Halaman 1

PASAL UTAMA
Penemuan dan Validasi Biomarker untuk Dipandu
Manajemen Klinis Pneumonia di Afrika
Anak-anak
Honglei Huang, 1 Bacaan C. Ideh, 4 Evelyn Gitau, 3,5 Marie L. Thézénas, 1 Muminatou
Jallow, 4 Bernard Ebruke, 4
Osaretin Chimah, 4 Claire Oluwalana, 4 Henri Karanja, 5 Grant Mackenzie, 4 Richard A.
Adegbola, 4 Dominic Kwiatkowski, 1
Benedikt M. Kessler, 1 James A. Berkley, 2,5 Stephen RC Howie, 4 dan Climent Casals-
Pascual 1
1 Wellcome Trust Center untuk Genetika Manusia dan 2 Pusat Vaksinasi Klinis dan Pengobatan Tropis, Departemen Obat Nuffield, Universitas
Oxford, dan Liverpool School of Tropical Medicine, Inggris; Anak Kelangsungan Hidup
3 4

Tema, Medical Research Council Unit, Gambia; dan Kenya 5

Medical Research Institute, Pusat Penelitian Kedokteran Geografis (Coast), Kilifi

Latar belakang . Pneumonia adalah penyebab utama kematian pada anak-anak di seluruh
dunia. Algoritma klinis tetap kurang optimal
Membedakan pneumonia berat dari penyebab distres pernapasan lainnya seperti malaria atau
bakteri yang membedakan pneu-
monia dan pneumonia dari penyebab lainnya, seperti virus. Alat molekuler bisa memperbaiki
diagnosis dan manajemen.
Metode . Kami melakukan penelitian proteomik berbasis spektrometri massa untuk
mengidentifikasi dan memvalidasi penanda keparahan pada 390
Anak-anak Gambia dengan pneumonia (n = 204) dan kontrol usia, jenis kelamin, dan
lingkungan yang cocok (n = 186). Independen
validasi dilakukan pada 293 anak-anak Kenya yang menderita gangguan pernapasan (238
dengan pneumonia, 41 dengan Plasmodium fal-
malaria ciparum , dan 14 dengan keduanya). Nilai prediktif diperkirakan oleh area di bawah
karakteristik operasi penerima
kurva (AUC).
Hasil . Lipocalin 2 (Lpc-2) adalah biomarker protein terbaik dari pneumonia berat (AUC,
0,71 [95% confidence interval,
.64-.79]) dan sangat prediktif bakteremia (78% [64% -92%]), bakteriemia pneumokokus
(84% [71% -98%]), dan "prob-
etiologi bakteri yang mampu "(91% [84% -98%]). Hasil ini divalidasi pada anak-anak Kenya
dengan malaria berat dan respira-
Kesulitan yang juga memenuhi definisi pneumonia oleh Organisasi Kesehatan Dunia.
Kombinasi Lpc-2 dan
haptoglobin membedakan bakteri dengan malaria akibat distres pernapasan dengan
sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi pada Gam-
anak bian (AUC, 99% [95% confidence interval, 99% -100%]) dan anak-anak Kenya (82%
[74% -91%]).
Kesimpulan . Lpc-2 dan haptoglobin dapat membantu membedakan etiologi pneumonia yang
didefinisikan secara klinis dan bisa jadi
digunakan untuk memperbaiki manajemen klinis. Biomarker ini harus dievaluasi lebih lanjut
dalam studi klinis prospektif.
Kata kunci . pneumonia; malaria; lipocalin-2 / NGAL; infeksi pernafasan; biomarker.
Pneumonia adalah penyebab utama kematian pada anak muda-
Dren secara global, terhitung hampir 2 juta kematian
setiap tahun, terutama di negara berkembang [ 1 - 4 ]. Di
Gambia, infeksi saluran pernapasan akut bawah,
terutama pneumonia, adalah penyebab utama kematian di Indonesia
anak muda [ 5 , 6 ].
Untuk mencapai dan mendorong melampaui Millen-
nium Development Goal 4 untuk kelangsungan hidup anak, jumlahnya
Kematian akibat pneumonia harus dikurangi. Ini akan
memerlukan kombinasi tindakan pencegahan yang efektif dan
perbaikan manajemen klinis [ 7 - 10 ]. Pelajaran sebelumnya
telah menunjukkan bahwa rujukan tertunda adalah salah satu yang paling penting-
Faktor risiko kematian pada anak-anak dengan pneumonia [ 11 ].
Oleh karena itu, algoritma klinis saat ini merujuk pasien
dengan pneumonia ke rumah sakit umumnya berdasarkan diag-
Sensitivitas nostik bukan spesifisitas. Karena itu,
Kasus pneumonia overreferral telah menjadi signifikan
masalah dengan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
strategi manajemen kasus di beberapa setting [ 12 ].
Diterima 6 September 2013; diterima 20 Maret 2014; diterbitkan secara elektronik
2 April 2014
Paten pada biomarker yang diuraikan telah diajukan oleh University of Oxford
melalui ISIS Ltd (PCT / GB2013 / 051768).
Korespondensi: Casal Climent-Pascual, MD, DPhil, Wellcome Trust Center untuk PT
Genetika Manusia, Roosevelt Drive, Oxford, OX3 7BN, Inggris ( ccasals@well.ox.ac.uk) .
Clinical Infectious Diseases 2014; 58 (12): 1707 - 15
© Penulis 2014. Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama Infectious
Penyakit Masyarakat Amerika. Ini adalah artikel Open Access yang didistribusikan
berdasarkan persyaratan
dari Lisensi Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/
oleh / 3.0 /), yang mengizinkan penggunaan kembali, distribusi, dan reproduksi yang tidak
terbatas dalam bentuk apapun
sedang, asalkan karya aslinya benar dikutip.
DOI: 10.1093 / cid / ciu202
Diagnosis Berbasis Manajemen Infeksi Pernafasan Akut di Afrika • CID 2014: 58 (15 Juni) •
1707
oleh tamu pada tanggal 17 April 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari

Halaman 2
Yang penting, kriteria klinis tidak membedakan penyebab bakteri
Pneumonia dari penyebab lain seperti virus yang tidak dibutuhkan
perawatan antibiotik
Analisis biofluida (misalnya plasma) menggunakan spektrometer massa-
Metode berbasis try telah banyak diadopsi untuk biomarker dis-
covery [ 13 - 15 ]. Setelah diidentifikasi dan divalidasi, protein dari
Nilai klinis bisa dimasukkan ke dalam tes point-of-care yang cepat.
Pada anak-anak Afrika, pneumonia bukan satu-satunya penyebab re-
tekanan penuh pada anak-anak. Di daerah endemik malaria, Plasmo-
Infeksi dium falciparum dapat menyebabkan gangguan pernapasan dan
tumpang tindihnya kondisi ini sering kali mengganggu di-
agnosis dan pengelolaan pasien ini [ 16 - 18 ]. Pada periode yang sangat parah
penerimaan diatrik, sindrom klinis pneumonia berat
tumpang tindih dengan 39% kasus malaria berat [ 19 ].
Kami melakukan penelitian untuk menggambarkan plasma proteomic sig-
alam dalam sampel dari anak-anak Gambian dengan pneumo-
nia dan nonsevere pneumonia dan kontrol. Kami mengidentifikasi dan
biomarker yang divalidasi untuk (1) memprediksi tingkat keparahan penyakit pada anak-anak
dengan pneumonia, (2) memprediksi positif kultur darah, (3) memprediksi
kemungkinan etiologi bakteri anak-anak dengan pneumonia, (4)
mengevaluasi kinerja biomarker untuk membedakan pernafasan
kesusahan yang disebabkan oleh pneumonia atau malaria berat, dan (5) pro-
vide validasi independen untuk kinerja diagnostik
dari spidol ini di anak-anak Kenya.
METODE
Situs Studi dan Populasi yang Dipelajari
Peserta penelitian adalah bayi dan anak - anak dari
Wilayah Banjul dan Basse yang berusia 2-59 bulan ikut ambil bagian
dalam studi kasus kontrol terhadap pneumonia dan anak-anak
dirawat di RSUD Kilifi dengan diagnosa
Infeksi saluran pernapasan bagian bawah Tabel 1 ). Situs, populasi
tions dipelajari, dan definisi klinis dijelaskan secara rinci di
Metode Tambahan dan Tambahan Tabel 1 .
Biomarker Discovery and Validation Studies
Sampel plasma dari bayi Gambian dan anak-anak berusia 2-59 tahun
bulan digunakan untuk proteomik berbasis spektrometri massa
studi (lihat Metode Tambahan untuk rinciannya). Konsentrasi-
trasi protein terpilih (protein C-reaktif [CRP], von Wil-
faktor lebrand [vWF], lipocalin 2 [Lp-2] dan haptoglobin)
diukur dengan enzyme-linked immunosorbent assay (R & D
Sistem), sesuai petunjuk pabriknya.
Manajemen Data dan Analisis Statistik
Data klinis dikumpulkan pada bentuk standar dan double en-
tered. Model regresi logistik univariat dan multipel bugar-
ted untuk semua variabel klinis dengan menggunakan keparahan penyakit dan
kemungkinannya
etiologi bakteri sebagai variabel dependen. Interaksi dari
Variabel independen diperiksa dengan menggunakan rasio kemungkinan
uji. Data dianalisis dengan perangkat lunak Stata 11 (StataCorp).
Kinerja Diagnostik dan Pemilihan Variabel Klinis untuk
Model Multivariat
Area di bawah kurva karakteristik operasi receiver
(AUC) digunakan untuk membandingkan sensitivitas dan spesifisitas seketika
spidol yang dipilih Nilai cutoff dipilih berdasarkan sen-
sitivitas dan spesifisitas untuk memprediksi hasil menggunakan roctab /
fungsi detail (Stata 11.0). Saat itu performa diagnostik
dinilai untuk variabel> 1, estimasi diturunkan dari a
model regresi logistik menggunakan spidol yang dipilih atau klinis
fitur sebagai variabel bebas dan kondisi untuk diagnosa
sebagai variabel dependen. Analisis ini dilakukan dengan menggunakan
fungsi lroc, lstat, dan roctab / graph di Stata. Positif
dan rasio likelihood negatif telah dihitung untuk bio-
konsentrasi marker dengan sensitivitas tertinggi dan spesifik-
Ini untuk memprediksi pneumonia berat.
Variabel klinis dan / atau spidol molekular dimasukkan ke dalam
model multivariat jika (1) variabel menunjukkan statistik sig-
asosiasi signifikan ( P <.05) pada model univariat dan (2)
Variabel belum digunakan sebagai kriteria klasifikasi apriori.
Misalnya, laju pernafasan dikombinasikan dengan tanda molekuler-
Untuk membandingkan nonsevere dan pneumonia berat karena var-
Iable tidak digunakan sebagai kriteria untuk memisahkan 2 kondisi.
Ordinal model regresi logistik univariat menggunakan tingkat keparahan penyakit
dikodekan sebagai 0-3 (dari kontrol [0] sampai sangat parah [3]) sebagai dependen
Variabel digunakan untuk mengevaluasi signifikansi asosiasi
antara konsentrasi biomarker dan hasil klinis.
Persetujuan Etis
Informed consent tertulis diberikan oleh orang tua atau wali
dari masing-masing peserta Bersama Gambia Pemerintah / Medis Re-
cari persetujuan komite etik dewan (MRC) itu
diperoleh untuk kedua studi pneumonia (SCC / EC 1062) dan
studi malaria berat (SCC / EC 630 dan 670). Penggunaan
sampel plasma yang diarsipkan dari Kenya telah disetujui oleh
Kajian Etika Lembaga Penelitian Kenya (KEMRI)
Komite (SSC 2280).
HASIL
Kinerja Diagnostik Fitur Klinis dan Protein
Biomarker untuk Diskriminasi Parah Pneumonia dan Nonsevere
Pneumonia
Analisis proteomik mengidentifikasi 238 protein pada anak-anak
pneumonia berat, 316 pada anak-anak dengan pneumonia nonsevere,
dan 268 di kontrol sehat. Perbedaan jumlah protein
Di berbagai kelompok dan kelompok berbeda tidak berbeda secara signifikan
(analisis varians, P = 0,35). Kami mengidentifikasi 23 reg-
protein ulated (> 1,5 kali lipat) yang hadir dalam ≥2 dari 3 batch
1708 • CID 2014: 58 (15 Juni) • Huang dkk
oleh tamu pada tanggal 17 April 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari

Halaman 3
ketika kasus parah dan tidak biasa dibandingkan dan 19 saat
tidak terhitung kasus dan kontrol yang dibandingkan ( Supplementary
Gambar 2 ). Dari 42 protein ini, hanya 8 (19%) yang menunjukkan progres-
Pola sion, yaitu, meningkatnya konsentrasi dari kontrol ke
kasus ringan sampai berat Berdasarkan jumlah peptida yang digunakan untuk
mengidentifikasi protein dan relevansi biologis mereka, PPC-2,
CRP, dan vWF dipilih untuk validasi lebih lanjut ( Tabel 2 ).
Lpc-2, CRP, dan tingkat vWF secara signifikan lebih tinggi pada chil-
dren dengan pneumonia berat dibanding pada orang dengan nonsevere
pneumonia ( Tambahan Gambar 3 ). Lpc-2 adalah yang terbaik pra-
Dictor pneumonia berat, dengan sensitivitas 72,3% dan a
spesifisitas 70,1% (AUC, 0,71 [95% confidence interval [CI],
.64-.79]; Tabel 3 ). Pada anak dengan kadar Lpc-2> 118 ng / mL,
kemungkinan penyakit parah meningkat hampir 3 kali lipat
(rasio odds [OR], 2,69 [95% CI, 1,08-6,69). Konsentrasi CRP-
> 157 μg / mL dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit yang meningkat
(OR, 3,55 [95% CI, 1,41-8,93]), namun meski memiliki kepekaan yang baik
untuk memprediksi tingkat keparahan penyakit (70,8%), spesifisitasnya rendah
(56,2%). Demikian pula, konsentrasi vWF plasma> 648 mU / mL
dikaitkan dengan peningkatan 5 kali lipat dalam kemungkinan serangan parah
pneumonia (OR, 5,26 [95% CI, 2,42-11,4]), dengan sensitivitas yang baik-
ity (87,0%) namun spesifisitasnya buruk (41,7%; Gambar 1 ).
Kombinasi terbaik dari penanda klinis dan molekuler
memprediksi pneumonia berat termasuk laju pernapasan, retak,
Lpc-2, dan CRP. Penambahan penanda molekuler ke klinik-
Fitur ical tidak berdampak pada sensitivitas namun meningkatkan spesifikasi-
dari 68,0% menjadi 82,0% (Gambar 1 ), dan pengaruhnya lebih unggul
untuk perubahan radiologis (konsolidasi titik akhir), crackles, dan
kombinasi kultur darah positif Tambahan Gambar 6 ). Itu
Sensitivitas kombinasi penanda ini meningkat menjadi 94,7%
(95% CI, 88,4% -100%) pada anak-anak yang terdaftar selama penelitian di perairan kering-
anak laki-laki, mungkin karena tidak adanya kasus malaria Luwes-
Gambar 4 ). Hanya 3 anak dari 204 (1,5%) yang diidentifikasi sebagai
Memiliki pneumonia memiliki slide malaria positif. Anak-anak ini
semua penderita pneumonia tidak merokok (2 terdaftar pada musim kemarau
dan 1 selama musim hujan).
Asosiasi Lpc-2 Dengan Kemungkinan Pneumonia Bakteri
Kultur bakteri dilakukan pada 198 dari 200 pasien dengan
pneumonia (99%). Dari jumlah tersebut, 12 dari 198 (6%) positif
Patogen sejati, yaitu Streptococcus pneumoniae (n = 10),
Staphylococcus aureus (n = 1), dan Streptococcus pyogenes
(n = 1). Tingkat kontaminasi adalah 6%. Tidak ada yang klinis
Variabel dikaitkan dengan kultur darah positif ( Luwes-
Tabel 6 ), tetapi anak-anak dengan konsentrasi Lpc-2
> 163 ng / mL memiliki 9 kali kemungkinan memiliki darah positif
kultur dengan isolat yang signifikan secara klinis (OR, 9,03 [95% CI,
1.91-42.6]; Gambar Tambahan 11 ). Konsentrasi plasma-
tions dari Lpc-2, CRP, dan vWF pada anak-anak dengan positif
kultur darah atau dengan "titik akhir" konsolidasi di dada mereka
radiografi (kemungkinan pneumonia bakteri) secara signifikan
lebih tinggi dari pada anak tanpa konsolidasi dan rendah
jumlah sel darah putih ( P <.01; Tabel 4 ). Konsentrasi Lpc-2
sangat terkait dengan pneumonia kemungkinan bakteri
asal (Gambar 2 ). Kinerja diagnostik Lpc-2 adalah su-
perior dengan vWF atau CRP. Lpc-2 menunjukkan sensitivitas yang baik
(77% [95% CI, 65,6% -89,9%]) dan spesifisitasnya sangat tinggi
(94,4% [95% CI, 86,8% -100%]) untuk mengidentifikasi anak-anak
kemungkinan pneumonia bakteri. Hasil serupa diperoleh
Bila pasien dengan kultur darah positif dikeluarkan
dari analisis (OR, 22,5 [95% CI, 6,77-74,7]).
Haptoglobin dalam Diskriminasi Antara Pneumonia dan Malaria-
Gangguan Pernafasan Terkait pada Anak-anak Gambia
Konsentrasi Lpc-2 pada anak-anak dengan pneumonia tidak berbeda
secara signifikan dari pada anak-anak dengan malaria berat dan respi-
kesedihan ratory (Gambar 3 A ). Kami beralasan bahwa penanda hemo-
lisis seperti haptoglobin bisa mendiskriminasikan distres pernapasan
Gambar 1. Kinerja diagnosa klinis dan ketidakpatuhan terhadap kesehatan
pneumonia berat (vs nonsevere pneumonia) pada anak-anak Gambia. Hanya klinik-
Fitur ical yang tidak digunakan untuk membedakan 2 kelompok diperkenalkan
dalam model (lihat Metode). Odds ratios (dengan interval kepercayaan 95%
[CIs]) menunjukkan kemungkinan pneumonia berat untuk nilai cutoff dengan nilai tertinggi
sensitivitas dan spesifisitas. Singkatan: CRP, protein C-reaktif; Lpc-2, lip-
ocalin 2; NPV, nilai prediksi negatif; PPV, nilai prediktif positif.
Diagnosis Berbasis Manajemen Infeksi Pernafasan Akut di Afrika • CID 2014: 58 (15 Juni) •
1709
oleh tamu pada tanggal 17 April 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari

Halaman 4
disebabkan oleh pneumonia akibat malaria berat karena
Tingkat haptoglobin meningkat dengan tingkat keparahan dan penurunan pneumonia
dengan tingkat keparahan malaria karena kerusakan eritrosit. Medi-
konsentrasi haptoglobin plasma (interkuartil) di
anak-anak dengan malaria berat dan gangguan pernafasan (10 406
[5267-38 597] ng / mL) berukuran 2 kali lipat lebih rendah dari
bahwa pada anak-anak dengan pneumonia berat (2 618 150 [1 800 000-
4 400 000] ng / mL [ P <.001]; Gambar Tambahan 7 ). Itu
sensitivitas dan spesifisitas haptoglobin (> 1,1 mg / mL) pada dis-
Mengkriminasikan distres pernapasan yang disebabkan oleh pneumonia dari itu
yang disebabkan oleh malaria masing-masing 92,8% dan 99,2% (Gambar 3 B ).
Anak-anak dengan kemungkinan pneumonia bakteri disajikan dengan
konsentrasi tertinggi haptoglobin dan Lpc-2 ( Tambahan
Gambar 3 C ). Kombinasi Lpc-2 dan haptoglobin adalah ef-
fektif dalam membedakan antara pneumonia dan malaria berat
dengan distres pernapasan (Gambar 3 C dan 3 D ). Hanya 2 dari 307 pa-
tensi (0,65%) disajikan dengan mutasi hemoglobin S dari
rantai β-globin (genotipe SS). Konsentrasi haptoglobin
tidak berbeda secara signifikan antara pasien dengan AS atau SS geno-
tipe dan mereka dengan fenotipe AA.
Lpc-2 dan Haptoglobin dalam Diskriminasi Antara Pneumonia
dan Malaria-Associated Respiratory Distress pada Anak-anak Kenya
Kinerja diagnostik Lpc-2 dan haptoglobin di dis-
mengkriminalkan distres pernapasan yang disebabkan oleh pneumonia atau malar-
Ia dievaluasi dalam populasi mandiri 293 orang Kenya
anak-anak (Tabel 5 ). Nilai cutoff yang sama berasal dari
Kumpulan data gambian diterapkan (Gambar 3 D ). Pada anak-anak mengakui-
Di rumah sakit yang memiliki konsentrasi haptoglobin plasma
> 1,1 mg / mL, gangguan pernafasan 14,8 kali lebih mungkin terjadi
disebabkan oleh pneumonia dibandingkan dengan malaria (OR, 14,8 [CI 95%
7.05-31.2]). Kinerja diagnostik berdasarkan sensitivitas
dan spesifisitasnya tinggi namun diperkirakan lebih rendah dari yang diamati
di anak-anak Gambia (AUC, 0,82 [95% CI, .73-.91]). Ahli-
porsi anak-anak dengan malaria berat dan haptoglobin tinggi
konsentrasi (11 dari 41 [27%]) adalah perbedaan utama ob-
disajikan antara studi Kenya dan Gambia. Kami ob-
menyajikan distribusi bimodal dalam konsentrasi haptoglobin
(di atas dan di bawah 5 × 10 6 ng / mL) pada anak-anak dengan malaria
dan gangguan pernapasan dan pada anak-anak dengan kedua pneumonia
dan malaria ( Tambahan Gambar 8 ).
Kemungkinan kultur bakteri positif dengan signifikan bac-
Isolat terial secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak dengan tinggi
konsentrasi plasma Lpc-2 (OR, 5,62 [95% CI, 1,60-
19.6]). Namun, kinerja diagnostik Lpc-2 pada pra-
mendikte bakteremia lebih rendah dibanding anak-anak Gambia
(AUC, 0,67 [95% CI, .54-.79]). Pada anak-anak Kenya, nutrisi
status, diukur dengan skor z tinggi badan untuk usia dan berat badan
usia, berkorelasi terbalik dengan konsentrasi Lpc-2
(r = -0,13 [ P = .02] dan r = -0,12 [ P = .03]). Perbedaan ini
tidak diamati pada anak-anak Gambia. Karena itu kami beralasan
bahwa perbedaan proporsi anak gizi buruk di
Gambar 2. Kinerja diagnostik lipocalin 2 (Lpc-2), faktor von Willebrand (vWF) dan protein
C-reaktif (CRP) dalam memprediksi kemungkinan infeksi bakteri.
Singkatan: AUC, area di bawah kurva karakteristik operasi receiver; CI, interval
kepercayaan; LR, rasio kemungkinan; NPV, nilai prediksi negatif; PPV,
nilai prediksi positif; ROC, menerima karakteristik operasi.
1710 • CID 2014: 58 (15 Juni) • Huang dkk
oleh tamu pada tanggal 17 April 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari

Halaman 5
Populasi Kenya dan Gambia dapat menjelaskan perbedaannya
dalam kinerja diagnostik Lpc-2. Memang, proporsinya
anak dengan stunting (diukur dengan tinggi badan untuk usia
skor z ) lebih tinggi pada anak-anak Kenya daripada di Gambian chil-
dren. Skor z tinggi untuk usia (tapi bukan ukuran lain dari
status gizi) dan adanya kandidiasis oral adalah in-
sangat tergantung dengan bakteremia. Diagnostik perfor-
Pemberian Lpc-2 dalam memprediksi infeksi aliran darah meningkat
ke AUC sebesar 78,7% (95% CI, 60% -86%) setelah penyesuaian
2 variabel ini ( Tambahan Gambar 10 ). Manusia im-
Status virus munodeficiency (HIV) tersedia untuk 163 dari
293 pasien (55,6%) dan positif pada 30 pasien (18,4%).
Dari 12 pasien dengan kandidiasis oral, 7 adalah HIV negatif
(58,3%). HIV tidak terkait dengan infeksi aliran darah
dalam populasi yang diteliti (OR, 1,53 [95% CI, 0,38-6,03]). Itu
Kinerja diagnostik Lpc-2 dalam memprediksi bakteremia adalah
lebih tinggi pada anak-anak yang lebih muda (berusia <13,9 bulan) setelah penyesuaian-
untuk stunting (AUC, 86%), sedangkan haptoglobin dilakukan
lebih baik pada anak yang lebih tua (> 13,9 bulan) terlepas dari nutrisi
status Gambar Tambahan 9 ).
DISKUSI
Studi ini menunjukkan bahwa Lpc-2 adalah biomarker yang terkait dengan
Ada pneumonia, khususnya dengan positifitas kultur darah dan
pneumonia yang ditunjuk sebagai asal bakteri yang mungkin
berdasarkan kriteria radiologis dan lainnya. Selanjutnya,
Gambar 3. Diskriminasi antara pneumonia dan gangguan pernapasan terkait malaria pada
anak-anak Gambia. A , konsentrasi plasma lipocalin 2
(Lpc-2) pada anak-anak dengan sindrom distres pernafasan dan kontrol yang berbeda. Area
teduh abu-abu menunjukkan subanalisis kasus yang didefinisikan sebagai kemungkinan bac-
terial atau kemungkinan pneumonia nonbakteri. B, Distribusi kasus distres pernapasan
berdasarkan kadar plasma Lpc-2 dan haptoglobin. C, Diagnostik
kinerja (menerima kurva karakteristik operasi) haptoglobin dalam membedakan antara
gangguan pernapasan yang disebabkan oleh pneumonia dan penyakit ma-
laria dengan gangguan pernafasan. D, Validasi kinerja diagnostik pada populasi independen
anak-anak Kenya. * P <.0001; Singkatan: NS,
tidak signifikan; NSP, tidak ada pneumonia; RD, distres pernapasan; SM, malaria berat; SP,
pneumonia berat.
Diagnosis Berbasis Manajemen Infeksi Pernafasan Akut di Afrika • CID 2014: 58 (15 Juni) •
1711
oleh tamu pada tanggal 17 April 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari

Halaman 6
Kombinasi Lpc-2 dengan haptoglobin mendiskriminasi
pneumonia dan gangguan pernapasan terkait malaria.
Untuk mengurangi jumlah kematian akibat pneumonia, dini hari
Diagnosis sangat penting untuk kasus pneumonia karena bakteri infec-
atau cenderung menjadi parah, jadi pengobatan yang tepat bisa terjadi
diberikan segera Namun, diagnosis bakteri
Pneumonia biasanya dikompromikan oleh kurangnya spesifisitas
gejala pernafasan, yang biasanya dibagi dengan
Kondisi lain yang menyebabkan gangguan pernafasan pada anak-anak,
banyak dikaitkan dengan tingginya angka kematian. Di sub-Sahara
Afrika P. falciparum malaria dan aliran darah bakteri infec-
Tions sering menyebabkan gangguan pernapasan pada anak-anak
dan mungkin terkait secara patogen [ 20 ]. Untuk biomarker
sangat membantu dalam konteks klinis ini, kinerja diagnostiknya
harus lebih unggul dari pemeriksaan klinis, dan spesifisitasnya
harus cukup untuk memandu manajemen klinis.
Definisi WHO tentang tingkat keparahan pneumonia yang digunakan di WHO
Penelitian adalah algoritma klinis operasional dan bukan "emas
standar. "Definisi ini bertujuan untuk mengurangi angka kematian
memperbaiki praktik rujukan dan dengan demikian memprioritaskan kepekaan
lebih spesifik. WHO baru-baru ini mengusulkan sebuah spesifikasi yang lebih spesifik,
definisi ic [ 21 ]. Hipotesis awal penelitian kami adalah
Penambahan penanda molekuler dapat meningkatkan spesifisitas
dari definisi klinis pneumonia berat. Dalam hal ini,
kami telah melaporkan 3 biomarker plasma potensial itu sendiri atau
terkait dengan fitur klinis dapat digunakan untuk memperbaiki
manajemen klinis dengan mengidentifikasi pneumonia dengan dis-
meredakan keparahan atau kemungkinan etiologi bakteri.
Hasil kami menunjukkan bahwa CRP dan Lpc-2 dapat distin-
Guish kebanyakan pasien dengan pneumonia berat dari mereka dengan
pneumonia nonsevere dan kemungkinan bakteri dari kemungkinan
penyebab nonbakteri. Sensitivitas penanda ini digabungkan
meningkat menjadi 94,7% bila analisis dilakukan secara eksklusif
pada anak-anak dengan pneumonia yang direkrut selama musim kemarau.
Spesifisitas panel penanda ini menurun dari 82%
sampai 77% ketika analisis dilakukan pada anak-anak yang terdaftar
selama musim hujan ( Tambahan Gambar 4 ). Karena
Tingginya tingkat transmisi malaria di Gambia
Tabel 1. Karakteristik Demografi dan Klinis Peserta Studi oleh Kelompok Hasil
Ciri
Pneumonia Keparahan
Kontrol (n = 186)
Nonsevere (n = 96)
Berat (n = 76)
Sangat parah (n = 32)
P
Nilaia

Usia, median (IQR), mo

15 (8Н24)
15 (8Н24)
15 (8Н24)
12 (6Н17)
.10
Jenis kelamin laki-laki,%
54.4
54.7
54.0
50,9
.95
Skor z berat untuk usia , mean
(95% CI)
-0,93 (-1,01 sampai -0,86) -1,26 (-1,38 sampai -1,13) -1,46 (-1,59 sampai -1,32) -1,41 (-1,79
sampai -1,03) <.001
Tingkat pernapasan, mean (SD),
respirations / min
34 (6,66)
57 (10.1)
64 (12.1)
69 (14.0)
<.001
Saturasi oksigen, mean (SD),%
98.3 (1.59)
96,5 (1,81)
95,2 (3,09)
84,6 (7.56)
<.001
Kultur bakteri positif, No (%)
...
6 (6.25)
3 (3,95)
2 (6.25)
.17
Singkatan: CI, interval kepercayaan; IQR, rentang interkuartil; SD, standar deviasi.
nilai-nilai P diperoleh dengan menggunakan Kruskal-Wallis atau χ 2 tes untuk variabel kuantitatif atau diskrit, masing-masing.

Tabel 2. Konsentrasi Marker Molekul oleh Kelompok Hasil

Penanda molekuler
Pneumonia Keparahan
Kontrol
Ringan
Parah
Sangat parah
Nilai P a

Konsentrasi median (IQR) [tidak.]

Lpc-2, ng / mL
59,8 (44,3Н78,4) [174] 92,0 (51,6Н144) [77]
152 (87.6Н283) [73]
224 (139Н455) [32]
<.001
Haptoglobin, mg / mL
1,22 (0,8Н1,94) [160]
1.9 (1.2Н2.8) [79]
2.6 (1.8Н4.4) [76]
3.8 (2.5Н4.9) [32]
<.001
vWF, mU / mL b

731 (459Н1082) [96]

757 (480Н1361) [67] 1260 (751Н1725) [68] 1955 (1337Н2459) [32]
<.001
CRP, μg / mL b

6.19 (4.78Н20.1) [55]

93.1 (17.9Н227) [77]
258 (184Н332) [65]
116 (63Н230) [24]
<.001
Singkatan: CRP, protein C-reaktif; IQR, rentang interkuartil; Lpc-2, lipocalin 2; vWF, faktor
von Willebrand.
nilai-nilai P yang berasal dari model regresi logistik univariat ordinal dimana variabel dependen (tingkat keparahan penyakit) dikodekan sebagai 0Н3 (dari kontrol [0] untuk sangat

