qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiop

asdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc
vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwert
HEPATOKSISITAS
yuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfgh
TOKSIKOLOGI

jklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq
4/20/2018

KELOMPOK 1

wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopa
sdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcv
bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty
CHAERUNNISA
uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghj
AMLIA S

klzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq
ANGGUN RISNA DAUN
SRIWULANDARI

wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopa
sdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcv
bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmrtyuiop
asdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc
vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwert
yuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfgh
jklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq
wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopa
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kita panjatkan kehadirat Tuhan yang Maha Esa karena
atas limpahan rahmat dan karuniaNya sehingga penulisan
makalah ini yang berjudul “HEPATOKSISITAS” selesai tepat pada
waktunya
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dalam penulisan
makalah ini masih sangat jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu
saran dan kritik yang sifatnya membangun sangat penulis
harapkan guna penulisan makalah selanjutnya yang lebih baik
lagi.
Semoga makalah ini bermanfaat bagi kita semua. Atas
perhatiannya penulis ucapkan terima kasih banyak.

Makassar, 20 MEI 2018

PENULIS
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL...................................................................
KATA PENGANTAR..................................................................
DAFTAR ISI................................................................................
BAB I PENDAHULUAN
Latar Belakang.............................................................................
Rumusan Masalah........................................................................
Tujuan............................................................................................
BAB II Tinjauan Pustaka
 Hepatoksisitas
 Obat-obat apa saja yang dapat menimbulkan Toksisitas pada
Hepar
 Bagaimana Mekanisme kerja dari suatu toksikan
 Apa saja efek toksik pada hepar/Hepatotoksik
BAB III PENUTUP
Kesimpulan..................................................................................
Saran............................................................................................
DAFTAR PUSTAKA
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Hati merupakan organ terbesar dalam tubuh manusia,
mempunyai berat sekitar 1.5 kg. Walaupun berat hati hanya 2-3%
dari berat tubuh , namun hati terlibat dalam 25-30% pemakaian
oksigen. Sekitar 300 milyar sel-sel hati terutama hepatosit yang
jumlahnya kurang lebih 80%, merupakan tempat utama
metabolisme intermedier (Koolman, J & Rohm KH,20010
Hati manusia terletak pada bagian atas cavum abdominis,
dibawah diafragma, dikedua sisi kuadran atas, yang sebagian besar
terdapat pada sebelah kanan. Beratnya 1200-1600 gram.
Permukaan atas terletak bersentuhan dibawah diafragma,
permukaan bawah terletak bersentuhan di atas organ-organ
abdomen. Hepar difiksasi secara erat oleh tekanan intraabdominal
dan dibungkus oleh peritonium kecuali di daerah posterior-
posterior yang berdekatan dengan vena cava inferior dan
mengadakan kontak langsung dengan diafragma.
Hepar dibungkus oleh simpai yg tebal, terdiri dari serabut
kolagen dan jaringan elastis yg disebut Kapsul Glisson. Simpai ini
akan masuk ke dalam parenchym hepar mengikuti pembuluh darah
getah bening dan duktus biliaris. Massa dari hepar seperti spons yg
terdiri dari sel-sel yg disusun di dalam lempengan-lempengan/
plate dimana akan masuk ke dalamnya sistem pembuluh kapiler
yang disebut sinusoid. Sinusoid-sinusoid tersebut berbeda dengan
kapiler-kapiler di bagian tubuh yang lain, oleh karena lapisan
endotel yang meliputinya terediri dari sel-sel fagosit yg disebut sel
kupfer. Sel kupfer lebih permeabel yang artinya mudah dilalui oleh
sel-sel makro dibandingkan kapiler-kapiler yang lain .Lempengan
sel-sel hepar tersebut tebalnya 1 sel dan punya hubungan erat
dengan sinusoid. Pada pemantauan selanjutnya nampak parenkim
tersusun dalam lobuli-lobuli Di tengah-tengah lobuli tdp 1 vena
sentralis yg merupakan cabang dari vena-vena hepatika (vena yang
 menyalurkan darah keluar dari hepar).Di bagian tepi di antara
lobuli-lobuli terhadap tumpukan jaringan ikat yang disebut traktus
portalis/ TRIAD yaitu traktus portalis yang mengandung cabang-
cabang v.porta, A.hepatika, ductus biliaris.Cabang dari vena porta
dan A.hepatika akan mengeluarkan isinya langsung ke dalam
sinusoid setelah banyak percabangan Sistem bilier dimulai dari
canaliculi biliaris yang halus yg terletak di antara sel-sel hepar dan
bahkan turut membentuk dinding sel. Canaliculi akan
mengeluarkan isinya ke dalam intralobularis, dibawa ke dalam
empedu yg lebih besar , air keluar dari saluran empedu menuju
kandung empedu. Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh
tubuh, merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta
menggunakan 20 – 25% oksigen darah.
Ada beberapa fungsi hati yaitu :
1. Fungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat
2. Fungsi hati sebagai metabolisme lemak
3. Fungsi hati sebagai metabolisme proteiN
4. Fungsi hati sehubungan dengan pembekuan daraH
5. Fungsi hati sebagai metabolisme vitamin
6. Fungsi hati sebagai detoksikasi
7. Fungsi hati sebagai fagositosis dan imunitas
8. Fungsi hemodinamik
Hati menerima ± 25% dari cardiac output, aliran darah hati yang
normal ± 1500 cc/ menit atau 1000 – 1800 cc/ menit. Darah yang
mengalir di dalam a.hepatica ± 25% dan di dalam v.porta 75% dari
seluruh aliran darah ke hati. Aliran darah ke hepar dipengaruhi oleh
faktor mekanis, pengaruh persarafan dan hormonal, aliran ini
berubah cepat pada waktu exercise, terik matahari, shock.Hepar
merupakan organ penting untuk mempertahankan aliran darah.
Obat-obatan dapat memberikan efek samping, salah satunya adalah
efek hepatotoksik, yaitu efek samping kerusakan sel-sel atau
jaringan hati dan sekitarnya akibat konsumsi suatu obat.
 Pada dasarnya, obat dianggap sebagai penyebab kerusakan hati jika:

