JURNAL NEW ENGLAND

MEDICINE
DIDIRIKAN PADA TAHUN 1812 MARET 2, 2017 VOL. 376 NO. 9

PENGOBATAN HIPOTIROIDISME SUBKLINIS ATAU

HYPOTHYROXINEMIA PADA KEHAMILAN
B.M. Casey, E.A. Thom, A.M. Peaceman, M.W. Varner, Y. Sorokin, D.G. Hirtz, U.M. Reddy, R.J. Wapner, J.M. Thorp, Jr.,
G. Saade, A.T.N. Tita, D.J. Rouse, B. Sibai, J.D. Iams, B.M. Mercer, J. Tolosa, S.N. Caritis, and J.P. VanDorsten, for the
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development MaternalFetal Medicine Units
Network*

ABSTRAK
LATAR BELAKANG Nama lengkap penulis, akademisi,
Penyakit tiroid subklinis selama kehamilan dapat dikaitkan dengan hasil buruk, termasuk IQ dan afiliasi terdaftar dalam
yang lebih rendah dari normal pada keturunan. Tidak diketahui apakah pengobatan Lampiran. Kaitkan permintaan
levothyroxine pada wanita yang diidentifikasi memiliki hipotiroidisme subklinis atau cetak ulang ke Dr. Casey di
hipotiroksin-emia selama kehamilan meningkatkan fungsi kognitif pada anak-anak mereka. Departemen Obstetri dan
METODE Ginekologi, Pusat Medis
Kami memeriksa wanita dengan kehamilan tunggal sebelum kehamilan 20 minggu untuk Universitas Barat Laut, 5323 Harry
hipotiroidisme subklinis, yang didefinisikan sebagai tingkat tirotropin 4,00 mU atau lebih Hines Blvd., Dallas, TX 75235,
per liter dan tingkat tiroksin bebas normal (T4) normal (0,86 sampai 1,90 ng per desiliter [11 atau di brian.casey @
sampai 24 pmol per liter]), dan untuk hy-pothyroxinemia, yang didefinisikan sebagai tingkat utsouthwestern.edu.
tirotropin normal (0,08 sampai 3,99 mU per liter) dan tingkat T4 bebas rendah (<0,86 ng per Daftar lengkap para penyidik di Instansi
desiliter). Dalam percobaan terpisah untuk kedua kondisi tersebut, wanita secara acak Kesehatan Eunice Kennedy Shriver untuk
menerima levothyroxine atau plasebo. Fungsi tiroid dinilai setiap bulan, dan dosis Jaringan Kesehatan
levothyroxine disesuaikan untuk mencapai tirotropin normal atau tingkat T4 bebas Ibu dan Kesehatan Anak
(tergantung pada persidangan), dengan penyesuaian pura-pura untuk plasebo. Anak-anak diperlihatkan dalam Lampiran
menjalani tes perkembangan dan perilaku selama lima tahun. Hasil utamanya adalah skor IQ Supplemen-tary, tersedia di
pada usia 5 tahun (atau pada usia 3 tahun jika pemeriksaan 5 tahun hilang) atau kematian NEJM.org.N Engl J Med 2017; 376: 815-
pada usia kurang dari 3 tahun. 25. DOI: 10.1056
HASIL
Sebanyak 677 wanita dengan hipotiroidisme subklinis menjalani pengacakan dengan rata-
rata 16,7 minggu kehamilan, dan 526 dengan hipotiroksinemia pada usia kehamilan 17,8
minggu. Dalam percobaan hipotiroidisme subklinis, skor IQ rata-rata anak-anak adalah 97
(95% confidence interval [CI], 94 sampai 99) pada kelompok levothyroxine dan 94 (95% CI,
92 sampai 96) pada kelompok plasebo (P = 0,71). Dalam percobaan hipotiroksin, skor IQ
rata-rata adalah 94 (95% CI, 91 sampai 95) pada kelompok levothyroxine dan 91 (95% CI,
89 sampai 93) pada kelompok plasebo (P = 0,30). Di setiap percobaan, nilai IQ hilang untuk
4% anak-anak. Tidak ada perbedaan antar kelompok yang signifikan dalam uji coba baik
pada hasil neurokognitif atau kehamilan lainnya atau pada kejadian kejadian buruk, yang
rendah pada kedua kelompok.
KESIMPULAN
Pengobatan untuk hipotiroidisme subklinis atau hipotiroksinemia yang dimulai antara 8 dan
20 minggu kehamilan tidak menghasilkan hasil kognitif yang secara signifikan lebih baik
pada anak-anak berusia di atas 5 tahun daripada tidak ada pengobatan untuk kondisi tersebut.
(Didanai oleh Eunice Ken-nedy Shriver National Institute of Child Health and Human
Development dan National Institute of Neurological Disorders and Stroke; ClinicalTrials.gov
number,NCT00388297.)

