VAKSINASI HPV QUADRIVALENT DAN RESIKO YANG

MERUGIKAN HASIL KEHAMILAN

LATAR BELAKANG

Vaksin HPV quadrivalen human papillomavirus direkomendasikan untuk semua anak

perempuan dan wanita berusia 9 sampai 26 tahun. Beberapa wanita akan mengalami paparan
vaksinasi yang tidak disengaja selama awal kehamilan, namun hanya ada sedikit data
mengenai keamanan vaksin HPV quadrivalent dalam konteks ini.

METODE

Kami menilai sebuah kohort yang mencakup semua wanita di Denmark yang memiliki
akhiran prefancy antara tanggal 1 Oktober 2006, dan 30 November 2013. Dengan
menggunakan register nasional, kami menghubungkan informasi tentang vaksinasi, hasil
kehamilan yang merugikan, dan pembaur potensial di kalangan wanita di kohortnya. Wanita
yang memiliki eksposur vaksin selama jendela waktu yang ditentukan sebelumnya
disesuaikan dengan skor kecenderungan dalam rasio 1: 4 dengan wanita yang tidak memiliki
paparan vaksin pada jendela waktu yang sama. Hasil termasuk aborsi spontan, lahir mati,
cacat lahir utama, ukuran kecil untuk usia kehamilan, berat lahir rendah, dan kelahiran
prematur.

HASIL

Dalam analisis yang sesuai, paparan terhadap vaksin HPV quadrivalent tidak terkait dengan
risiko yang jauh lebih tinggi daripada tidak adanya eksposur untuk cacat lahir utama (65
kasus di antara 1665 kehamilan terpapar dan 220 kasus di antara 6660 kehamilan yang tidak
terpajan; rasio odds prevalensi, 1,19; kepercayaan 95% interval [CI], 0,90 sampai 1,58),
aborsi spon-taneous (20 kasus di antara 463 kehamilan terpapar dan 131 kasus di antara 1852
kehamilan yang tidak terpajan; rasio hazard, 0,71; 95% CI, 0,45-1,14), kelahiran prematur
(116 kasus di antara 1774 kehamilan yang terpapar dan 407 kasus di antara 7096 kehamilan
yang tidak terpajan; rasio odds prevalensi, 1,15; 95% CI, 0,93 sampai 1,42), berat lahir
rendah (76 kasus di antara 1768 kehamilan terpapar dan 277 kasus di antara 7072 kehamilan
yang tidak terpajan; rasio odds prevalensi; 1,10; 95 CI, 0,85 sampai 1,43), ukuran kecil untuk
usia gestasi (171 kasus di antara 1768 kehamilan terpapar dan 783 kasus di antara 7072
kehamilan yang tidak terpajan; rasio odds prevalensi, 0,86; 95% CI, 0,72 sampai 1,02), atau
kelahiran mati (2 kasus di antara 501 terkena pr egnancies dan 4 kasus di antara tahun 2004
kehamilan yang tidak terpapar; rasio hazard, 2,43; 95% CI, 0,45 sampai 13,21).

KESIMPULAN

Vaksinasi HPV quadrivalent selama kehamilan tidak dikaitkan dengan risiko hasil kehamilan
merugikan yang lebih tinggi daripada tidak ada paparan semacam itu. (Didanai oleh Novo
Nordisk Foundation dan Danish Medical Research Council).
VAKSIN MANUSIA PAPILLOMAVIRUS (HPV) direkomendasikan untuk semua anak
perempuan dan perempuan berusia 9 sampai 26 tahun,1,2 dan lebih banyak dari pada 72 juta
anak perempuan dan perempuan telah divaksinasi di seluruh dunia.3 Meskipun vaksinasi
HPV tidak disarankan pada kehamilan, sejumlah wanita akan divaksinasi secara tidak sengaja
pada awal trimester pertama dari kehamilan yang tidak direncanakan atau tidak diketahui.4,5
Namun, data tentang keamanan vacci-nation selama kehamilan terbatas.6