1. Obat tersebut terbukti menyebabkan kerusakan hati pada

binatang percobaan.
2. Jika suatu obat menyebabkan gangguan pada hati saat
dikonsumsi dan gangguan hati sembuh saat pemberian obat
dihentikan, namun timbul kembali saat diberikan obat lagi.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan di atas, maka

dapat dirumuskan masalah yaitu:

1. Obat-obat apa saja yang dapat menimbulkan Toksisitas

pada Hepar
2. Bagaimana Mekanisme kerja dari suatu toksikan
3. Apa saja efek toksik pada hepar/Hepatotoksik

C. Tujuan

Maksud dan tujuan pembuatan makalah ini antara lain :

1. Sebagai bahan kajian mengenai efek toksik pada Hepar

atau Hepatotoksik.
2. Untuk mengetahui toksikan yang dapat merusak Hepar.
3. Untuk mengetahui mekanisme suatu toksikan yang dapat
merusak Hepar.
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Definisi
Hati adalah salah satu organ terbesar pada tubuh manusia dengan bobot
kurang lebih sekitar 1,5 kg. Meskipun bobot hati hanya 2-3% dari bobot tubuh
manusia, namun organ hati terlibat sekitar 25-30% pemakaian oksigen (Koolman
1995).
Hati sendiri memiliki fungsi untuk membentuk kantong empedu danisinya,
melepaskan dan menyimpan karbohidrat, membentuk urea, dan banyak fungsi
lainnya yang berhubungan dengan metabolisme lemak dan melakukan
detoksifikasi berbagai obat dan racun (Ganong, 1991). Organ hati mempunyai
sistem enzim yang dapat mensisntesis trigliserol, kolesterol, fosfolipid, dan
lipoprotein dan juga hati aktif mengubah berbagai asam-asam lemak menjadi
benda keton (Martin, 1984). Menurut Koolman (1995), hati atau hepar dapat
mengantur konsentrasi asam amino dalam plasma sehingga dapat memecah
kelebihan asam amino dengan cara mengubah nitrogen menjadi urea dan
menyalurkannya ke ginjal. Jumlah fodfatidilkolin dalam plasma merupakan
salah satu hal yang mempengaruhi kemampuan hati untuk memetabolisme obat
(Gibson, 2006).