N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 815

 Jurnal new england medicine
STUDI KASUS PEMBELAJARAN
Yang paling tiga dekade menunjukkan bahwa penyakit
tiroid subclini-calme selama kehamilan adalah terkait
dengan hasil buruk.1-5 Pada tahun 1999, minat
terhadap fungsi tiroid ibu yang tidak terdiagnosis
ditopang oleh penelitian yang menunjukkan adanya
hubungan antara fungsi hipo tiroid subklinis dan
perkembangan neuropsikologis janin yang
terganggu.6,7 Dalam satu laporan, anak-anak
perempuan yang serum Tingkat tirotropin selama
kehamilan lebih besar daripada persentil ke 98 yang
memiliki IQ lebih rendah daripada anak-anak yang
memiliki kontrol yang sesuai yang memiliki tingkat
tirotropin normal.6 Dalam penelitian lain, anak-anak
yang ibunya memiliki kadar tiroksin bebas (T4) serum
kurang dari tanggal 10 persentil pada awal kehamilan
telah mengganggu perkembangan psikomotor pada
usia 10 bulan, dibandingkan dengan anak-anak yang
ibunya memiliki tingkat T4 bebas yang lebih tinggi.7
Hipoksiroid subklinis juga dikaitkan dengan
peningkatan risiko kelahiran prematur, abrupsio
plasenta, masuk ke in-tensive perawatan pembibitan
(atau unit perawatan intensif neonatal), dan hasil
kehamilan merugikan lainnya yang dapat menjelaskan
penundaan perkembangan neurologis.8-11 Namun, r
Timbal dari hasil buruk ini tidak meningkat di antara
wanita dengan hipotiroksin-emia pada
kehamilan.12,13
Temuan ini menyebabkan beberapa orgaisasi
profesional merekomendasikan pemutaran pranatal
rutin dan pengobatan kecacatan tiroid subklinis selama
kehamilan.14 Rekomendasi ini dapat mempengaruhi
lebih dari 15% wanita hamil, bergantung pada
tirotropin dan anak-anak bebas T4 yang digunakan.15
Namun, American College of Obstetricians and
Gynecologists telah mempertahankan bahwa
rekomendasi untuk skrining rutin prematur dengan
tidak adanya uji coba yang menunjukkan perbaikan
pada hasil ini dengan pengobatan levothy-roxine.16
Studi Pemberantasan Tiruan Antiradang Terkendali
(CATS) menunjukkan bahwa fungsi kognitif pada
anak usia 3 tahun tidak lebih baik dari pada kontrol
ketika ibu yang telah diidentifikasi dengan hipotesis
subklinis-roidisme atau hipotiroksin diperlakukan
dengan levothyroxine.17 Meskipun ada bukti ini,
pengobatan disfungsi tiroid subklinis masih
dianjurkan. oleh beberapa organisasi dalam pedoman
praktik klinis mereka.18,19 Sasaran utama percobaan
kami melibatkan wanita dengan hipotiroidisme
subklinis atau hipotiroksinemia adalah untuk menilai
efek skrining dan penggantian tiroksin selama
kehamilan pada IQ anak-anak pada usia 5 tahun.
N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017
METODE
STUDI PENDUDUK
Kami melakukan dua percobaan multisenter, acak, terkontrol
plasebo secara paralel di 15 pusat di dalam Eunice Kennedy
Shriver National In-stitute Jaringan Unit Kesehatan Ibu dan
Kesehatan Anak. Pro-tocol, yang tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di NEJM.org, telah disetujui oleh dewan peninjau
institusional di setiap pusat. Semua wanita dengan kehamilan
tunggal yang dipresentasikan untuk perawatan prenatal
sebelum kehamilan 20 minggu diajak menjalani skrining tiroid
untuk nilai pin-thyrotro-t dan nilai T4 bebas. Sampel serum
yang diperoleh dari wanita yang memberikan informed
consent tertulis dianalisis di laboratorium terpusat (lihat
Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org).
Kriteria yang digunakan untuk mendiagnosis hipotiroidisme
sub-klinis pada asal uji coba adalah tingkat tirotropin 3,00 mU
atau lebih per liter (yang diperkirakan sesuai dengan persentil
97,5) dan tingkat T4 bebas dalam kisaran normal ( 0,86
sampai 1,90 ng per desiliter [11 sampai 24 pmol per liter]).
Setelah 10 bulan melakukan skrining, selama evaluasi yang
direncanakan, prevalensi hipotiroidisme subclini-kalus
ditemukan melebihi 6%. Berdasarkan analisis persentil 97,5
dalam 15.000 wanita pertama yang menjalani screening,
cutoff untuk tingkat tirotropin meningkat secara berturut-turut
menjadi 4,00 mU per liter. Hipo-tiroksinemia didefinisikan
sebagai tingkat tirotropin dalam kisaran normal (0,08 sampai
3,99 mU per liter) dan tingkat T4 bebas kurang dari 0,86 ng
per desiliter.
Wanita dengan hipotiroidisme subklinis atau hipotiroksinemia
dan kehamilan tunggal yang diverifikasi secara ultrasonografi
antara 8 minggu 0 hari kehamilan dan 20 minggu 6 hari terapi
memenuhi kriteria inklusi. Kriteria eli-gibility lengkap
tercantum dalam Lampiran Tambahan. Wanita yang
ditemukan memiliki hipotiroidisme atau hipertiroidisme yang
mencolok pada saat skrining tidak disertakan, dan
pembimbing kandungan obstetris diberi tahu tentang hasil tes
abnormal untuk tindak lanjut selanjutnya.
TRIAL REGIMENS
Wanita yang memenuhi syarat yang memberikan informed
consent diberi kapsul plasebo 7 hari (fase kepatuhan). Wanita
yang mengkonsumsi 50% atau lebih kapsul dan kembali
dalam waktu 2 minggu secara acak, dalam 1: 1
816
 HIPOTHYROIDISM SUBCLINIS ATAU HIPOTHYROXINEMIA DALAM KEHAMILAN
rasio, untuk menerima levothyroxine atau plasebo di dua ahli psikologi untuk mendapatkan sertifikasi awal. Sertifikasi ulang tahunan
salah satu dari dua percobaan, uji coba hipotiroid diperlukan. Staf penelitian, peserta ujian, dan peserta tidak menyadari tugas
subklinis atau percobaan hipotiroksinemia, sesuai hasil kelompok percobaan.
tes tirotropin dan tes T4 gratis. Urutan pengacakan
terpisah disiapkan di pusat koordinasi data independen HASIL TRIAL
dengan menggunakan metode guci sederhana, 20 Hasil utamanya adalah IQ skala penuh yang dinilai dengan penggunaan
dengan stratifikasi menurut situs klinis. Alat uji coba PrasekolahWechsler
uji coba disusun, dan pada pengacakan, masing-
masing pasien ditugaskan ke kit berurutan berikutnya. dan Skala Primer Intelijen III (WPPSI-III) pada usia 5 tahun, atau dengan skor
Sampel darah dan urin diperoleh dari semua partisipan kemampuan keseluruhan (kemampuan konseptual umum) dari Skala Timbangan
untuk analisis, di laboratorium pusat, antibodi Diferensial-II (DAS) pada usia 3 tahun jika skor WPPSI-III tidak tersedia, atau
peroksidase tiroid dan konsentrasi yodium urin. meninggal sebelum 3 tahun (karena ini adalah ajang kompetisi untuk nilai IQ).
Hasil dinyatakan sebagai skor standar usia, dengan rata-rata populasi yang
Peserta dengan hipotiroidisme subklinis mulai diharapkan sebesar 100 dan standar deviasi 15. Nilai DAS dan WPPSI-III
memakai 100 g levothyroxine atau plasebo yang berkorelasi dengan baik (r = 0,89). Analisis subkelompok yang ditentukan
sesuai setiap hari. Peserta dengan hipotiroid -emia sebelumnya untuk hasil primer dilakukan sesuai usia gestasi pada kelompok
mulai mengkonsumsi 50 g levothyroxine atau pengacakan, ras atau etnis, dan antibodi peroksidase tiroid awal, tirotropin,
plasebo yang sesuai setiap hari; Dosis yang lebih tingkat bebas T4, dan yodium.
rendah dalam percobaan hipotiroidemia dimaksudkan
untuk menghindari pembalasan pada wanita dengan Hasil sekunder pada bayi dan anak-anak termasuk skor kognitif, motor, dan
penekanan ringan pada T4 bebas saat persalinan. bahasa pada Skala Bayley tentang Perkembangan Bayi, Edisi Ketiga (Bayley-III),
Wanita dalam dua percobaan itu terlihat setiap bulan, pada usia 12 bulan dan 24 bulan yang terkoreksi; Skor keseluruhan DAS pada
dan sampel darah untuk tiroksin dan pengujian T4 usia 36 bulan; skor spesifik di DAS (subtipe mengenai penarikan kembali angka
gratis dikirim ke laboratorium yang sama. Hasil ke depan dan pengenalan gambar) ditambah dengan Nilai Penilai yang Revisi -
dilaporkan ke pusat koordiasi, yang memberi tahu Revisi pada usia 48 bulan untuk menilai perhatian; dan skor pada Child Behavent
pusat klinis apakah penyesuaian dosis diperlukan list pada usia 36 bulan dan 60 bulan untuk penilaian kecocokan perilaku dan
sesuai dengan algoritma yang ditunjukkan pada Tabel sosial. Hasil sekunder maternal dan neonatal mencakup persalinan prematur,
S2 pada Lampiran Tambahan. Penyesuaian Sham komplikasi kehamilan, kematian janin, dan morbiditas dan mortalitas neonatal.
dikomunikasikan untuk kelompok plasebo. Daftar lengkap hasil sekunder diberikan dalam Lampiran Tambahan.
Penyesuaian dilakukan dalam waktu 7 hari setelah tes
darah. Tujuan untuk wanita dengan hipo-tiroidisme ANALISIS STATISTIK
subklinis adalah tingkat tirotropin antara 0,1 dan 2,5
mU per liter, dengan dosis harian maksimum 200 g Dengan asumsi sebuah analisis yang didasarkan pada uji Wilcoxon dengan selisih
levothyroxine. Tujuan peserta dengan 5 poin antara nilai rata-rata kelompok median, tingkat kematian sebelum usia 3
hipotiroksinemia adalah tingkat T4 bebas antara 0,86 tahun (termasuk aborsi spontan, kelahiran mati, dan kematian bayi dan bayi baru
dan 1,90 ng per desiliter, dengan dosis maksimum lahir) dari 2 sampai 5%, dan 15% mengalami follow-up, kami menghitung bahwa
levothyroxine yang sama. 500 pasien di setiap percobaan (250 wanita per kelompok) akan memberikan
percobaan dengan kekuatan minimal 80%, pada dua- sisi tingkat I error 5%. Bila
Kehamilan dan hasil neonatal tidak sesuai dengan kriteria kelayakan untuk uji coba hipotiroidisme subklinis berubah, sampel
catatan medis oleh staf penelitian bersertifikat. Anak- disesuaikan menjadi 670 partisipan di bawah asumsi bahwa tidak akan ada
anak menjalani tes mental setiap tahunnya selama 5 perbedaan antara kelompok dalam skor IQ anak-anak jika tingkat tirotropin ibu
tahun. Pemeriksa dilatih untuk mengelola setiap tes, antara 3,00 dan 4,00 mU per liter, tapi akan ada perbedaan antar kelompok 5 poin
dan mereka mengirimkan sebuah rekaman video ke jika kadar tirotropin ibu adalah 4,00 mU atau lebih per liter.