Uji klinis vaksin HPV tidak termasuk wanita yang diketahui hamil. Akibatnya, analisis
keamanan selama kehamilan yang didasarkan pada data dari uji klinis difokuskan terutama
pada risiko hasil kehamilan buruk yang terkait dengan vaksin HPV yang diberikan sebelum
onset kehamilan.7-9 Studi ini tidak mengidentifikasi signifikansi Tidak ada perbedaan dalam
risiko hasil kehamilan yang merugikan, walaupun satu analisis gabungan dua uji coba vaksin
HPV bivalen menunjukkan risiko aborsi spontan yang tidak signifikan secara signifikan di
antara wanita yang kehamilannya diterimanya kurang dari 90 hari dari vaksin bivar HPV
yang bivalen. daripada di antara kelompok kontrol (13,7% vs 9,2%, satu sisi diberi P = 0,03)
.7 Namun, temuan ini tidak dapat dibuktikan dalam penelitian bertingkat yang lebih tinggi
yang mencakup analisis meta mengenai risiko aborsi spontan di antara wanita yang
kehamilannya hamil kurang dari 90 hari dari vaksinasi HPV bivalen, dibandingkan dengan
wanita pada kelompok kontrol (risiko relatif, 1,11, 95% confidence interval [CI], 0,82 sampai
1,51).9

Studi observasional hanya sedikit dan dibatasi oleh ukuran dan desain dan karena itu tidak
memadai untuk mengevaluasi risiko yang terkait dengan vaksinasi HPV selama kehamilan.
Sebuah studi kohort tentang vaksin HPV bivalen, yang hanya mencakup 207 wanita yang
divaksinasi, menunjukkan bahwa risiko hasil kehamilan yang merugikan tidak lebih tinggi di
antara wanita yang hari pertama kehamilannya berusia 30 hari sebelum vaksinasi dan 45 hari
setelah vaksinasi dibandingkan pada wanita. yang hari pertama kehamilannya antara 120 hari
dan 18 bulan setelah dosis terakhir vaksin HPV bivalen.10 Dua penelitian yang didasarkan
pada data dari daftar pra-perawatan yang diproduksi oleh produsen vaksin HPV quadrivalent
juga menunjukkan bahwa risiko di antara Perempuan yang divaksinasi tidak lebih besar dari
perkiraan risiko di Indonesia populasi umum, namun penelitian ini didasarkan pada pelaporan
sukarela dan tidak memiliki kelompok kontrol.11,12

Untuk menyelidiki keamanan vaksin HPV lebih lanjut, kami melakukan studi kohort berbasis
register nasional yang melibatkan semua wanita hamil dalam tanda Den. Kami menyelidiki
hubungan antara vaksinasi HPV quadrivalent selama kehamilan dan risiko cacat lahir utama,
aborsi spontan-ous, kelahiran mati, kelahiran prematur, berat lahir rendah, dan ukuran kecil
untuk usia gestasi.
 METODE

KOHORT

Dengan menggunakan Medical Birth Register,13 dan Daftar Pasien Nasional,14 kami
mengidentifikasi semua preg-nancies di Denmark yang berakhir dengan kelahiran tunggal
atau hasil yang tidak tepat antara tanggal 1 Oktober 2006, dan 30 November 2013 (Gambar
1). Kami kemudian memperkirakan tanggal terjadinya onset kehamilan dengan sub-saluran
usia gestasi dari tanggal lahir atau aborsi. Rekaman usia kehamilan untuk bayi yang lahir
hidup dan kelahiran mati lahir berdasarkan pada ultrasonografi, sedangkan rekaman usia
gestasional dalam hasil yang gagal didasarkan pada ultrasonografi atau hari pertama periode
pria terakhir.15 Catatan tentang kehamilan usia untuk kelahiran hidup divalidasi agar akurat
dalam waktu 1 minggu untuk 87% dari catatan.16

Kami kemudian menyingkirkan kehamilan dengan data yang hilang atau tidak masuk akal
pada usia gestasi, dengan beberapa catatan kehamilan yang tumpang tindih, dan kehamilan
pada wanita yang tidak pernah tinggal terus di Denmark selama periode 2 tahun sebelum usia
kehamilan. Sebagai tambahan, untuk analisis aborsi spontan, kami mengecualikan semua
kasus aborsi spontan yang terjadi dalam 6 minggu pertama kehamilan, karena banyak kasus
aborsi spontan selama minggu-minggu pertama kehamilan cenderung tidak diketahui secara
klinis. Akibatnya, untuk analisis aborsi spontan, kami juga mengecualikan wanita yang telah
menjalani vaksinasi dalam 6 minggu pertama kehamilan untuk memastikan bahwa waktu
abadi (masa tindak lanjut dimana hasil penelitian, berdasarkan rancangan, tidak dapat
dilakukan terjadi) tidak diperkenalkan.