parah [3]) dan variabel bebasnya adalah konsentrasi biomarker. Perbedaan jumlah sampel
yang diuji untuk biomarker berbeda bergantung
pada ketersediaan sampel dan jumlah tes yang diperlukan untuk mengukur konsentrasi dalam
kisaran linier dari standar uji imunosorben enzim-linked.
b Volume sampel yang tersedia untuk pengukuran immunoassay enzim terbatas, dan Lpc-2 dan haptoglobin diprioritaskan pada vWF atau CRP. Ini menyumbang
perbedaan yang diamati pada jumlah sampel yang diuji untuk CRP dan vWF.
1712 • CID 2014: 58 (15 Juni) • Huang dkk
oleh tamu pada tanggal 17 April 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari
 Halaman 7
dan fakta bahwa kedua CRP dan Lpc-2 telah ditunjukkan ke in-
Kerutan pada anak-anak dengan malaria [ 22 , 23 ], masuk akal bahwa ini
Peningkatan sensitivitas dan spesifisitas dijelaskan oleh rendahnya
jumlah infeksi malaria selama musim kemarau. Ini di-
Kerutan dalam spesifisitas diagnostik cenderung berkurang tapi tidak
benar-benar menghapus jumlah kasus positif palsu-
layanan kesehatan yang sibuk Demikian pula, panel biomarker per-
terbentuk dengan baik melawan definisi yang lebih baru untuk tingkat keparahannya
diusulkan oleh WHO pada tahun 2013 ( Tambahan Gambar 5 ).
Di sini kami melaporkan bahwa Lpc-2 dikaitkan dengan budaya darah pos-
keimanan. Hal ini sangat penting karena fitur klinisnya
tidak mengidentifikasi anak-anak dengan kultur darah bakteri positif. Kita
tidak mengkonfirmasi temuan dari beberapa penelitian sebelumnya yang melaporkan
hubungan antara infeksi bakteri dan tanda klinis
gangguan pernafasan atau suhu tinggi ( Supplementary
Tabel 6 ) [ 24 - 28 ]. Sepengetahuan kami, kami juga yang pertama melapor
bahwa Lpc-2 dikaitkan dengan pneumonia kemungkinan bakteri atau-
igin, yang didefinisikan dengan adanya konsolidasi di dada radio-
grafik atau kultur darah positif. Hal ini berlaku untuk kedua primer
bakteri dan non bakteri pneumonia. Associa-
Lpc-2 dengan kultur darah positif dan pneumonia
Kemungkinan asal bakteri secara biologis masuk akal dan klinis
penting. Kami juga mengamati bahwa asosiasi Lpc-2 dan
bakteremia pada anak-anak Kenya, walaupun signifikan, sebagian
dikompromikan oleh status gizi pasien. Pengamatan ini
dapat dijelaskan, setidaknya sebagian, oleh berkurangnya kemampuan pa-
Penuaan dengan kekurangan gizi kronis menghasilkan kekebalan tubuh yang efektif
respon terhadap infeksi Keterbatasan ini mungkin penting dalam
desain studi prospektif, dan nilai cutoff yang berbeda mungkin
dibutuhkan untuk populasi dengan stunting parah.
Peran Lpc-2 dalam pertahanan bawaan terhadap infeksi bakteri
sudah mapan Transkripsi gen Lpc-2 telah ada
ditunjukkan untuk diregulasi dalam makrofag aktif melalui Toll-
seperti reseptor 4 ligasi dan untuk mengganggu pengambilan besi bakteri
[ 29 , 30 ]. Lebih penting lagi, transkrip Lpc-2 meningkat
65 kali lipat pada mukosa hidung tikus sebagai respons terhadap S. pneumoniae
dan Haemophilus kolonisasi koloid [ 31 ].
Di rangkaian terbatas sumber daya di mana fasilitas laboratorium dan ra-
Diologi jarang tersedia untuk membantu mendiagnosis bakteri pneumo-
Kasus nia, penanda molekuler seperti Lpc-2 bisa dikembangkan
ke alat diagnostik point-of-care untuk menargetkan kasus yang dibutuhkan
Tabel 3. Kinerja Diagnostik Fitur Klinis dan
Marker Molekuler Terkait dengan Risiko Parah atau Sangat
Pneumonia berat (vs Nonsevere Pneumonia)
Likelihood Ratioa

Fitur Klinis
Anak-anak,
Tidak.
AUC (95% CI) Positif Negatif
Tingkat pernapasan
b

204
0,76 (0,70Н.83)
...
...
Crackles b

204
0,72 (0,66Н,77)
...
...
Denyut jantung
204
0,68 (0,61Н,75)
...
...
Muka pucat
204
0.57 (.52Н.61)
...
...
Penanda molekular
Lpc-2 b

182
0,71 (0,64Н.79)
2.39
0,40
CRP b

166
0,68 (0,60Н,76)
1,66
0,53
vWF b

167
0,70 (0,62Н.78)
2.16
0,46
Singkatan: AUC, area di bawah kurva karakteristik operasi receiver; CI,
interval kepercayaan; CRP, protein C-reaktif; Lpc-2, lipocalin 2; vWF, von
Faktor keturunan.
a Rasio kemungkinan positif dan negatif telah dihitung untuk
konsentrasi biomarker dengan sensitivitas dan kekhususan tertinggi untuk
memprediksi pneumonia berat (Lpc-2, 118 ng / mL; CRP, 157 mg / mL; dan
vWF, 648 mU / mL).
b Variabel independen terkait dengan hasil pada model multivariat.
Tabel 4. Deskripsi Populasi Pasien Dengan Pneumonia Kemungkinan Bakteri atau
Kemungkinan Etika Viral
Ciri
Pneumonia
Kemungkinan Non-bakteri (n = 49)
Kemungkinan Bakteri (n = 54)
Nilai P a

Umur, rata-rata (SD), mo

19 (10.5)
17.4 (11.6)
.14
Jenis kelamin laki-laki,%
50%
51%
.90
Skor z berat-untuk-usia , mean (SD)
-1,03 (1,10)
-1,37 (1,21)
.24
Tingkat pernapasan, mean (SD), respirations / min
57,0 (12,0)
62,6 (9.8)
.007
Saturasi oksigen, mean (SD),%
96,3 (2,64)
92.84 (7.09)
<.01
Hitung WBC, mean (SD), × 10 / L 9