N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 817

Jurnal new england medicine
 Analisis dilakukan sesuai prinsip intention-to-treat. Hasil utama
dan variabel kontinyu lainnya dibandingkan dengan
penggunaan uji Wilcoxon atau uji van Elteren untuk analisis
bertingkat. Untuk tujuan utama, kematian sebelum usia 3 tahun
diberikan skor 0 (peringkat serendah mungkin) dan disertakan
dalam estimasi median. Perbedaan antara kelompok
diperkirakan dengan penggunaan estimator Hodges-Lehmann,
dan interval kepercayaan 95% dilaporkan. Variabel kategoris
dianalisis dengan penggunaan uji chi-squer
atau uji pasti Fisher, jika sesuai. Untuk menguji interaksi
dalam analisis sub kelompok yang ditentukan, kami
menggunakan regresi dengan skor orde normal.
Sebuah komite pemantauan data dan pemantauan independen
memantau uji coba tersebut. Sejak rekrutmen selesai sebelum
hasil 5 tahun tersedia, tidak ada analisis sementara dari hasil
utama. Untuk hasil sekunder, nilai nominal P kurang dari 0,05
dipertimbangkan untuk menunjukkan signifikansi statistik.
Tidak ada ad-justments dibuat untuk beberapa perbandingan.

97,228 Women were assessed

for eligibility

95,796 Were excluded

90,417 Had normal thyroid function
713 Had overt thyroid disease
235 Had an inadequate sample
806 Were at 20 wk 6 days of gestation
757 Had medical exclusions
1,319 Had other reasons
1,549 Declined to participate

1432 Were eligible and were enrolled

in the adherence run-in phase

229 Were excluded

67 Were unable to be contacted
57 Did not take required dose or return for follow-up
71 Withdrew consent
34 Met an exclusion criterion

677 Underwent randomization 526 Underwent randomization

in the subclinical in the hypothyroxinemia trial
hypothyroidism trial

339 Were assigned to receive 338 Were assigned to receive 265 Were assigned to receive 261 Were assigned to receive
levothyroxine placebo levothyroxine placebo

16 Were lost 12 Were lost 11 Were lost 8 Were lost

to follow-up to follow-up to follow-up to follow-up

323 Were included in the 326 Were included in the 254 Were included in the 253 Were included in the
primary analysis primary analysis primary analysis primary analysis

Figure 1. Screening and Enrollment.

Two women with hypothyroxinemia underwent randomization in error in the subclinical hypothyroidism trial, and one with normal thyroid
function underwent randomization in error in the hypothyroxinemia trial.

N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 818

 PENGOBATAN HIPOTIROIDISME SUBKLINIS ATAU HYPOTHYROXINEMIA PADA KEHAMILAN

HASIL 526 menjalani pengacakan (Gambar 1). Skor IQ tidak tersedia untuk 4%
keturunan di setiap percobaan (28 keturunan dalam percobaan hipo-tiroidisme
TRIAL POPULATIONS subklinis dan 19 dalam percobaan hipotiroksinemia).
Tidak ada perbedaan yang signifikan pada garis pangkal antara kelompok
Dari Oktober 2006 sampai Oktober 2009, sebanyak
levothyroxine dan kelompok plasebo dalam percobaan (Tabel 1). Populasinya
97.228 ibu hamil menjalani skrining rontok. Sebanyak
pada masing-masing percobaan adalah yodium-cukup (konsentrasi yodium
90.417 wanita (93%) memiliki hasil yang dianggap
yodium median, 150 per liter) .21 Rata-rata, wanita dalam percobaan hipotetis-
normal, 463 (<1%; prevalensi, 5 kasus per 1.000
roidisme subklinis menjalani pengacakan sebelum usia kehamilan 17 minggu,
wanita hamil) memiliki hipotiroidisme yang jelas, dan
dan 93% wanita pada kelompok levothyroxine memiliki tingkat tirotropin antara
250 (<1%; prevalensi, 3 kasus per 1000 wanita hamil)
0,1 dan 2,5 mU per liter dengan usia kehamilan rata-rata 21 minggu. Dalam
memiliki hipertiroidisme terbuka. Dari 3057 wanita
percobaan hipotiroid, wanita menjalani pengacakan
(3%) dengan hipotiroidisme subklinis, 800 orang
memenuhi syarat dan setuju untuk berpartisipasi
dalam fase ad-herence run-in, dan 677 menjalani asi
acak. Dari 2805 wanita (3%) dengan hypothy-
roxinemia, 632 memenuhi syarat dan setuju untuk
berpartisipasi dalam fase kepatuhan, dan