Gambar 1. Organ Hati

(Glenn & Toole, 1999) Hati atau hepar memiliki bagian-bagian yang disebut
dengan lobus yang terbagi menjadi beberapa bagian seperti lobus hepatis dextra
dan lobus hepatis sinistra yang masing-masing memiliki fungsinya sendiri
(Moore & Agur, 1996). Lobus hepatis dextra dibatasi dengan lobus
hepatissinister oleh fossa vesicae
bilaris dan sulcus venae carva pada facies visceralis hepatis.

Rusaknya fungsi hati ditandai dengan menguningnya warna kulit,

membran mukosa dan naikknya konsentrasi bilirubin, SGOT (Serum Glutamic
Oxaloacetic Transaminase), SGPT (Serum Glutamic Pyruvic Transaminase),
GGT (Gamma Glutamyl Transferase)dan lainnya dalam darah (Lu, 1995).
Banyak sekali jenis penyakit hati diantaranya sirosis hati, hepatitis, penyakit
kuning, reye syndrome, penyakit wilson, dan tumor hati (Kaplan, 1989).
Penyakit hepar atau hati yang ditemukan dalam lingkungan masyarakat dapat
dibedakan menjadi 2 yaitu penyakit hati akut dan penyakit hati kronis. Penyakit
hati akut disebabkan karena virus, obat-obatan, alkohol dan keadaan iskemik.
Sedangkan yang penyakit hati kronis yaitu hepatitis kronis, sirosis hati, dan
hepatoma. Pembeda jenis penyakit hati ditujukan untuk menentukan prognosa
dan penatalaksanaan dari masing-masing penyakit.

