD respon yang tidak memadai dan perubahan strategi).
Metode sintesis data.
Langkah - langkah efek gabungan dari perbandingan langsung dari perawatan
kombinasi individu, perbandingan tidak langsung dari tindakan efek gabungan dari
perawatan kombinasi individu, konsistensi analisis dan analisis tambahan
dibandingkan
dengan
cara
terbalik
Metode varians dalam Ulasan Manager (RevMan) (Komputer Program), versi 5.1.
Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, 2008 [13].
Hasil
Temuaan sidang Pencarian diulang selama periode review, oleh dua penulis secara
bergantian. Pencarian terakhir dilakukan tanggal 5 Juli 2012. Sebuah diagram alur
dari pencarian literatur ditunjukkan pada Gambar 1. Pencarian dari The PubMed
mengungkapkan referensi 1917. Sebuah pencarian dari ClinicalTrials.gov
menggunakan tombol-kata '' rheumatoid arthritis '' dan '' Perkembangan radiografi ''
mengungkapkan 3 penelitian yang diterbitkan dengan Data radiografi, yang juga
diidentifikasi selama utama kami pencarian, 1 penelitian yang diterbitkan dengan
tidak ada data radiografi dan 2 selesai tetapi tidak dipublikasikan penelitian dari total
21
studi
yang
sedang
berlangsung.
Pencarian ini disediakan dengan pencarian di Cochrane Central Daftar Ujian
Terkendali menggunakan istilah '' rheumatoid arthritis dan perkembangan radiografi
'' atau '' rheumatoid arthritis dan sendi kehancuran '' menghasilkan 65 masukan, tidak
ada
yang
disediakan
daftar
termasuk studi. Setelah menghilangkan referensi yang dianggap tidak relevan
menurut berita, 334 abstrak yang dibaca. Atas dasar dari abstrak 120 artikel yang
diambil
di
panjang
penuh.
Dari
ini total referensi 38 diidentifikasi (Gambar 1). Sampai 31 Desember 2009 pencarian
ini mengidentifikasi semua 28 kombinasi Studi [3,17-43] diidentifikasi dalam
pencarian kami sebelumnya [1] ditambah satu studi tambahan yang diterbitkan pada
tahun
2005
[44].
Selain
itu
pencarian ini mengungkapkan tiga referensi baru [45-47] (4 investigasi) diterbitkan
pada tahun 2011 dan 6 penelitian yang diterbitkan pada tahun 2012 [48- 53]. Total 38
'' kombinasi perlakuan '' referensi (39 percobaan, 45 kelompok perlakuan)

dimasukkan. Karakteristik studi termasuk Semua adalah studi paralel. Karakteristik

studi individu dan risiko domain bias ditunjukkan pada Tabel 1. Sebuah plot hutan
dari Hasil studi individu ditunjukkan pada Gambar 2. Keheterogenan tampaknya
tidak penting (I2 = 20%, p = 0,13).
Deskripsi jaringan Atas dasar wilayah pengobatan termasuk dosis dan, kami
didefinisikan 6 perlakuan kombinasi dibandingkan DMARD tunggal:
1) Dua DMARDs / LDGC (Double);
2) Tiga DMARDs / LDGC (Triple);
3) dosis Standar TNFi (Infliximab: 3 mg / kg / 8 minggu; etanercept: 50 mg / 1
minggu; adalimumab: 40 mg / 2 minggu; certolizumab: 200 mg / 2 minggu;
Golimumab: 50 mg / 4 minggu);
4) dosis Standar pengobatan CD20 inhibitor (rituximab 2 g / 6 bulan; ocrelizumab 1
g / 6 bulan);
5) abatacept 10 mg / kg / 4 minggu;
6) Tocilizumab 8 mg / kg / 4 minggu.
Bintang berbentuk jaringan ditunjukkan pada Gambar 3. Sebagai salah satu studi
termasuk perbandingan langsung antara TNFi, dua dan tiga [3] dan tambahan dua
penelitian termasuk perbandingan langsung antara dua dan tiga [28,29], bintang
termasuk
loop
untuk
menunjukkan
perbandingan langsung antara TNFi, dua dan tiga.