Table 1. Maternal Characteristics at Baseline.*

Characteristic Subclinical Hypothyroidism Hypothyroxinemia

Levothyroxine Placebo Levothyroxine Placebo

(N=339) (N=338) (N=265) (N=261)
Age yr 27.75.7 27.35.7 27.85.7 28.05.8
Race or ethnic group no. (%)
Black 27 (8) 25 (7) 61 (23) 65 (25)
Hispanic 195 (58) 185 (55) 131 (49) 125 (48)
White 109 (32) 117 (35) 69 (26) 69 (26)
Other 8 (2) 11 (3) 4 (2) 2 (1)
Body-mass index 28.16.4 28.26.4 30.36.4 30.27.1
Nulliparous no. (%) 124 (37) 134 (40) 69 (26) 64 (25)
Baseline thyrotropin mU/liter
Median 4.5 4.3 1.5 1.4
95% CI 4.44.7 4.24.5 1.41.6 1.31.5
Baseline free thyroxine ng/dl
Median 1.01 1.02 0.83 0.83
95% CI 1.001.02 1.011.04 0.820.83 0.820.83
Urinary iodine g/liter
Median 199 196 185 191
95% CI 184238 172229 167219 164208
No. of weeks of gestation at randomization 16.63.0 16.73.0 18.02.8 17.72.9

* Plusminus values are means SD. There were no significant differences at baseline between the levothyroxine group
and the placebo group in either trial (P>0.05). CI denotes confidence interval.
Race and ethnic group were determined by the research nurses.
The body-mass index is the weight in kilograms divided by the square of the height in meters.
To convert thyroxine values to picomoles per liter, multiply by 12.87.
One patient in the levothyroxine group and one in the placebo group in the subclinical hypothyroidism trial were miss-
ing the urinary iodine measurement.

N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 819

 Jurnal new england medicine

pada usia kehamilan rata-rata 18 minggu, dan 83% tween Dua kelompok di kedua percobaan (Tabel 2). Setelah
kelompok dalam percobaan (Tabel 2). Setelah Wanita di Pelepasan neonatal, ada satu kematian di percobaan
kelompok levothyroxine bertemu dengan neonatal discharge, hipotiroid subklinis dan tidak ada satupun di percobaan
ada satu kematian di tujuan pengobatan (tingkat T4 bebas antara hipotiroksinemia. Dua wanita hilang tindak lanjut
0,86 dan uji coba hipotiroid subklinis dan tidak ada satupun di sebelum melahirkan Tidak ada signifi- Tidak dapat
1,90 ng per desiliter) oleh percobaan kehamilan hipotiroksin membedakan antara kelompok levothyroxine dan
median rata-rata. Dua wanita hilang dari 23 minggu tindak lanjutkelompok plasebo dalam uji coba keduanya untuk usia
sebelum melahirkan Tidak ada signifi-Tidak dapat membedakan gestasi rata-rata saat melahirkan (subclini- hipot
antara kelompok levothyroxine hipotiroidisme percobaan: 39,1 2,5 minggu dan

Table 2. Pregnancy and Neonatal

Outcomes.*

Outcome Subclinical Hypothyroidism Hypothyroxinemia

Levothyroxine Placebo Levothyroxine Placebo

(N=339) (N=338) P Value (N=263) (N=261) P Value
Maternal
Week of gestation at delivery 39.12.5 38.93.1 0.57 39.02.4 38.83.1 0.46
Preterm birth no. (%)
At <34 wk 9 (3) 10 (3) 0.81 10 (4) 7 (3) 0.47
At <37 wk 31 (9) 37 (11) 0.44 31 (12) 20 (8) 0.11
Placental abruption no. (%) 1 (<1) 5 (1) 0.12 3 (1) 2 (1) 1.00
Gestational hypertension no.
(%) 33 (10) 36 (11) 0.69 20 (8) 24 (9) 0.51
Preeclampsia no. (%) 22 (6) 20 (6) 0.76 9 (3) 11 (4) 0.64
Gestational diabetes no. (%) 25 (7) 22 (7) 0.66 21 (8) 24 (9) 0.62
Fetal or neonatal
Stillbirth or miscarriage no. (%) 4 (1) 7 (2) 0.36 2 (1) 5 (2) 0.28
Neonatal death no. (%) 0 1 (<1) 0.50 1 (<1) 1 (<1) 1.00
Apgar score at 1 min <4 no. (%) 6 (2) 7 (2) 0.76 6 (2) 7 (3) 0.76
Apgar score at 5 min <7 no. (%) 2 (1) 3 (1) 0.69 2 (1) 4 (2) 0.45
Admission to NICU no. (%) 29 (9) 21 (6) 0.24 31 (12) 31 (12) 0.97
Birth weight <10th percentile no.
(%) 33 (10) 27 (8) 0.45 23 (9) 20 (8) 0.68
Head circumference cm 33.91.8 33.91.7 0.46 33.91.8 34.21.6 0.19
Respiratory distress syndrome
no. (%) 9 (3) 6 (2) 0.45 4 (2) 5 (2) 0.75
Retinopathy of prematurity no.
(%) 1 (<1) 0 1.00 0 0
Necrotizing enterocolitis no. (%) 1 (<1) 1 (<1) 1.00 2 (1) 0 0.50
Bronchopulmonary dysplasia
no. (%) 0 1 (<1) 0.50 0 1 (<1) 0.49
Composite neonatal outcome
no. (%) 7 (2) 12 (4) 0.24 5 (2) 7 (3) 0.55
Respiratory therapy 1 day no.
(%) 11 (3) 11 (3) 0.99 13 (5) 12 (5) 0.85
No. of days in hospital nursery 0.43 0.39
Median 2 2 2 2
95% CI 22 22 22 22