Mekanisme Obat Menginduksi Penyakit Hati

Kerusakan sel hati selain disebabkan karena virus, juga dapat disebabkan
oleh obat-obatan yaitu penggunaan obat dalam jangka waktu yang lama atau
juga peminum alkohol. Menurut PerMenkes 917/Menkes/Per/x/1993, obat
adalah bahan tunggal atau bahan campuran yang siap digunakan untuk
mempengaruhi secara fisiologi atau keadaan patologi dalam penentapan
diagnosa, pencegahan, pemulihan, peningkatan kesehatan manusia ataupun
hewan. Obat adalah benda yang dapat digunakan untuk merawat penyakit,
membebaskan gejala atau memodifikasi proses kimia dalam tubuh. Obat
sangatlah penting peranannya dalam pelayanan kesehatan karena penanganan
dan pencegahan berbagai macam penyakit tidak dapat dilepaskan dari perlakuan
terapi dengan obat atau farmakoterapi. Obat dapat menyebabkan gangguan
fungsi hati dengan berbagai cara. Sebagian dengan langsung merusak hati,
lainnya diubah oleh hati menjadi bahan kimia yang dapat berbahaya bagi hati.
Ada 3 jenis penyebab hepatotoksik yaitu :
1. Hepatotoksik tergantung dosis
Hepatotoksisitas ini terjadi karena pemberian obat dengan dosis
yang terlalu tinggi. Overdosis acetaminophen (tylenol) merupakan
contoh kasus hepatotoksik tergantung dosis (Lee, 2012).
2. Toksisitas idiosinkratik
Toksisitas idiosinkratik ditemukan pada seseorang yang mewarisi
gen spesifik yang dapat mengontrol perubahan senyawa kimia obat tertentu
dan dapat mengakibatkan akumulasi obat yang menimbulkan bahaya bagi
hati (Lee, 2012).m
3. Alergi obat
Alergi obat dapat menyebabkan hepatotoksisitas dengan
mekanisme hati mengalami peradangan ketika terjadi reaksi antigen-
antibodi antara sel imun tubuh terhadap obat (Lee, 2012).
Mekanisme kerusakan hati yang disebabkan oleh obat dapat terjadi karena:
1. Stimulasi autoimun
Cedera autoimun melibatkan antibodi yang disebabkan zat sitotoksik
atau toksik. Jenis cedera terjadi ketika enzyme obat bermigrasi ke
permukaan sel dalam bentuk neoantigens. Neoantigens ini berfungsi
sebagai target oleh T cells. Cedera dapat diperburuk oleh adanya sel-sel
inflamasi. Halotan, sulfamethoxazole, carbamazepine, dan nevirapine
adalah obat berhubungan dengan cedera autoimun. Beberapa contoh
obat dengan mekanisme menciderai autoimun yang dapat menyebabkan
penyakit hepatitis adalah dantrolene, isoniazid, fenitoin, nitrofurantoin,
dan trazodone. Penyakit progresif ini dapat menyebabkan tingkat
kematian yang tinggi dan lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan
laki-laki (Dipiro, 2007).
2. Reaksi idiosinkratik
Reaksi hepatotoksisitas terbagi menjadi dua, yaitu reaksi intrinsik dan
reaksi idiosinkratik. Reaksi intrinsik ini biasanya berhubungan dengan
dosis dan memiliki periode laten yang singkat (<1 bulan). Minocycline,
nitrofurantoin, dan fenitoin dapat menyebabkan reaksi intrinsik
(Dipiro,2007).
Berbeda dengan reaksi intrinsik yang bersifat alergi, reaksi
idiosinkratik adalah tanpa gejala hipersensitivitas dan biasanya memiliki
periode laten yang lama (beberapa bulan). Reaksi idiosinkratik ditandai
dengan demam, ruam, dan eosinofilia. Toksisitasnya tidak bergantung
dosis dan jika dicobakan terhadap hewan uji tidak berulang kejadiannya
(Dipiro, 2007).
3. Gangguan kalsium homeostasis dan cedera sel membran
Hepatotoksisitas akibat gangguan kalsium homeostasis menyebabkan
masuknya kalsium intraseluler yang kemudian terjadi penurunan kadar
adenosin trifosfat dan gangguan dari perakitan aktin urat saraf. Dampak
yang dihasilkan
pada sel adalah pecah dan lisisnya dinding sel. Lovastatin, venlafaxine, dan
phalloidin yang merupakan komponen aktif dalam merusak homeostasis kalsium
(Dipiro, 2007).
4). Aktivasi metabolik dari enzim Sitokrom P450
Cedera hepatoseluler melibatkan produksi energi tinggi metabolit reaktif
oleh sistem CYP450. Reaktif metabolit ini mampu membentuk ikatan kovalen