Kami kemudian menetapkan dua kelompok: satu kohort memasukkan semua kehamilan yang
berakhir dengan kelahiran hidup dan digunakan untuk analisis kelahiran lahir utama,
kelahiran prematur, berat lahir rendah, dan ukuran kecil untuk usia kehamilan; dan kohort
kedua mencakup semua kehamilan dan digunakan untuk analisis aborsi spontan dan kelahiran
masih (Gambar 1).

Nomor identifikasi pribadi yang unik yang diberikan kepada setiap penduduk di Denmark
memungkinkan hubungan tingkat individu kohort kami dengan daftar kesehatan dan
demografi nasional yang berisi informasi tentang vaksinasi, hasil buruk, dan pembaur
potensial (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).17
Penelitian ini disetujui oleh Danish Data Protection Agency. Persetujuan informasi tidak
diperlukan untuk penelitian berbasis registri di Denmark. Para penyandang dana dan
produsen vaksin tidak memiliki peran dalam perancangan dan pelaksanaan penelitian;
pengumpulan, pengelolaan, analisis, dan interpretasi data; persiapan, review, atau apokalisasi
manuskrip; atau keputusan untuk menyerahkan manuskrip tersebut untuk diterbitkan. Penulis
pertama dan terakhir bertanggung jawab atas keakuratan dan kelengkapan data dan analisis
yang dilaporkan.
VAKSINASI

Selama masa studi, vaksin HPV quadrivalent (Gardasil, Sanofi Pasteur MSD [manufac-tured
in Amerika Serikat oleh Merck]) adalah satu-satunya vaksin HPV yang digunakan dalam
program vaksinasi nasional Denmark (lihat Lampiran Tambahan). Beberapa wanita yang
divaksinasi dengan vaksin HPV bivalen (Cervarix, GlaxoSmithKline Biologicals) sebelum
atau selama kehamilan dikeluarkan dari penelitian kami (Gambar 1).

Informasi tentang vaksinasi HPV quadrivalent yang diberikan melalui program vaksinasi
nasional diperoleh dari Database Vaksinasi Anak-Anak Denmark.18 Vaksin HPV
quadrivalent juga tersedia dengan resep dokter, jadi data tambahan tentang status vaksinasi
diperoleh dari Danish National Prescription Registry.19 Kami menentukan tanggal pemaparan
vaksin HPV quadrivalent sebagai tanggal vaksinasi pertama atau resep yang diisi. Jendela
pemaparan dikategorikan menurut penelitian di luar: trimester pertama (onset kehamilan
sampai minggu ke 12 kehamilan) untuk analisis cacat lahir utama, dimulainya minggu ke-7
sampai minggu ke 22 kehamilan untuk analisis aborsi spontan, awal minggu ke 7 kehamilan
sampai kelahiran untuk analisis kelahiran mati, sebelum 37 minggu kehamilan yang telah
selesai untuk analisis kelahiran prematur, dan setiap saat selama kehamilan untuk analisis
berat badan lahir rendah dan ukuran kecil untuk usia gestasi.

Dalam setiap analisis, preg-nancies yang tidak terpapar didefinisikan sebagai kehamilan pada
wanita yang tidak divaksinasi selama jendela paparan yang ditentukan.
OUTCOMES

Hasil dari cacat lahir utama secara keseluruhan didefinisikan sebagai diagnosis pertama yang
terdaftar pada setiap cacat lahir utama dalam tahun pertama kehidupan (lihat Lampiran
Tambahan), seperti yang diidentifikasi dalam Register Pasien Nasional.14 Studi validasi
terhadap Register Pasien Nasional diperkirakan nilai prediktif 88% untuk diagnosis cacat
lahir secara keseluruhan.20 Kasus abortus spontan (didefinisikan sebagai kematian janin yang
terjadi selama kehamilan 22 minggu) diidentifikasi dalam National Pa-tient Register. Validasi
telah menunjukkan bahwa catatan tersebut benar untuk 99% diagnosis abortus spontan
(rincian tentang gagal ginjal tiba-tiba diberikan dalam Suplementary Appen-dix).21 Informasi
tentang kelahiran mati (didefinisikan sebagai kehilangan janin setelah 22 minggu kehamilan
yang telah selesai), kelahiran sebelum kelahiran (persalinan sebelum 37 minggu kehamilan
selesai), berat lahir rendah (<2500 g), dan ukuran kecil untuk usia kehamilan (berat lahir pada
persentil ke-10 terendah dari berat lahir spesifik kehamilan pada kohort) adalah diperoleh dari
Medical Birth Register. Untuk analisis berat badan lahir rendah dan ukuran kecil untuk usia
kehamilan, kami mengecualikan rekaman semua preg-nancies yang menghasilkan kelahiran
hidup yang informasinya mengenai berat lahir hilang.
ANALISIS STATISTIK