* Plusminus values are means SD. NICU denotes neonatal intensive care unit.
Analyses of neonatal outcomes of the respiratory distress syndrome, retinopathy of prematurity, necrotizing enterocolitis, and
bronchopul-monary dysplasia did not include stillbirths or miscarriages in the levothyroxine group (four offspring) or the placebo group
(seven) in the subclinical hypothyroidism trial or in the levothyroxine group (two) or the placebo group (four) in the hypothyroxinemia trial.
One infant in the placebo group in the hypothyroxemia trial was born out of network and was also not included in the analyses.
The composite neonatal outcome was defined as periventricular leukomalacia, intraventricular hemorrhage of grade III or
IV, necrotizing en-terocolitis (stage II), severe retinopathy of prematurity (stage III), the severe respiratory distress syndrome,
bronchopulmonary dysplasia, neonatal death, stillbirth, or serious infectious complication.
N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 820
 SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM OR HYPOTHYROXINEMIA IN PREGNANCY

38,9 3,1 minggu; P = 0,57; dan percobaan hipo- HASIL NEURODEVELOPMENTAL DAN BEHAVIORAL
tiroksinemia: 39,0 2,4 minggu dan 38,8 3,1 Dalam percobaan hipotiroidisme subklinis, data pada hasil primer tersedia untuk
minggu; P = 0,46). Tidak ada perbedaan signifikan 649 off-spring (96%) (Tabel 3). Sebanyak 11 anak memiliki nilai DAS pada 3
dalam kejadian buruk secara keseluruhan atau serius tahun yang digantikan dengan nilai IQ WPPSI-III, dan 13 anak meninggal
antara kedua kelompok dalam percobaan; Kejadian
buruk yang serius jarang terjadi pada dua uji coba
(Tabel S4 dan S5 pada Lampiran Tambahan).

Table 3. Developmental and Behavioral Outcomes in Offspring of Mothers with Subclinical Hypothyroidism.*

Difference
Outcome Levothyroxine Placebo (95% CI) P Value

No. of Median Value No. of Median Value

Children (95% CI) Children (95% CI)
Primary outcome 323 97 (94 to 99) 326 94 (92 to 96) 0 (3 to 2) 0.71
Bayley-III score
At 12 mo
Cognitive 311 100 (95 to 100) 315 100 (95 to 100) 0 (0 to 0) 0.63
Motor 312 97 (97 to 97) 314 97 (97 to 97) 0 (0 to 3) 0.83
Language 309 94 (94 to 97) 312 94 (94 to 97) 0 (0 to 3) 0.48
At 24 mo
Cognitive 308 90 (90 to 90) 302 90 (90 to 90) 0 (0 to 0) 0.59
Motor 304 97 (97 to 97) 300 97 (97 to 100) 0 (0 to 3) 0.31
Language 300 89 (89 to 91) 296 91 (89 to 94) 0 (0 to 3) 0.30
Differential Ability ScalesII scores
Overall at 36 mo 304 90 (88 to 93) 308 90 (87 to 93) 0 (2 to 3) 0.90
Recall of digits forward at 48 mo 298 84 (76 to 91) 299 84 (76 to 91) 0 (5 to 7) 0.60
Recognition of pictures at 48 mo 298 74 (74 to 80) 302 74 (74 to 80) 0 (6 to 0) 0.52
Child Behavior Checklist T score
At 36 mo 306 46 (45 to 48) 309 46 (45 to 48) 0 (2 to 2) 0.99
At 60 mo 314 44 (43 to 46) 313 44 (42 to 46) 0 (2 to 2) 0.96
Conners Rating ScalesRevised ADHD 302 48 (47 to 49) 303 49 (47 to 51) 0 (1 to 2) 0.37
score at 48 mo
WPPSI-III at 60 mo 311 97 (95 to 99) 314 95 (93 to 97) 0 (3 to 2) 0.89

* For all outcomes except the primary outcome, the potential follow-up cohort consisted of 335 children in the levothyroxine group and 329 in
the placebo group (offspring who were not lost to follow-up at maternal delivery, who were discharged alive after birth, and who did not die
before 1 year of age).
Shown is the HodgesLehmann estimate of the absolute difference between the placebo group and the levothyroxine group. The Hodges
Lehmann estimate is the median of all paired differences between the observations in the two samples, and negative numbers reflect lower
scores in the placebo group.
The primary outcome was death or IQ score at 5 years of age (or at 3 years of age if the 5-year examination was missing). The full-scale IQ was
assessed with the use of the Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III (WPPSI-III) at 5 years of age or the overall (gener-al
conceptual ability) score from the Differential Ability ScalesII at 3 years of age if the WPPSI-III score was not available. Results are ex-pressed as
an age-standardized score, with an expected population mean of 100 and a standard deviation of 15. Death before 3 years of age was assigned a
score of 0 (lowest possible rank) and was included in the estimation of the median.
Results on the Bayley Scales of Infant Development, Third Edition (Bayley-III) are expressed as an age-standardized score, with an
expected population mean of 100 and a standard deviation of 15.
A Child Behavior Checklist T score of less than 60 is considered to be in the normal range, a T score of 60 to 63 is a borderline score, and

a T score of more than 63 is in the clinical range.17

The Conners Rating ScalesRevised were used to assess attention deficithyperactivity disorder (ADHD). A T score of 45 to 55 is
considered to be typical or average; a T score of 44 or less is not a concern, a T score of 56 to 60 is considered to be a borderline score,
and a T score of 61 or higher indicates a possible or clinically significant problem.

N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 821

Jurnal new england medicine
sebelum usia 3 tahun (kematian janin, kematian neonatal, atau
kematian bayi), termasuk 4 pada kelompok levothyroxine dan 9
pada kelompok plasebo (P = 0,16). Skor IQ median adalah 97
(95% confidence inter-val [CI], 94 sampai 99) pada kelompok
levothyroxine dan 94 (95% CI, 92 sampai 96) pada kelompok
plasebo (P = 0,71). Skor pengujian perkembangan tahunan dan
hasil penilaian perilaku dan perhatian (Child Behavior Checklist
dan Connor 'Rating Scales-Revised, masing-masing) tidakberbeda
secara signifikan antara kelompok untuk tes apapun.
Dalam percobaan hipotiroksin, data pada hasil primer tersedia
untuk 507 off-spring (96%) (Tabel 4). Sebanyak 12 anak memiliki
skor DAS yang diganti dengan IQ WPPSI-III
skor, dan 9 anak meninggal sebelum 3 tahun, termasuk 3 pada
kelompok levothyroxine dan 6 pada kelompok plasebo (P =
0,34). Nilai IQ rata-rata adalah 94 (95% CI, 91 sampai 95)
pada kelompok levothyroxine dan 91 (95% CI, 89 sampai 93)
pada kelompok tempat-bo (P = 0,30). Tidak ada yang
signifikan
perbedaan antar kelompok dalam setiap tindakan tahunan.
Skor median T untuk Checklist Perilaku Anak dan Skala
Penilaian Conner-Revisi pada semua kelompok pembanding
(dalam dua percobaan) berada dalam kisaran normal.22,23
Tidak satu pun tes interaksi sub-kelompok signifikan (Tabel
S6 di Lampiran Tambahan). Stratifikasi menurut pusat klinis
tidak mengubah secara material hasil baik dalam percobaan.
Table 4. Developmental and Behavioral Outcomes in Offspring of Mothers with Hypothyroxinemia.*