dengan seluler protein (enzim) dan asam nukleat yang mengarah pada
pembentukan induksi. Dalam kasus toksisitas akut, enzim obat dapat
menyebabkan cedera sel atau lisis sel. Acetaminophen, furosemide,dan
diklofenak adalah contoh dari mekanisme ini. Perbedaan genetik hati individu
dapat berperan dalam pentingnya proses ini. Pasien dengan polimorfisme
nukleotida tunggal (SNP) untuk kode varian lambat dapat bereaksi dari CYP450
akan bereaksi secara berbeda dari orang-orang dengan SNP yang kode varian
untuk bereaksi sangat cepat (Dipiro, 2007).
5). Stimulasi apoptosis
Apoptosis merupakan pola yang berbeda dari lisis sel yang ditandai
dengan penyusutan sel dan fragmentasi kromatin nuklir. Jalur apoptosis yang
dipicu oleh interaksi antara kematian ligan (tumor necrosis factor dan Fas
ligand) dan kematian reseptor (tumor necrosis factor receptor - 1 dan Fas).
Interaksi ini mengaktifkan reseptor yang membelah protein seluler dan akhirnya
menyebabkan sel mati dalam dosis kumulatif. Acetaminophen menyebabkan
apoptosis (Dipiro, 2007).
6). Cedera mitokondria
Obat yang mengganggu struktur mitokondria, fungsi, atau sintesis DNA
dapat mengganggu β-oksidasi lipid dan produksi energi oksidatif dalam
hepatosit. Pada penyakit akut, gangguan berkepanjangan β–oksidasi
menyebabkan steatosis microvesicular sedangkan pada penyakit kronis
menyebabkan steatosis macrovesicular. Kerusakan parah pada mitokondria
akhirnya menyebabkan gagal hati dan kematian. Aspirin, asam valproik, dan
tetrasiklin menyebabkan cedera mitokondria dengan menghambat β-oksidasi
sedangkan amiodaron melalui gangguan phosphorylation (Dipiro, 2007).
d. Obat Penginduksi Penyakit Hati
Hepatotoksisitas akibat obat harus selalu dipertimbangkan sebagai
kemungkinan penyebab penyakit hati. Sebuah survei dari Acute Liver Failure
Study Group (ALFSG) yang dilakukan pada pasien rawat inap di 17 rumah sakit
Amerika Serikat menunjukan bahwa obat yang diresepkan (termasuk
asetaminofen) menyebabkan > 50% kasus gagal hati akut. Saat ini, efek
hepatotoksik merupakan alasan utama terhentinya pengembangan obat lebih
lanjut dan ditariknya obat yang telah disetujui oleh FDA dari pasaran (Andrade,
et al, 2007).
Efek dari penyakit hati pada farmakokinetik dan farmakodinamik
sangatlah kompleks diantaranya menurunnya fungsi hati untuk membersihkan
darah saat mengeliminasi obat-obatan yang dimetabolisme oleh hati itu sendiri
atau ekskresi bilier yang mempengaruhi peningkatan protein plasma yang pada
akhirnya terjadi pada proses distribusi dan eliminasi. Pasien dengan sirosis hati
lebih sensitive terhadap efek samping yang ditimbulkan morfin dan
benzodiazepine. Obat-obatan NSAID dapat memicu gagal ginjal pada pasien
dengan sirosis dan asites hal ini disebabkan karena hilangnya produksi
prostaglandin pada ginjal yang merupakan vasodilator dari asites, dan pada
pasien gangguan fungsi hati disarankan untuk menghindari penggunaan inhibitor
cyclooxygenase. Untuk pasien dengan gangguan fungsi hati diperlukan
penurunan dosis untuk menghindari akumulasi yang berlebihan dari penggunaan
obat yang mungkin dapat menyebabkan reaksi sehingga menimbulkan efek
samping yang serius. Penggunaan obat-obatan yang harus mengalami
biotransformasi pada hati juga harus dihindari kecuali benar-benar essential. Hal
yang paling berbahaya untuk pasien dengan gangguan fungsi hati adalah obat-
obatan dengan ekstraksi hepatik rendah dan rentang terapeutik yang sempit.
Obat tersebut harus diberikan secara peroral dan dosis harus dikurangi <50%
dari dosis normal (Dourakis, 2008).
Dalam tabel 1 menurut Navarro (2006), beberapa obat dapat
menyebabkan kerusakan pada hati seperti hepatoseluller, kolestasis ataupun
gabungan dari hepatitis dan kolestasis.
Tabel 1. Obat yang dapat menyebabkan penyakit hati
Kelas Terapi Nama Obat Akibat
Antidiabetik Acarbose Hepatoseluller