Karena perbedaan jendela paparan dan kriteria pengecualian diterapkan pada rangkaian
analisis setiap hasil yang berbeda, kami menciptakan lima hal yang tidak sesuai kohort hasil-
spesifik (Gambar 1). Karakteristik garis dasar yang dipilih kemudian diidentifikasi untuk
setiap wanita saat onset kehamilan, dan nilai yang hilang dihitung dengan penggunaan
imputasi mode (Tabel S1 pada Lampiran Tambahan). Untuk memperhitungkan pembaur
potensial, kami menghitung skor kecenderungan menggunakan regresi logistik, yang
memperkirakan probabilitas vaksinasi HPV quadrivalen di jendela waktu paparan spesifik
hasil, dengan semua karakteristik dasar (dan semua interaksi dua arah antara variabel
demografis).

Untuk masing-masing dari lima kohort spesifik hasil, kami kemudian mencocokkan wanita
yang divaksinasi dan wanita yang tidak diungkap dalam rasio 1:4 sesuai dengan usia
(kategori 5 tahun), tahun kalender onset kehamilan, dan skor kecenderungan, sehingga
menciptakan penyakit Analisis yang cocok untuk masing-masing dari lima kohort hasil akhir
(Gambar 1). Kami menambahkan bahwa usia remaja sebagai kriteria yang sesuai untuk
pendampingan mengenai aborsi spontan dan kelahiran masih tetap, risikonya sangat
bergantung pada usia gestasi.

Pencocokan dilakukan dengan menggunakan algoritma pencocokan tetangga terdekat (lebar

caliper, 0,2 dari standar deviasi nilai logit). Kami menilai keseimbangan kovariat yang
dicapai dari penyesuaian dengan mengevaluasi perbedaan standar antara kelompok yang
divaksinasi dan kelompok yang tidak divaksinasi. Kami menganggap kovariat dengan
perbedaan standar kurang dari 10% untuk diimbangi dengan baik.

Kami melakukan analisis aborsi spontan dan kelahiran mati menggunakan usia gestasi
sebagai skala waktu yang mendasarinya. Rasio bahaya dengan interval kepercayaan 95%
diperkirakan dengan menggunakan regresi hazard proporsional Cox. Uji Wald digunakan
untuk menilai pemenuhan asumsi bahaya proporsional, yang dipenuhi untuk analisis
kelahiran mati (P = 0,83) dan aborsi spontan (P = 0,46). Dalam analisis kelahiran prematur,
kelahiran prematur, berat lahir rendah, dan ukuran kecil untuk usia gestasi, kami
menggunakan regresi logistik untuk memperkirakan rasio odds prevalensi. Metode
persamaan estimasi umum digunakan untuk semua analisis untuk memperhitungkan
kemungkinan korelasi antara kehamilan pada ibu yang sama.
Kami melakukan sejumlah analisis sensitivity prespecified. Dalam analisis cacat lahir utama,
kami membatasi jendela pemaparan sampai minggu ke 4 sampai 10 masa kehamilan, yang
sesuai dengan periode kerentanan maksimal terhadap agen terato-genic.22

Mendasarkan analisis cacat lahir utama hanya pada kelahiran hidup berpotensi menimbulkan
kesalahan klasifikasi dengan mengesampingkan kelahiran tetap dan aborsi yang diinduksi
yang disebabkan oleh cacat lahir utama, sehingga berpotensi menjadi biasing. hasil terhadap
tidak ada hubungan. Oleh karena itu, kami melakukan analisis cacat lahir utama yang
mencakup kelahiran mati dan aborsi yang diinduksi (lihat Lampiran Tambahan). Selanjutnya,
kami melakukan analisis kasus lengkap untuk setiap subkelompok, yang mengecualikan
semua peserta yang kehilangan data. Untuk mengetahui potensi perancu residual, kami
melakukan dua analisis additional : satu analisis menggabungkan kecocokan 1:1, karena
pencocokan 1:1 meningkatkan perbandingan antara kelompok paparan,23 dan analisis kedua
memasukkan peningkatan granularitas variabel usia yang digunakan untuk pencocokan,
karena vaksinasi dan hasil kehamilan keduanya sangat bergantung pada usia.