Sintesis dari hasil.
Hanya satu studi [27] berkontribusi heterogenitas dalam analisis dari semua 45
kelompok perlakuan (I2 = 78%) (Gambar 2) dan dalam analisis dari DMARD ganda
vs DMARD tunggal (I2 = 89%) (Gambar 4). Semua analisis heterogenitas lain tidak
signifikan (I2 bervariasi di berkisar 0-42%, Gambar 5-9). Akibatnya kita dieliminasi
ini Penelitian [27] dari analisis statistik (mengurangi I2 untuk 17-20%)
dan menggunakan model fixed effect dalam analisis primer dan Model efek acak
dalam analisis sekunder. Hasil meta-analisis konvensional dari 6 perlakuan
kombinasi ditunjukkan pada Gambar 4-9. Heterogenitas batas di TNFi analisis (I2 =
42%)
(Gambar
6)
adalah
karena
dua
studi
Golimumab
[46]. Penghapusan studi ini berkurang heterogenitas (I2 = 27%) tapi tidak mengubah
hasil keseluruhan (SMD: 20,33 (CI: 20.39, 20,27)). Karena semua intervensi yang
terhubung dalam jaringan (yaitu masing-masing Pasangan memiliki jalan dari satu ke
yang lain) perbandingan tidak langsung dapat dilakukan untuk masing-masing
perlakuan kombinasi di bintang dibandingkan satu sama lain. Gambar 10
menunjukkan hasil tidak langsung perbandingan dari 6 perlakuan kombinasi. Efek
bervariasi antara 20,46 SMD (tiga) dan 20.20 SMD (abatacept).
Secara statistik, pengobatan triple dengan DMARDs adalah sedikit lebih baik dari

abatacept ditambah methotrexate (20.26 SMD (CI: 20,45, 20,07)) dan TNFi
ditambah methotrexate (20,16 SMD (CI: 20,31, 20.01)), tetapi tidak ada perbedaan
yang signifikan antara lain yang berbeda perawatan kombinasi diidentifikasi
(Gambar 10). Risiko bias di studi Kelas cumulated (A, B, C) frekuensi ditunjukkan
pada Tabel 2. Enam dari delapan domain bias didominasi dinilai sebagai makhluk
rendah (A) atau tidak jelas (B) risiko, sedangkan dua domain (Hasil lengkap
pelaporan dan studi mensponsori) yang terutama diklasifikasikan sebagai risiko
tinggi. Mengenai 6 Domain Bias Cochrane, 28 dari 39 percobaan yang terdapat
setidaknya
satu
tinggi
risiko
(C)
grade.
Sebuah plot corong menunjukkan tingkat kecil bias publikasi (Gambar 11).
Analisis konsistensi.
Tiga uji coba [3,28,29] dari 39 percobaan berkontribusi dengan pengobatan senjata
untuk kelompok perlakuan tiga kombinasi (TNFi, Double dan Triple). Konsistensi
berpasangan analisis dampak SMD diperoleh dalam uji coba langsung
membandingkan
perlakuan
kombinasi
versus
Efek SMD diperoleh dengan cara tidak langsung secara eksklusif perbandingan
dilakukan untuk mengeksplorasi kemungkinan perbedaan antara langsung dan
perbandingan
langsung.
Tiga vs ganda: perbandingan langsung (n = 584) dibandingkan perbandingan tidak
langsung (n = 1.616): tertimbang perbedaan mean = 0.20 SMD (CI: 20,08, 0,48).
Dua kali lipat dibandingkan TNFi ditambah methotrexate:
1) Perbandingan langsung (studi BeSt [3], 1. tahun data) (n = 229) dibandingkan
perbandingan tidak langsung (n = 6722): tertimbang rata-rata Perbedaan = 0,55 SMD
(CI: 0,28, 0,82).
2) analisis Tambahan termasuk data tahun kedua dari studi BeSt [4]: perbandingan
langsung (n = 236) dibandingkan perbandingan tidak langsung (n = 6722):
tertimbang perbedaan mean = 0,05 SMD (CI: 20,32, 0,42).