Antipirai Allopurinol Hepatoseluller

Analgesik non narkotik Acetaminophen Hepatoseluller

NSAIDs Hepatoseluller

Antiaritmia Amiodarone Hepatoseluller

Verapamil Kolestasis

Relaksasi Otot Baclofen Hepatoseluller

Antidepresan Buproprion Hepatoseluller

Fluoxetine Hepatoseluller
Mirtazapine Mixed
Paroxetine Hepatoseluller
Sertraline Hepatoseluller
Trazodone Hepatoseluller
Tricyclics Mixed

Antiretrovial (HAART) Semua Hepatoseluller

Obat Herbal Kava-kava Hepatoseluller

Germander Hepatoseluller

Antituberkulosis Isoniazid Hepatoseluller

Pyrazinamide Hepatoseluller
Rifampin Hepatoseluller

Antijamur Ketoconazole Hepatoseluller

Terbinafine Mixed

Antihipertensi Enalapril Kolestasis

Kapropil Kolestasis
Irbesartan Mixed
Lisinopril Hepatoseluller
Losartan Hepatoseluller

Imunosupresan Metotrexate Hepatoseluller

Azathioprine Kolestasis

Antitukak Omeprazole Hepatoseluller

Antispikosis Risperidone Hepatoseluller

Phenothiazine Mixed
Antidislipidemia Gol statin Hepatoseluller

Antibiotik Amoksisilin Mixed

Eritromisin Mixed
Klindamicin Kolestasis
Nitrofurantion Kolestasis
Tetracyclin Hepatoseluller
 Lanjutan (Tabel 1)

Antikonvulsan Gol sulfonamide Kolestasis

Antiansietas Trimetoprim Kolestasis

Antiepilepsi Trovafloxacin Hepatoseluller

Valproic acid Hepatoseluller
Amitriptyline Kolestasis

Antiandrogen Karbamazepin Kolestasis

Na Phenobarbital Kolestasis

Antipsikotik Flutamide Kolestasis

Antiplatelet Chlorpromazine Mixed

Klopidogrel Mixed

Ada tiga tahapan umum dalam mekanisme terjadinya Drug-Induced Liver

Injury (DILI)

1. Mekanisme awal toksisitas : Direct cell stress, Direct mitochondrial

impairment, dan reaksi imun spesifik.
Baik metabolit obat ataupun obat induk dapat menyebabkan direct cell
stress, dan mengganggu fungsi mitokondria serta menstimulaasi suatu
respon imun. Enzim pemetabolisme obat yang sangat berperan dalam
pembentukan suatu metabolit reaktif yang toksik adalah kelompok
sitokrom P450 (CYP450), yang berperan pada metabolisme obat fase 1.
Akan tetapi metabolisme fase II juga dapat menghasilkan metabolit yang
bersifat hepatotoksik seperti asil glukoronida yang telah diketahui
menyebabkan DILI. Metabolit reaktif dapat menyebabkan stress pada sel
melalui banyak mekanisme termasuk diantaranya deplesi dari
glutathione (GSH) atau berikatan dengan suatu enzim, lemak, asam
nukleat, dan stuktur sel lain. Selanjutnya metabolit reaktif atau parent
drug mungkin dapat spesifik menghambat fungsi hepar tertentu seperti
apical (canalicular) bile salt efflux pump (BSEP ABCB 11 gene) yang
dimana akan menimbulkan penumpukan substratnya di dalam sel yang
menyebabkan kerusakan sekunder pada sel hepar.
Pada tahap penyerangan mitokondria, maka metabolit reaktif
ataupun parent drug melepaskan atau menghambat jalur respiratory dari
mitokondria yang menyebabkan deplesi ATP sehingga meningkatkan
jumlah reactive oxygen species (ROS), menghambat β-oksidasi yang
mengarah pada steatosis, merusak DNA mitokondria atau menyisip di
proses replikasinya, atau secara langsung menyebabkan mitochondria
permeability transition (MPT) yaitu dengan membuat lubang di “MPT
pore” yang letaknya ada dibagian dalam membran. Inilah yang mungkin
merupakan awal terjadinya kerusakan yang melibatkan penghambatan
transport elektron mitokondria sampai tahap kritis dan peningkatan
aktivasi ROS dan JNK di sitosol diatas batas yang ditentukan hingga
menimbulkan kerusakan hepar. Inhibisi awal dari transport elektron
mitokondrial tidak dapat ditentukan dari nilai ALT yang tinggi,
sehingga dibutuhkan suatu marker yang bisa mendeteksi kerusakan
mitokondrial sejak dini.
Respon imun spesifik yang melibatkan sel T sitotoksik yang
bersamaan dengan lepasnya sitokin inflamasi yang ditimbulkan oleh
metabolit reaktif yang berikatan secara kovalen dengan protein yang
kemudian dikenali sebagai suatu antigen baru (pembentukan hapten).
Selanjutnya munculnya major histocompatibility complex (MHC) –
dependent pada antigen presenting cells akan mengaktifkan proses
terbentuknya suatu antibodi against haptens atau autoantibodies against
cell structure seperti enzim CYP450.
Dalam beberapa kasus kerusakan awal juga menargetkan
nonparenchymal liver cells. Contohnya adalah adanya toksisitas yang
terhadap sel epitel empedu oleh metabolit flucloxacillin atau aktivasi
langsung sel steallate oleh methotrexate yang menyebabkan fibrosis.
Hepatotoksin yang berbeda memiliki pola yang khusus dalam
mekanisme kerusakan awalnya. Namun satu yang harus disadari bahwa
 satu obat bisa saja melalui banyak mekanisme yang terjadi bersamaan,
dan bahwa banyak obat yang masih belum diketahui mekanismenya
seperti apa dalam menimbulkan kerusakan hepar. Mekanisme
kerusakan awal yang spesifik ini juga bisa disebut “upstream events”
yang pada tahap selanjutnya akan berlanjut ke “downstream events”
yang tidak spesifik yang melibatkan innate immune system yang
tugasnya menyeimbangkan respon pro dan anti inflamasi yang
menentukan proses lanjutnya untuk kerusakan yang makin parah
ataukah pemulihan.