Difference
Outcome Levothyroxine Placebo (95% CI) P Value

No. of Median Value No. of Median Value

Children (95% CI) Children (95% CI)
Primary outcome 254 94 (91 to 95) 253 91 (89 to 93) 1 (4 to 1) 0.30
Bayley-III score
At 12 mo
Cognitive 247 100 (100 to 100) 238 100 (100 to 100) 0 (0 to 0) 0.89
Motor 246 97 (94 to 97) 236 97 (94 to 97) 0 (0 to 3) 0.54
Language 246 94 (91 to 94) 237 94 (91 to 97) 0 (3 to 3) 0.92
At 24 mo
Cognitive 235 90 (85 to 90) 235 90 (85 to 90) 0 (0 to 0) 0.70
Motor 233 97 (94 to 100) 232 97 (94 to 97) 0 (3 to 0) 0.20
Language 232 89 (89 to 94) 229 89 (89 to 91) 0 (3 to 2) 0.71
Differential Ability ScalesII scores
Overall at 36 mo 244 90 (87 to 92) 235 89 (87 to 91) 1 (3 to 2) 0.64
Recall of digits forward at 48
mo 236 91 (84 to 99) 224 84 (84 to 91) 0 (8 to 0) 0.22
Recognition of pictures at 48
mo 234 74 (74 to 80) 226 74 (74 to 80) 0 (4 to 0) 0.91
Child Behavior Checklist T score
At 36 mo 244 48 (46 to 50) 237 48 (45 to 49) 0 (2 to 2) 0.65
At 60 mo 244 45 (43 to 46) 243 43 (42 to 45) 1 (3 to 1) 0.44
Conners Rating ScalesRevised
ADHD 238 50 (49 to 51) 228 49 (48 to 51) 0 (2 to 2) 0.98
score at 48 mo
WPPSI-III score at 60 mo 243 94 (91 to 95) 243 92 (90 to 95) 1 (3 to 2) 0.48

* For all outcomes except the primary outcome, the potential follow-up cohort consisted of 260 children in the
levothyroxine group and 255 children in the placebo group (those who were not lost to follow-up at maternal delivery, who were
discharged alive after birth, and who did not die before 1 year of age).
Shown is the HodgesLehmann estimate of the absolute difference between the placebo group and the levothyroxine
group. The Hodges Lehmann estimate is the median of all paired differences between the observations in the two samples, and
negative numbers reflect lower scores in the placebo group.

N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 822

 PENGOBATAN HIPOTIROIDISME SUBKLINIS ATAU HYPOTHYROXINEMIA PADA KEHAMILAN
DISKUSI
Kedua uji coba acak terkontrol plasebo yang acak
yang melibatkan wanita dengan hipo-tiroidisme
subklinis atau hipotiroksinemia pada paruh pertama
kehamilan menunjukkan tidak ada efek signifikan
terapi penggantian hormon tiroid pada fungsi kognitif
anak-anak atau pada indeks perkembangan
neurodermal lainnya melalui 5 tahun. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam ukuran perilaku, defisit
perhatian, atau aktivitas hiper dalam percobaan. Selain
itu, pengobatan wanita yang memiliki tingkat
tirotropin tinggi atau tingkat T4 bebas rendah tidak
berpengaruh signifikan pada kehamilan atau hasil bayi
baru lahir.
Sebuah studi sebelumnya menunjukkan bahwa anak-
anak yang lahir dari wanita yang tidak diobati yang
memiliki nilai tiroksin di atas persentil ke-98 telah
mengurangi kinerja sekolah dan IQ rata-rata yang 7
poin lebih rendah daripada rata-rata IQ anak-anak
kontrol.6 Hasil ini adalah sering ditawarkan sebagai
bukti bahwa keturunan wanita dengan hipotiroidisme
subclini-kal selama kehamilan beresiko untuk fungsi
otak subnormal. Namun, kebanyakan wanita yang
termasuk dalam penelitian ini sebelumnya memiliki
tingkat tirotropin lebih besar dari 10 mU per liter dan
tingkat T4 bebas yang lebih sesuai dengan diagnosis
hipotiroidisme terbuka.6 Studi yang melibatkan anak-
anak perempuan dengan hipotiroksinemia yang
diidentifikasi sebelum usia kehamilan 12 minggu juga
menunjukkan skor yang jauh lebih rendah pada
subskala Bayley mental dan psikomotor pada usia 2
tahun dibandingkan bayi eutiroid. Enema ini
menunjukkan bahwa keturunan akan mendapat
manfaat dari perawatan ibu untuk penyakit tiroid sub-
klinis dan mengakibatkan rekomendasi oleh beberapa
organisasi medis untuk skrining dan pengobatan ibu
rutin untuk mencegah perkembangan kognitif sub
normal pada anak-anak.14
Hasil percobaan kami konsisten dengan penelitian
CATS, yang merupakan percobaan skrining tiroid
yang melibatkan 21.846 ibu hamil, terutama dari
Inggris. Wanita dalam percobaan itu diskrining segera
dan diobati dengan levothyroxine jika mereka dikenali
memiliki hipotiroidisme subklinis atau
hipotiroksinemia atau serum beku mereka dianalisis
saat menyelesaikan kehamilan. Hasil tes IQ pada
anak-anak pada usia 3 tahun tidak berbeda secara
signifikan antara anak-anak yang ibunya segera
diobati selama kehamilan dan mereka yang ibunya
N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017
memiliki perawatan yang ditangguhkan. Terapi penggantian tiroid tiroid pada
studi CATS dimulai pada usia kehamilan rata-rata 13 minggu 3 hari,
dibandingkan dengan 16 minggu 4 hari dan 18 minggu pada kedua percobaan
kami.17 Namun, 24% anak-anak di CATS studi hilang untuk ditindaklanjuti.
Dalam uji coba saat ini, tingkat tindak lanjut pada usia 5 tahun lebih dari 92%.
Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa tingkat tirotropin maternal yang
tinggi atau hipotiroid berhubungan dengan masalah gangguan perilaku seperti
gangguan attention deficit-hyper-activity disorder (ADHD) .25,26 Pada Generasi
R Study, 8-year- anak-anak perempuan berusia lanjut dari daerah geografis
yodium-defisien yang telah diidentifikasi dengan hipotiroksinemia sebelum usia
kehamilan 20 minggu ditemukan memiliki skor indeks ADHD lebih tinggi
daripada anak-anak perempuan tanpa hipotiroksinemia.26 Asosiasi ini bertahan
setelah penyesuaian IQ. Kami tidak mengidentifikasi perbedaan antar kelompok
yang signifikan dalam skor indeks ADHD dalam salah satu percobaan kami, dan
nilainya sangat baik dalam kisaran normal. Lebih dari itu, skor Checklist Perilaku
Anak tidak mengungkapkan bukti adanya masalah perilaku pada anak-anak yang
ibunya dengan hipok-tiroidisme subklinis atau hipotiroksinemia berada pada
kelompok plasebo. Studi CATS juga tidak mendeteksi adanya perbaikan perilaku
pada anak-anak yang telah terpapar dengan penggantian hormon tiroid.17
Hipotiroidisme subklinis telah dikaitkan dengan beberapa komplikasi obstetris, 8-
11 namun tidak ada bukti langsung bahwa terapi levothy-roxine mengurangi
risiko ini.19 Satu studi yang melibatkan wanita dengan obat anti peradangan
tiroid menunjukkan tingkat kelahiran prematur yang lebih rendah di antara
Wanita yang diobati dengan levothyroxine selama kehamilan daripada di antara
mereka yang tidak diberi terapi; Namun, wanita-wanita ini memiliki tes fungsi
tiroid normal. Kami tidak mendeteksi adanya peningkatan signifikan pada
kehamilan atau hasil neonatal yang dikaitkan dengan terapi levothyroxine pada
wanita dengan hipofungsi tiroid subklinis.
Keterbatasan kedua percobaan tersebut adalah waktu yang relatif terlambat
selama masa kehamilan dimana wanita ditugaskan secara acak ke kelompok
percobaan. Kelenjar tiroid janin mulai memproduksi hormon tiroid antara 10
minggu dan 12 minggu kehamilan, dan rata-rata, wanita menjalani percobaan
acak dalam percobaan kami beberapa minggu setelah waktu ini (rata-rata
kehamilan 16,7 minggu pada ibu dengan hipotiroidisme subklinis dan 17,8
minggu
823
 Jurnal new england medicine