Tiga vs TNFi ditambah methotrexate: perbandingan langsung (N = 244)
dibandingkan perbandingan tidak langsung (n = 5810): tertimbang rata-rata
Perbedaan = 0,23 SMD (CI: 20,07, 0,53).
Analisis tambahan Menggunakan model efek acak bukannya model efek tetap
menghilangkan perbedaan yang signifikan kecil antara tiga DMARD dan TNFi
(perbedaan rata-rata tertimbang: 20,14 SMD (CI: 20,30;0,02)), tetapi semua
perbandingan tidak langsung lainnya seperti yang ditunjukkan pada Gambar 10 tidak
berubah. Tidak ada perbedaan antara studi kombinasi DMARD menggunakan LDGC
sebagai setara DMARD dan mereka hanya menggunakan DMARDs (Gambar 12,
baris 1-2). Tidak ada perbedaan antara Studi biologis dilakukan di DMARD naif

(DN) pasien dan DMARD responden yang tidak memadai (DIA) (Gambar 12, baris
3-4).
Tabel 3 menunjukkan pembaur lain yang mungkin di pengobatan kelompok. Analisis
sensitivitas dilakukan untuk domain Bias (Tabel 2) dan variabel pengganggu
mungkin
(Tabel
3),
yang
berbeda di seluruh studi dan hasilnya ditunjukkan pada Gambar 12. Hasil analisis ini
menunjukkan bahwa faktor-faktor ini tidak mempengaruhi hasil signifikan (Gambar
12, baris 5-14) dengan pengecualian Studi TNFi dengan pelaporan hasil lengkap
(risiko tinggi bias), yang memiliki efek signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan
Hasil lengkap pelaporan (risiko rendah dari bias) (Gambar 12, line 9).
Diskusi
Berbeda dengan meta-analisis kami sebelumnya [1], yang merupakan kompilasi
meta-analisis konvensional, jaringan meta-analisis ini secara tidak langsung
dibandingkan dengan prinsip-prinsip perlakuan yang berbeda diatur dalam jaringan
berlabuh
terapi
DMARD
tunggal.
hasil analisis adalah jaringan pertama meta-analisis untuk menggunakan hasil
(kerusakan sendi) dan untuk menunjukkan bahwa biologis yang berbeda perawatan
dikombinasikan dengan methotrexate mungkin tidak unggul perawatan dengan 2-3
DMARDs atau 1-2 DMARDs + LDGC (Gambar 10). Selain perawatan biologis
yang berbeda tidak berbeda satu sama lain. Temuan terakhir menegaskan keandalan
analisis, karena dalam perjanjian dengan metaanalyses jaringan sebelumnya
menggunakan ACR50 sebagai hasil [9-10,54-59], yang menunjukkan bahwa TNF
inhibitor, tocilizumab dan rituximab memiliki efek yang sama, abatacept adalah
batas rendah dan IL1i secara klinis dan statistik rendah. Sebagian besar digunakan
kerangka Bayesian, tapi satu menggunakan metode statistik berdasarkan desain
Bucher, mirip dengan kita [57]. Hasil dari analisis ini berhubungan dengan hasil dari
orang lain dan kita. Kekurangan adalah hasil dari jaringan ini dan sebelumnya metaanalisis didasarkan pada data tidak langsung. Oleh karena itu diragukan bisa
mengangkat bahwa pengobatan wilayah dibandingkan mungkin tidak sebanding
dengan
acak
kelompok pengobatan dari satu populasi. Keraguan ini tidak pernah bisa dihilangkan
dan karena itu beberapa reservasi tentang hasil harus diakui. Akibatnya, saat ini
analisis tidak dapat dianggap sebagai bukti yang pasti bahwa dua atau lebih
DMARDs mencegah kerusakan sendi struktural yang sama gelar sebagai agen
biologis dikombinasikan dengan methotrexate. Itu Kesimpulan sebaliknya juga tidak
pasti. Oleh karena itu konfirmasi hasil ini dalam studi perbandingan langsung dan
meta-analisis akan diinginkan. Baru-baru ini, sebuah studi seperti beberapa lakukan
mengkonfirmasi bahwa efek terapi DMARD tiga sebanding dengan Pengaruh TNFi
ditambah metotreksat [5-7].