Post hoc, kami menambahkan dua analisis sensitivitas. Pertama, kami mengecualikan
kehamilan di antara wanita yang tidak terpajan vaksinasi selama kehamilan tetapi yang telah
divaksinasi dalam 30 hari sebelum onset kehamilan. Kedua, sejak tanggal pengisian resep
mungkin berbeda dari tanggal vaksinasi reguler, kami mengecualikan wanita yang
didefinisikan memiliki paparan vaksin saat mereka mengisi resep vaksin selama masa
kehamilan dan juga mengecualikan kecocokan mereka. Perangkat lunak SAS, versi 9.4 (SAS
Institute), digunakan untuk semua analisis.
 HASIL

KOHORT

Selama masa studi, kami mengidentifikasi 649.389 catatan kehamilan, dimana 581.550
memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam kohort studi (Gambar 1). Dengan
mempertimbangkan penggunaan kriteria eksposur dan kriteria eksklusi yang spesifik kami
membuat lima subkohort yang tidak ada bandingannya: untuk analisis aborsi spontan,
subkelompok tersebut mencakup 538.169 kehamilan (463 wanita divaksinasi selama minggu
7 sampai 22 masa kehamilan); untuk analisis cacat lahir utama, subkelompok tersebut
mencakup 396.039 kehamilan (1665 wanita yang mengalami vaksinasi pada minggu 0
sampai minggu 12 masa kehamilan); untuk analisis masih lahir, subkelompok tersebut
mencakup 538.169 kehamilan (501 wanita divaksinasi pada minggu ke 7 sampai kelahiran);
untuk analisis preterm kelahiran, subkelompok mencakup 397.213 kehamilan (1774 wanita
divaksinasi pada minggu 0 sampai minggu 37 masa kehamilan); dan untuk analisis berat
badan lahir rendah dan ukuran kecil untuk usia gestasi, subkelompok mencakup 395.139
kehamilan (1.768 wanita divaksinasi kapan saja selama kehamilan).

Sebelum pencocokan dilakukan, kami menemukan bahwa wanita yang divaksinasi lebih
muda, lebih sering melahirkan nulipara, memiliki tingkat pendidikan yang lebih rendah, lebih
mungkin berada di dua kuartalan terkecil pendapatan rumah tangga, lebih cenderung tidak
menikah, dan lebih banyak lagi. cenderung menjadi perokok daripada wanita yang tidak
divaksinasi (Tabel S3A dan S3B dalam Lampiran Tambahan). Statistik C untuk model skor
kecenderungan berkisar antara 0,79 sampai 0,82, yang mengindikasikan bahwa perbedaan
substan-tial terjadi antara kelompok yang divaksinasi dan kelompok yang tidak divaksinasi.
Temuan ini menyoroti kebutuhan untuk menyesuaikan diri dengan pembaur.

Setelah mencocokkan rasio 1:4, kami menemukan bahwa kovariat yang disertakan seimbang
antara kelompok yang divaksinasi dan kelompok yang tidak divaksinasi di hampir semua
subkohort spesifik hasil (Tabel 1 dan 2, dan Tabel S5 di Lampiran Suplemen ). Paritas dan
jumlah penerimaan rumah sakit selama tahun sebelumnya tidak seimbang dalam analisis
aborsi spontan dan kelahiran mati secara serempak. Akibatnya, kami melakukan analisis
sensitivitas dengan penyesuaian tambahan untuk variabel-variabel ini.
OUTCOMES

Dalam analisis yang tidak disesuaikan sebelum kecenderungan skor yang cocok, vaksinasi
HPV quadrivalent selama kehamilan dikaitkan dengan risiko er tinggi secara signifikan dari
pada tidak ada paparan seperti itu dalam analisis berat badan lahir rendah (rasio odds odds,
1,26; 95% CI, 1,00 sampai 1,59), prematur kelahiran (rasio odds prevalensi, 1,38; 95% CI,
1,14 sampai 1,67), dan cacat lahir utama (rasio odds odds, 1,36; 95% CI, 1,06-1,75). Namun,
HPV quadrivalent vac-cination tidak dikaitkan dengan risiko aborsi spontan yang jauh lebih
tinggi (bahaya ratio vs tidak terpapar vaksin, 0,93; 95% CI, 0,60-1,44), ukuran kecil untuk
usia gestasi (rasio odds odds, 0,98; 95% CI, 0,83 sampai 1,14), atau masih kelahiran (rasio
hazard, 1,90; 95% CI, 0,48 sampai 7,61).