2. Mekanisme kematian sel diperantarai oleh reseptor yang

menyebabkan perubahan permeabilitas mitokondria
Munculnya cell stress dan reaksi imun spesifik menyebabkan MPT. Jika
mekanisme awal ini tidak terjadi secara langsung pada target dan
merusak fungsi mitokondria, maka mekanisme ini terjadi melalui dua
jalur, salah satunya melalui jalur langsung yang diinisiasi oleh cell stress
yang parah (intrinsic pathway) atau melalui cara tidak langsung dengan
death receptor amplified yang dipicu oleh cell stress ringan dan/atau
reaksi ion imun spesifik (extrinsic pathway).
Pada jalur intriksik, stress intraselular yang parah mengaktivasi jalur
reticulum endoplasmic, permeabilitas lisosom, atau c-jun–N-terminal
kinase (JNK) yang kemudian mengaktivasi pro apoptotic (Bax, bak, bad)
dan menghambat anti apoptotik (bel-2, belxL) yang merupakan anggota
protein bel2, kemudian mengaktivasi MPT. Sedangkan jalur extrinsik,
kerusakan awal yang ringan dapat terjadi jika response inflmasi karena
mild stress dan faktor tambahan memodulasi system imun bawaan
,dimana sinyal dari sitokin (IL-12) yang memicu atau mencegah (IL4,
IL10, IL13, MCP-1) luka biasanya seimbang. Sebagai konsekuensinya,
sel liver yang sensitif menjadi lebih rentan terhadap efek letal dari tumor
necrosis factor alpha (TNFα), fas lingand (fasL), dan interferon gamma
(IFγ). Hal ini sangat penting jika memikirkan bahwa hati sebagai organ
utama dalam detoksifikasi secara konstan terpapar hingga membuat
selnya menjadi stress yang akan mengaktifkan TNFα dan fasL. Jika
awalnya sebuah reaksi imun spesifik, maka MHC-dependent antigen
yang terbentuk akan merelease TNFalfa dan FasL dari Kupffer cell
(hepatic macrofag) dan sel T sitotoksik. Sesuai dengan hipotesis bagi
penyakit autoimun, haptenisasi sendiri tidak cukup untuk memicu
 terjadinya frank allergic hepatotoxicity, karena membutuhkan stimulasi
tambahan yang disebut “danger-signal”. Jika metabolit reaktif
menyebabkan stress sel ringan atau munculnya inflamasi, bersamaan
dengan lepasnya sitokin akan dibentuk sebuah “danger signal” yang
dapat meningkatkan keberadaan MHCII-dependent antigen, membuat
hepatosit lebih mudah luka, sehingga menyebabkan autoimmune
hepatotoxicity. Terlepas dari bagaimana extrinsic pathway dimulai, pada
akhirnya TNF α dan FasL berikatan pada intracellular death receptors,
serta TNF dan Fas reseptor-associated death domain proteins
(TRADD/FADD) akan mengaktivasi inisiator caspase 8. Aktivasi
kompleks death-receptor juga disebut sebagai death-inducing signaling
complex (DISC). Walaupun caspase 8 dapat memulai apoptosis melalui
aktivasi langsung dari efektor caspase 3, 6, dan 7, namun aktivasi
langsung ini tampak terlalu lemah dalam hepatosit untuk memperantarai
apoptosis. Olehkarenanya diperlukan sebuah mekanisme amplifikasi:
caspase 8 dapat mengaktivasi protein pro-apoptitik Bcl-2 (seperti Bid),
serta signaling ceramides.