kehamilan pada orang dengan hipotiroksinemia). Namun, dalam
sebuah studi sebelumnya, sebuah kelompok kecil anak-anak yang
ibunya memiliki tingkat T4 bebas rendah pada trimester pertama
namun tingkat yang meningkat sebelum usia kehamilan 24
minggu memiliki skor yang sama dengan anak-anak dari ibu
eutiroid, yang menunjukkan kemungkinan adanya manfaat
dengan dimulainya suplementasi setelah trimester pertama.24
Dalam percobaan kami, ibu yang diobati dengan levothyroxine
memenuhi target terapi dengan usia gestasi rata-rata kurang dari
24 minggu. Kami juga tidak menemukan interaksi yang
signifikan sesuai dengan waktu inisiasi terapi (<17 minggu
kehamilan vs 17 minggu kehamilan). Selanjutnya, analisis post
hoc pada studi CATS tidak menunjukkan adanya perbedaan yang
signifikan dalam skor IQ antara kelompok yang diobati dan
kelompok kontrol di antara wanita yang diskrining sebelum usia
kehamilan 14 minggu atau yang mencapai tingkat thyro-tropin
target dalam waktu 6 minggu setelah skrining. .17
Meskipun kami tidak mendaftarkan wanita lebih awal dari pada
kehamilan 8 minggu untuk menghindari mendaftarkan wanita
yang mungkin mengalami keguguran awal, kami percaya bahwa
percobaan ini, yang dilakukan di pusat-pusat yang secara aktif
menyaring wanita dalam presentasi untuk perawatan prenatal,
mungkin mencerminkan apa yang bisa dilakukan dengan cara
skrining tiroid rutin selama kehamilan di Amerika Serikat.
Sebagai kesimpulan, berdasarkan uji coba baterai yang
komprehensif selama usia 5 tahun, kami tidak menemukan
pengembangan neurodevelopmental yang jauh lebih baik pada
anak-anak yang ibunya telah menerima pengobatan tiroksin
untuk hypothamroid-ism subklinis atau hipotiroksinemia
selama kehamilan daripada pada anak-anak yang ibunya tidak
menerima perlakuan semacam itu Uji coba kami juga tidak
menunjukkan efek signifikan pengobatan tiroksin pada
kehamilan dan hasil neonatal.
Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini adalah
pendapat penulis dan tidak mewakili pandangan Instan
Kesehatan Nasional.
Didukung oleh hibah (HD34116, HD40512, HD27917,
HD34208, HD40485, HD40560, HD53097, HD27869,
HD40500, HD40545, HD27915, HD40544, HD53118,
HD21410, dan HD36801) dari Eunice Kennedy Shriver
National Institute of Child Health and Human Development
and the Institut Nasional Gangguan Neuro-logis dan Stroke.
Tidak ada potensi konflik kepentingan yang relevan dengan
artikel ini yang dilaporkan.
Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Kami berterima kasih kepada Lisa Moseley, R.N., B.S.N., dan
Gail Mallet, R.N., B.S.N., C.C.R.C., untuk pengembangan dan
koordinasi protokol antara pusat penelitian klinis; Barbara
Jones-Binns, J.D., M.P.H., untuk pengelolaan protokol dan
data, koordinasi keseluruhan, dan pengendalian kualitas; Lisa
Mele, Sc.M., untuk analisis statistik; Victoria Watson, M.S.,
dan Terri Leach, M.S., untuk pelatihan dan sertifikasi
pemeriksa; M. Mara Elena Lpez Ramrez, L. Natalia
Aguilar, Paul J. Lamothe, MD, dan Maria Jose Rangel, MD,
dari American Britain Cowdray Medical Center, Mexico City,
untuk mendapatkan bantuan dalam memeriksa anak-anak dan
mendapatkan hasil pada ibu yang pindah ke Meksiko; dan
Catherine Y. Spong, M.D., untuk pengembangan protokol dan
pengawasan.