Tabel 3 menunjukkan analisis pada sub-kohort yang sesuai. Vaksinasi HPV quadrivalent
selama kehamilan tidak terkait dengan risiko yang jauh lebih tinggi daripada tidak adanya
paparan seperti itu dalam analisis-Sisi kelahiran prematur (rasio odds prevalensi, 1,19; 95%
CI, 0,90 sampai 1,58), aborsi spontan (rasio hazard, 0,71; 95% CI, 0,45 sampai 1,14),
kelahiran prematur (rasio odds prevalensi, 1,15; 95 CI, 0,93 sampai 1,42), ukuran kecil untuk
usia gestasi (rasio odds odds, 0,86; 95% CI, 0,72 sampai 1,02), atau berat lahir rendah (rasio
odds odds, 1,10; 95% CI, 0,85 sampai 1,43). Analisis maternal yang sesuai juga
menunjukkan bahwa risiko paparan vac-cine tidak jauh lebih tinggi daripada risiko tanpa
paparan vaksin (rasio hazard, 2,43; 95% CI, 0,45 sampai 13,21). Namun, penganalisis hanya
mencakup dua kasus di antara kehamilan dengan paparan vaksin dan empat di antara
kehamilan tanpa paparan vaksin.
ANALISIS SENSITIVITAS

Hasil analisis sensitivitas diutarakan sebelumnya pada Tabel 4. Dalam sebuah analisis dimana
jendela exposure terbatas pada minggu ke 4 sampai 10 masa kehamilan, vaksinasi HPV
quadrivalent tidak terkait dengan risiko yang jauh lebih tinggi daripada tidak ada paparan
vaksin di analisis cacat lahir utama. Selain itu, dimasukkannya informasi tentang cacat lahir
pada kehamilan yang berakhir dengan aborsi atau kelahiran mati yang diinduksi tidak
mengubah secara material hasil analisis mengenai cacat lahir mayor. Hasil untuk semua hasil
tidak berbeda secara material dari analisis utama ketika analisisnya terbatas pada wanita yang
tidak memiliki nilai yang hilang untuk kovariat, bila pencocokan 1:1 digunakan, atau bila kita
meningkatkan granularitas usia kategorisasi. Analisis sensitivitas post hoc yang
menyingkirkan kehamilan yang tidak terpajan pada wanita yang divaksinasi dalam 30 hari
sebelum onset kehamilan, yang dikeluarkan dari kehamilan yang didefinisikan sebagai
terpapar karena mengisi resep vaksin, atau itu termasuk variabel yang tidak seimbang antara
kelompok juga menghasilkan hasil yang serupa dengan analisis utama (Tabel S6 di Lampiran
Suplemen).
DISKUSI

Dalam sebuah studi kohort nasional yang dilakukan dalam Denmark, kami menemukan
bahwa vaksin HPV quadrivalent selama kehamilan tidak terkait dengan risiko kehamilan
yang jauh lebih tinggi. Mengingat batas atas interval confi-dence dalam penelitian kami,
risiko yang relatif lebih tinggi dari 58% untuk cacat lahir utama, 14% untuk aborsi spontan,
42% untuk kelahiran prematur, 43% untuk berat lahir rendah, dan 2% untuk ukuran kecil
untuk usia gestasi tidak mungkin dikaitkan dengan vaksinasi HPV quadrivalent. Analisis
kami tentang kelahiran mati hanya mencakup dua kasus di antara kehamilan dengan paparan
vaksin, yang membuat tidak mungkin untuk menarik secara klinis makna - kesimpulan akhir
mengenai hasil ini berdasarkan data kami.