Studi-studi ini, yang diterbitkan setelah tanggal pencarian literatur terakhir kami,
tidak
memenuhi

kriteria inklusi kami, karena mereka tidak menggunakan DMARD tunggal.

Pendekatan kami untuk mengurangi heterogenitas berhasil, karena ada tidak ada
heterogenitas setelah pengecualian dari studi tunggal, tidak ketika studi dianalisis
dalam satu kelompok (Gambar 2) atau ketika perawatan dianalisis secara terpisah
(Angka 4-9). Paling dalam sumber Bias studi (Tabel 1) terdistribusi secara merata di
seluruh kelompok didefinisikan perlakuan (Tabel 2) dan hanya salah satu Cochrane
didefinisikan domain bias (data hasil lengkap) adalah didominasi oleh tingginya
risiko bias kelas C (26 dari 39). Kepekaan analisis sumber bias yang tidak merata di
kelompok perlakuan kombinasi (Tabel 2 dan 3), tidak mengubah hasil (Gambar 12)
dengan studi pengecualian TNFi dengan data yang tidak lengkap hasil (Gambar 12,
line 9). Bias ini bisa mengembang efek TNFi, tetapi tidak mengubah temuan utama
dari studi. Secara umum hasilnya kuat. Jumlah bukti dalam jaringan signifikan
(Gambar 3), analisis heterogenitas efek studi tidak signifikan menunjukkan hasil
yang sama dari studi untuk mempelajari (Gambar 2) dan perbandingan langsung dan
tidak langsung yang konsisten ketika membandingkan pengobatan Data seimbang.
Alasan Utama untuk tingkat rendah heterogenitas mungkin bahwa semua
perbandingan yang berlabuh pada komparator serupa (single DMARD) dan bahwa
perbedaan dasar antara disertakan populasi yang moderat. Akhirnya, bias publikasi
(Gambar 11), atau pembaur lain yang mungkin seperti durasi penyakit yang berbeda,
aktivitas penyakit yang berbeda pada awal (PARPR), penggunaan yang berbeda dari
glukokortikoid atau strategi pengobatan perubahan selama perawatan periode (Tabel
3) tidak bisa menjelaskan efek hasil yang sama (Gambar 12). Sebuah studi baru-baru
menunjukkan bahwa pasien yang dilibatkan dalam studi yang lebih barumemiliki
aktivitas penyakit dasar yang lebih rendah dibandingkan dalam studi yang lebih tua
[60]. Ini bisa dalam teori menjelaskan mengapa efek biologis tidak melebihi efek
dari DMARDs. Teori ini sebagian dikonfirmasi oleh fakta bahwa ada perbedaan
dalam dasar aktivitas penyakit antara studi TNFi (PARPR = 1,9%) dan triple Studi
DMARD (PARPR = 5,2%). Namun, sensitivitas analisis studi dengan aktivitas awal
yang tinggi dibandingkan awal rendah aktivitas menunjukkan tidak ada perbedaan
(Gambar 12, baris 12-14). Selanjutnya, aktivitas dasar dari penelitian DMARD
ganda tidak berbeda dari aktivitas dasar dari penelitian biologis lainnya (Tabel 3).
Akibatnya periode waktu yang berbeda dari yang berbeda Studi mungkin tidak bisa
menjelaskan
efek
yang
sama.
Hasilnya dipilih (kerusakan sendi) adalah hasil penting RA [61-62]. Selanjutnya,
kriteria respon ACR digunakan dalam meta-analisis dari penelitian biologis [9-10,5459] tidak tersedia dalam studi DMARD tua. Kami menerima dua yang berbeda
mencetak metode analisis kami sebelumnya menunjukkan sesuai hasil untuk kedua
metode [1]. Hasil ini dan hasil lainnya ukuran RA saling bergantung. Meskipun sendi
inflamasi dan kerusakan sendi tidak selalu terkait, beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa rata-rata ada sangat tinggi hubungan antara tindakan
terintegrasi variabel inflamasi (Yaitu ESR, CRP, bengkak sendi count) dan skor
radiografi, seperti ditampilkan dan Ulasan sebelumnya [63-64]. Oleh karena itu,
radiografi yang Rata adalah ukuran kumulatif yang tidak hanya menunjukkan status
pasien yang ada, tetapi juga mencerminkan penyakit sebelumnya Tentu saja [63-64].