3. Apoptosis dan Nekrosis

MPT menyebabkan influx proton besar-besaran melalui membrane
dalam mitokondria, yang menghentikan sintesis ATP oleh mitokondria.
Menipisnya ATP mitokondria yang disebabkan oleh MPT menyebabkan
terjadinya pelebaran matriks dan permeabilisasi membran luar
mitokondria serta pecahnya membran dengan melepaskan sitokrom C dan
protein mitokondria pro-apoptotik lainnya dari ruang intermembran
menuju ke sitosol.
Pada apoptosis, sitokrom C kemudian berikatan pada sebuah
cytoplasmic scaffold (apaf-1) dan pro-caspase 9, membentuk sebuah
kompleks yang disebut apoptosome, yang mengaktivasi signaling
procaspase 9. Proses ini membutuhkan ATP dan hanya dapat dimulai bila
MPT tidak muncul dengan cepat dan bersama-sama di seluruh
mitokondria. Hanya jika beberapa mitokondria tertinggal utuh dan
melanjutkan sintesis ATP, aktivasi pro-caspase 9 dan memungkinkan
protein mitokondrial pro-apoptotik lainnya mengaktivasi caspase 3.
Kemudian caspase 3 akan memecah protein sel spesifik dan lebih jauh
lagi akan mengaktivasi pro-caspase 6, 7, dan 2, yang memiliki protein
targetnya masing-masing
Nekrosis, sebaliknya, berkembang jika luka awal yang terjadi sangat
parah sehingga MPT secara cepat terbentuk di seluruh mitokondria, atau
jika mekanisme lain menyebabkan menipisnya ATP mitokondria secara
cepat dan parah, menghalangi jalur apoptosis. Ini sangat khas untuk
hepatotoksin yang secara langsung menyebabkan inisiasi stress sel yang
sangat besar. Bagaimanapun, ketiadaan ATP juga aktivasi jalur ekstrinsik
akan menghantarkan kepada kematian sel nekrotik. Kesimpulannya,
mitokondria merupakan tokoh penting dalam kematian dan kehidupan sel
dalam hepatotoksisitas: mereka dapat menjadi target dari inisiasi
toksisitas langsung, MPT memegang peran penting dalam signaling dari
jalur ekstrinsik dan intrinsik.
Obat Anti TB yang telah diketahui berdasarkan penelitian terkini
mempunyai kemungkinan sebagai DILI adalah Rifampisin dan INH
berikut tinjauan molekuler yang memungkinkan untuk terjadinya
hepatotoksik pada penggunaan obat anti TB.