Hasil kami konsisten dengan bukti lain yang tidak menunjukkan bahwa vaksinasi wanita
hamil dengan virus yang tidak aktif, bakteri, atau vaksin toksoid umumnya memberikan
risiko yang lebih tinggi untuk hasil kehamilan yang merugikan dari pada tidak ada
vaksinasi.24 Hasil kami juga mengkonfirmasi dan mempertimbangkan secara lebih baik hasil
dari penelitian sebelumnya tentang vaksin HPV quadrivalent. Analisis gabungan uji klinis
lima fase 3 vaksin HPV quadrivalent, termasuk 1796 wanita yang telah ditugaskan secara
acak untuk menerima vaksin HPV quadriva-dipinjamkan dan 1824 wanita yang telah
ditugaskan secara acak untuk menerima plasebo, tidak ada yang diketahui. hamil pada saat
vaksinasi, tidak menunjukkan perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam tingkat
aborsi spontan, lahir mati, atau cacat lahir. Karena mayoritas wanita yang kemudian hamil
telah divaksinasi setidaknya 6 bulan sebelum tanggal pembuahan,8 penelitian tersebut tidak
dapat mengevaluasi risiko vaksinasi HPV quadrivalent selama kehamilan secara langsung.8
Setelah pemberian vaksin HPV quadrivalent, sebuah Register kehamilan yang dikelola
pabrikan diciptakan, namun mengandalkan laporan sukarela. Studi akhir dari daftar
kehamilan ini mencakup 1752 laporan, dengan tingkat aborsi spontan dan cacat lahir yang
tidak lebih besar dari tingkat yang diharapkan pada populasi umum.12 Namun, analisis data
yang didasarkan pada pelaporan sukarela dapat dilakukan. hanya mengidentifikasi sinyal
risiko potensial dan tidak dapat memperkirakan risikonya dibandingkan dengan populasi
yang tidak terpajan atau mengesampingkan risiko dengan pasti.

Studi kami secara khusus menyelidiki risiko yang terkait dengan vaksinasi selama kehamilan
pada kohort berbasis populasi yang besar. Penggunaan data dari daftar nasional
memungkinkan perbandingan dengan kelompok kontrol wanita yang tidak menerima
vaksinasi pada kehamilan, dan data tersebut menyediakan informasi tingkat individu yang
rinci mengenai karakteristik peserta. Selanjutnya, informasi tentang keterpaparan dan
keterkaitan dikumpulkan dengan cara yang prospektif dan tidak terbatas yang membatasi
kerentanan terhadap bias recall dan seleksi.

Keterbatasan penelitian kami mencakup kebutuhan untuk bergantung pada diagnosis dokter
yang ditugaskan ulang di registri. Misclassification hasil ini bisa bias hasil terhadap tidak ada
associa-tion dengan vaksinasi HPV quadrivalent. Bagaimana pun, penelitian validasi
sebelumnya telah menunjukkan tingkat akurasi yang tinggi dari diagnosis aborsi spontan
yang dilaporkan dan cacat lahir.20,21 Keakuratan diagnosis berat badan lahir rendah, ukuran
kecil untuk usia kehamilan, lahir mati, dan kelahiran prematur belum divalidasi, walaupun
validasi validasi laporan usia kehamilan di kohort ini menunjukkan bahwa kelahiran prematur
juga mungkin telah dilaporkan secara akurat.16,25 penganalisis kami cacat lahir hanya
mencakup kelahiran hidup.

Namun, analisis sensitivitas yang memasukkan data tentang cacat lahir pada janin yang
dibatalkan dan bayi yang lahir mati menunjukkan hasil yang serupa. Kami menyesuaikan
analisis untuk sejumlah besar pendiri yang relevan, namun kami tidak dapat
mengesampingkan kemungkinan adanya pembaur residual. Untuk memeriksa poten-tial
untuk perancu residu, kami melakukan analisis sensitivitas post hoc untuk mengevaluasi efek
peningkatan presisi dalam menyesuaikan dan menyesuaikan usia; hasilnya tidak berubah
secara material.

Akhirnya, karena banyak hasil kehamilan jarang terjadi, penelitian kami tidak memiliki
kekuatan statistik untuk menilai risiko lahir mati dan cacat lahir utama yang terkait dengan
vaksinasi HPV quadrivalent. Studi yang lebih besar akan diperlukan untuk mengatasi hasil
ini.

Kesimpulannya, dalam penelitian nasional yang besar ini, kami menemukan bahwa risiko
aborsi spontan, cacat lahir utama, kelahiran mati, kelahiran prematur, ukuran kecil untuk usia
kehamilan, dan berat lahir rendah tidak jauh lebih tinggi dengan vaksinasi HPV quadrivalent
selama kehamilan daripada tanpa vaksinasi.
 DAFTAR PUSTAKA