Asumsi bahwa perkembangan radiografi cukup mencerminkan hasil RA selanjutnya

diverifikasi oleh fakta jaringan-meta-analisis membandingkan obat biologis
menggunakan
ACR
Kriteria respon sebagai hasil ukuran juga tidak menemukan perbedaan antara obat
biologis yang berbeda kecuali bahwa inhibitor IL1 memiliki efek yang lebih rendah
[9-10,54-59].
Semua prinsip-prinsip pengobatan disetujui diselidiki. Itu pengelompokan DMARDs
dan LDGC didasarkan pada temuan analisis kami sebelumnya, yang menunjukkan
bahwa obat ini memiliki sejenis efek [1]. Penelitian ini menegaskan bahwa efek
LDGC sesuai dengan efek dari DMARD (Gambar 12, baris 1-2). Kami asumsi
kesetaraan antara metotreksat, sulfasalazine dan leflunomide baru-baru ini
diverifikasi dalam tinjauan independen [65], yang, bagaimanapun, tidak menyelidiki
siklosporin dan gold. Secara umum, hasil kami setuju dengan orang-orang yang
independen
Kelompok riset [66], yang dalam analisis metaanalyses berpasangan menunjukkan
bahwa DMARD dan TNFi kombinasi / methotrexate memiliki khasiat yang sama
pada
ACR
respon,
penarikan
untuk
inefficacy, kecacatan dan perkembangan erosif. Karena harga biologis tinggi,
efektivitas biaya-mereka diperdebatkan [67]. Ini mungkin alasan mengapa pejabat
yang berbeda rekomendasi pengobatan tidak sepenuhnya sesuai. Hasil kami tidak
konsisten
dengan
Liga
Eropa
melawan
Rematik (EULAR) rekomendasi [68], yang menyatakan bahwa pada pasien naif
DMARD, terlepas dari penambahan glukokortikoid, terapi mono DMARD daripada
kombinasi terapi DMARDs dapat diterapkan diikuti dengan beralih ke DMARD lain
tunggal
atau
penambahan
agen
biologis.
Di
kontras dengan pedoman EULAR, American College of Rheumatology (ACR)
pedoman tidak merekomendasikan kombinasi Pengobatan DMARD [69]. Namun,
ACR juga merekomendasikan pengobatan biologis untuk subkelompok pasien
dengan prognosis yang buruk faktor, yang telah baik menerima terapi DMARD
tunggal atau tidak pernah DMARDs diterima. Sebuah analisis baru-baru ini
menyimpulkan bahwa penggunaan terus dari placebo bukannya senjata aktif dalam
uji coba terkontrol biologis baru agen pasien dalam kelompok kontrol untuk
memungkinkan kerusakan [2]. Dalam editorial yang menyertai [70], penggunaan
sebelumnya placebo adalah sebagian membela, tapi itu juga mengakui bahwa desain
baru yang diperlukan untuk mengurangi risiko pasien di kelompok kontrol. Dalam
pendapat kami sekarang ada bukti bahwa pengobatan kombinasi dengan setidaknya
dua DMARDs, salah satunya bisa LDGC, dapat mencegah kerusakan sendi
struktural yang sama gelar sebagai agen biologis dikombinasikan dengan
methotrexate. Oleh karena itu desainer studi di masa depan harus tidak mencari
keunggulan obat baru dibandingkan dengan placebo, tetapi harus merancang
penelitian dengan cukup kekuatan untuk menunjukkan kesetaraan dengan kombinasi
konvensional DMARDs. Agen biologis harus, sebagai awalnya dimaksudkan,
menjadi disediakan untuk pasien yang tidak diobati dengan Kombinasi dari paling
sedikit dua DMARDs konvensional.