APPENDIX
The authors full names and academic degrees are as follows: Brian M. Casey, M.D., Elizabeth A. Thom, Ph.D., Alan M. Peaceman, M.D.,
Michael W. Varner, M.D., Yoram Sorokin, M.D., Deborah G. Hirtz, M.D., Uma M. Reddy, M.D., M.P.H., Ronald J. Wapner, M.D., John M.
Thorp, Jr., M.D., George Saade, M.D., Alan T.N. Tita, M.D., Ph.D., Dwight J. Rouse, M.D., Baha Sibai, M.D., Jay D. Iams, M.D., Brian M.
Mercer, M.D., Jorge Tolosa, M.D., Steve N. Caritis, M.D., and J. Peter VanDorsten, M.D.
The authors affiliations are as follows: the University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas (B.M.C.), the University of Texas
Medical Branch, Galveston (G.S.), and the University of Texas Health Science Center at Houston, McGovern Medical SchoolChil-drens
Memorial Hermann Hospital, Houston (B.S.) all in Texas; George Washington University Biostatistics Center, Washington, DC (E.A.T.);
Northwestern University, Chicago (A.M.P.); the University of Utah Health Sciences Center, Salt Lake City (M.W.V.); Wayne State University,
Detroit (Y.S.); the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (D.G.H.) and the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development (U.M.R.), Bethesda, MD; Columbia University, New York (R.J.W.); the University of North Carolina at
Chapel Hill, Chapel Hill (J.M.T.); the University of Alabama at Birmingham, Birmingham (A.T.N.T.); Brown University, Providence, RI
(D.J.R.); Ohio State University, Columbus (J.D.I.), and MetroHealth Medical CenterCase Western Reserve University, Cleveland (B.M.M.)
both in Ohio; Oregon Health and Science University, Portland (J.T.); University of Pittsburgh, Pittsburgh (S.N.C.); and the Medical University
of South Carolina, Charleston (J.P.V.).

REFERENCES
1. Davis LE, Leveno KJ, Cunningham FG.
Hypothyroidism complicating pregnancy.
Obstet Gynecol 1988;72:108-12.
2. Leung AS, Millar LK, Koonings PP,
Montoro M, Mestman JH. Perinatal out-
come in hypothyroid pregnancies. Obstet
Gynecol 1993;81:349-53.
3. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G,
Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Overt
and subclinical hypothyroidism compli- nal thyroid function in the first twenty weeks of
cating pregnancy. Thyroid 2002;12:63-8. pregnancy and subsequent fetal and infant
4. Mnnist T, Vrsmki M, Pouta A, development: a prospective population-based cohort
et al. Perinatal outcome of children born to study in China.
mothers with thyroid dysfunction or J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3234-41.
antibodies: a prospective population-based 6. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al.
cohort study. J Clin Endocrinol Metab Maternal thyroid deficiency during pregnancy and
2009;94:772-9. subsequent neuropsycho-
5. Su PY, Huang K, Hao JH, et al. Mater-

N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017 824

 PENGOBATAN HIPOTIROIDISME SUBKLINIS ATAU HYPOTHYROXINEMIA PADA KEHAMILAN
logical development of the child. N Engl J
Med 1999;341:549-55.
7. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, et
al. Low maternal free thyroxine concentra-
tions during early pregnancy are associ-
ated with impaired psychomotor develop-
ment in infancy. Clin Endocrinol (Oxf)
1999;50:149-55.
8. Tudela CM, Casey BM, McIntire DD,
Cunningham FG. Relationship of sub-
clinical thyroid disease to the incidence of
gestational diabetes. Obstet Gynecol 2012;
119:983-8.
9. Wilson KL, Casey BM, McIntire DD,
Halvorson LM, Cunningham FG. Subclin-
ical thyroid disease and the incidence of
hypertension in pregnancy. Obstet Gyne-
col 2012;119:315-20.
10. Casey BM, Dashe JS, Wells CE, et al.
Subclinical hypothyroidism and preg-
nancy outcomes. Obstet Gynecol 2005;
105:239-45.
11. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE,
et al. Maternal thyroid deficiency and
pregnancy complications: implications for
population screening. J Med Screen
2000;7:127-30.
12. Casey BM, Dashe JS, Spong CY, Mc
Intire DD, Leveno KJ, Cunningham GF.
Perinatal significance of isolated mater-nal
hypothyroxinemia identified in the first
half of pregnancy. Obstet Gynecol
2007;109:1129-35.
13. Cleary-Goldman J, Malone FD, Lam-
bert-Messerlian G, et al. Maternal thyroid
hypofunction and pregnancy outcome.
Obstet Gynecol 2008;112:85-92.
14. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, Fish
LH, Singer PA, McDermott MT. Subclini-
N ENGL J MED 376;9 NEJM.ORG MARCH 2, 2017
cal thyroid dysfunction: a joint statement
on management from the American As-
sociation of Clinical Endocrinologists, the
American Thyroid Association, and the
Endocrine Society. J Clin Endocrinol
Metab 2005;90:581-5.
15. Blatt AJ, Nakamoto JM, Kaufman HW.
National status of testing for hypothy-
roidism during pregnancy and postpar-tum.
J Clin Endocrinol Metab 2012;97: 777-84.
16. American College of Obstetrics and
Gynecology. ACOG practice bulletin:thy-
roid disease in pregnancy. Number 37,
August 2002. Int J Gynaecol Obstet 2002;
79:171-80.
17. Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S,
et al. Antenatal thyroid screening and
childhood cognitive function. N Engl J
Med 2012;366:493-501.
18. Abalovich M, Amino N, Barbour LA,
et al. Management of thyroid dysfunction
during pregnancy and postpartum: an
Endocrine Society Clinical Practice Guide-
line. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:
Suppl:S1-S47.
19. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alex-
ander E, et al. Guidelines of the American
Thyroid Association for the diagnosis and
management of thyroid disease during
pregnancy and postpartum. Thyroid 2011;
21:1081-125.
20. Rosenberger W, Lachin JM. Random-
ization in clinical trials. New York:Wiley,
2002.
21. Assessment of iodine deficiency dis-
orders and monitoring their elimination: a
guide for programme managers, 3rd ed.
Geneva:World Health Organization, 2007
(http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/
43781/1/9789241595827_eng.pdf).
22. Conners CK, Sitarenios G, Parker JD, Epstein
JN. The revised Conners Parent Rating Scale
(CPRS-R): factor structure, reliability, and criterion
validity. J Abnorm Child Psychol 1998;26:257-68.
23. Achenbach TM, Howell CT, Quay HC, Conners
CK. National survey of problems and competencies
among four- to sixteen-year-olds: parents reports
for normative and clinical samples. Monogr Soc
Res Child Dev 1991;56:1-131.
24. Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, Vuls-ma T,
van Baar AL, de Vijlder JJ. Maternal
hypothyroxinaemia during early preg-nancy and
subsequent child development: a 3-year follow-up
study. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;59:282-8.
25. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, et al.
Attention deficit and hyperactivity disorders in the
offspring of mothers ex-posed to mild-moderate
iodine deficiency: a possible novel iodine
deficiency disor-der in developed countries. J Clin
Endo-crinol Metab 2004;89:6054-60.
26. Modesto T, Tiemeier H, Peeters RP, et al.
Maternal mild thyroid insufficiency in early
pregnancy and attention-deficit/ hyperactivity
disorder symptoms in chil-dren. JAMA Pediatr
2015;169:838-45.
27. Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pez-zarossa A,
Dazzi D, Hassan H. Levothy-roxine treatment in
euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid
disease: effects on obstetrical complications. J Clin
Endocrinol Metab 2006;91:2587-91.
Copyright 2017 Massachusetts Medical Society.
825