1. FDA licensure of bivalent human papillomavirus vaccine (HPV2, Cervarix) for use in
females and updated HPV vaccina-tion recommendations from the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep
2010;59:626-9.
2. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER. Quad-
rivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Com-
mittee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007;56(RR-2): 1-
24.
3. EMA to further clarify safety profile of human papillomavirus (HPV) vaccines.
London: European Medicines Agency, 2015
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/
HPV_vaccines_20/Procedure_started/ WC500189476.pdf).
4. Finer LB, Zolna MR. Unintended prenancy in the United States: incidence and
disparities, 2006. Contraception 2011;84: 478-85.
5. Finer LB, Zolna MR. Declines in un-intended pregnancy in the United States, 2008
2011. N Engl J Med 2016;374:843-52.
6. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human papillomavirus vaccination:
recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Recomm Rep 2014;63(RR-05): 1-30.
7. Wacholder S, Chen BE, Wilcox A, et al. Risk of miscarriage with bivalent vaccine
against human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of two
randomised controlled trials. BMJ 2010; 340:c712.
8. Garland SM, Ault KA, Gall SA, et al. Pregnancy and infant outcomes in the clinical
trials of a human papillomavirus.
9. Panagiotou OA, Befano BL, Gonzalez P, et al. Effect of bivalent human papillo-
mavirus vaccination on pregnancy outcomes: long term observational follow-up in
the Costa Rica HPV Vaccine Trial. BMJ 2015;351:h4358.
10. Baril L, Rosillon D, Willame C, et al. Risk of spontaneous abortion and other
pregnancy outcomes in 15-25 year old women exposed to human papillomavi-rus-
16/18 AS04-adjuvanted vaccine in the United Kingdom. Vaccine 2015;33:6884-91.
11. Dana A, Buchanan KM, Goss MA, et al. Pregnancy outcomes from the pregnancy
registry of a human papillomavirus type 6/11/16/18 vaccine. Obstet Gynecol 2009;
114:1170-8.
12. Goss MA, Lievano F, Buchanan KM, Seminack MM, Cunningham ML, Dana A.
Final report on exposure during pregnancy from a pregnancy registry for quadriva-
lent human papillomavirus vaccine. Vac-cine 2015;33:3422-8.
13. Knudsen LB, Olsen J. The Danish Medical Birth Registry. Dan Med Bull
1998;45:320-3.
14. Lynge E, Sandegaard JL, Rebolj M. The Danish National Patient Register. Scand J
Public Health 2011;39:Suppl 7:30-3.
15. rgensen FS. Ultrasonography of pregnant women in Denmark 1999-2000:
description of the development since 1980-1990. Ugeskr Laeger 2003;165:4409-15.
(In Danish.)
16. Kristensen J, Langhoff-Roos J, Skov- gaard LT, Kristensen FB. Validation of the
Danish Birth Registration. J Clin Epide-miol 1996;49:893-7.
17. Pedersen CB, Gtzsche H, Mller JO, Mortensen PB. The Danish Civil Registration
System: a cohort of eight million per-sons. Dan Med Bull 2006;53:441-9.
18. Hviid A. Postlicensure epidemiology of childhood vaccination: the Danish expe-
rience. Expert Rev Vaccines 2006;5:641-9.
19. Kildemoes HW, Srensen HT, Hallas J. The Danish National Prescription Regis-try.
Scand J Public Health 2011;39:Suppl 7: 38-41.
20. Larsen H, Nielsen GL, Bendsen J, Flint C, Olsen J, Srensen HT. Predictive value
and completeness of the registration of congenital abnormalities in three Danish
population-based registries. Scand J Pub-lic Health 2003;31:12-6.
21. Lohse SR, Farkas DK, Lohse N, et al. Validation of spontaneous abortion diag-noses
in the Danish National Registry of Patients. Clin Epidemiol 2010;2:247-50.
22. Buhimschi CS, Weiner CP. Medications in pregnancy and lactation: part 1. Tera-
tology. Obstet Gynecol 2009;113:166-88.
23. Austin PC. Statistical criteria for se-lecting the optimal number of untreated subjects
matched to each treated subject when using many-to-one matching on the propensity
score. Am J Epidemiol 2010; 172:1092-7.
24. National Center for Immunization and Respiratory Diseases. General recom-
mendations on immunization recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2011;60(2):1-64.
25. Validering af Landspatientregistret (LPR) med henblik p obstetrisk forskning og
kvalitetssikring et kvalitetsud-viklingsprojekt. Sundhedsstyrelsen, Den-mark:
Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering, November 2003
(http://www.statensnet.dk/pligtarkiv/fremvis.pl?vaerkid=23080&reprid
=0&iarkiv).