10.1 (6.42)
23,7 (10.6)
<.01
Hemoglobin, mean (SD), g / dL
10.3 (1.53)
8,65 (1,74)
<.01
Konsentrasi penanda molekuler, median (IQR) [No.]
Lpc-2, ng / mL
[42] 81,7 (45,7Н109)
[45] 282 (155Н365)
<.001
CRP, μg / mL
[41] 175 (182Н278)
[47] 283 (142Н350)
<.001
vWF, mU / mL
[34] 810 (647Н1201)
[45] 1514 (1205Н2036)
<.001
Singkatan: CRP, protein C-reaktif; IQR, rentang interkuartil; Lpc-2, lipocalin 2; SD, standar
deviasi; vWF, faktor von Willebrand; WBC, sel darah putih.
nilai-nilai P diperoleh dengan menggunakan Mann-Whitney atau χ 2 tes untuk variabel kuantitatif atau diskrit, masing-masing.

Diagnosis Berbasis Manajemen Infeksi Saluran Pernafasan Akut di Afrika • CID 2014: 58
(15 Juni) • 1713
oleh tamu pada tanggal 17 April 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari

Halaman 8
perawatan antibiotik Memang, konsentrasi Lpc-2 bisa jadi
Digunakan untuk menghentikan pengobatan antibiotik pada pasien yang menunjukkan a
pemulihan klinis cepat Demikian pula untuk infeksi saluran pernafasan akut
Di tingkat masyarakat, Lpc-2 bisa digunakan untuk menentukan
indikasi dan panduan waktu pengobatan antibiotik
[ 32 - 35 ]. Alur kerja proteomik yang digunakan dalam penelitian ini tidak dapat dilakukan
mengidentifikasi protein pada konsentrasi di bawah pertengahan nanogram-
kisaran per-mililiter [ 14 ], seperti faktor nekrosis tumor, interleu-
kerabat 6, dan procalcitonin, sebelumnya terbukti terkait dengan
infeksi aliran darah [ 36 ].
Kami menemukan bahwa kombinasi haptoglobin dengan Lpc-2 itu
sangat efektif dalam membedakan antara pneumonia
dan malaria pada anak-anak dengan gangguan pernafasan. Dua besar
alasan untuk pengamatan ini Pertama, hemolisis adalah a
ciri utama infeksi malaria akut namun bukan pneumonia
[ 37 ]. Selama hemolisis aktif, hemoglobin bebas berikatan dengan hapto-
globin, yang menyebabkan penipisan cepat molekul ini dari plas-
ma [ 38 ]. Kedua, konsentrasi plasma haptoglobin
meningkat dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien Pneumonia.
Diagnostik point-of-care dapat membantu dalam membuat klinis yang cepat
keputusan di negara berkembang Kemanjuran klinis dan biaya-
studi analisis efektivitas diperlukan untuk memperkirakan potensi-
dampak dari alat baru ini [ 39 ]. Di daerah endemis malaria,
Kombinasi Lpc-2 dengan haptoglobin harus prospec-
dievaluasi untuk digunakan dalam membimbing pengelolaan klinis
anak-anak dengan gangguan pernapasan
Data pelengkap
Bahan pelengkap tersedia di Clinical Infectious Diseases secara online
( http: //cid.oxfordjournals.org ). Supplementary materials consist of data
provided by the author that are published to benefit the reader. The posted
materials are not copyedited. The contents of all supplementary data are the
sole responsibility of the authors. Questions or messages regarding errors
should be addressed to the author.
Catatan
Ucapan Terima Kasih. We would like to thank the MRC unit and the Gam-
bia Severe Pneumonia Studies and Pneumococcal Surveillance Project field
workers, nurses, laboratory staff, data staff, drivers, and administrative staff;
the staff at the MRC Hospital in Fajara; the government health staff at the
Royal Victoria Teaching Hospital, and the health centers at Basse, Fajikun-
da, Serekunda, and Brikama. Particular thanks to Simon Donkor for data
management work, Nuru Adams for management of the plasma samples,
and Roman Fischer and Nicola Ternette for their commitment and assis-
tance with mass spectrometry analyses.
We would like to thank the Royal Victoria Teaching Hospital nurses and
fieldworkers, Yaya Dibba, Anthony Mendy, and Abdoulie Camara; senior
laboratory technicians, Janet Riddle-Fullah, Abdou Bah; Jalimory Njie
(data entry clerk), Emmanuel Onykwelu (clinician), Augustine Ebonyi (cli-
nician), and Haddy Njie; MRC laboratory technicians and assistants Idrissa
Sambou, Simon Correa, Madi Njie, Omar Janha; Haddy Kanyi (data super-
visor) and Mamkumba Sanneh (MRC malaria program administrator); itu
study participants and their parents/guardians; and Kim Mulholland and
Brian Greenwood for encouragement and advice.
Thanks also to the KEMRI/Wellcome Trust Research Programme clinical
and nursing staff on the pediatric wards and members of the RESPIRE and
pneumonia etiology study teams, and particular thanks to Anthony Scott,
James Nokes, Neema Mturi, Mwanajuma Ngama, and Sidi Kazungu for
their assistance. This article is published with the permission of the director
of KEMRI.
Financial support. This work was supported by the Medical Research
Council UK (grant G0600718), the Wellcome Trust (grants 077383/Z/05/Z,
090532/Z09/Z, and 075491/Z/04) and the Bill & Melinda Gates Foundation,
through the Foundation for the National Institutes of Health as part of the
Grand Challenges in Global Health initiative. HH, RI, MLT, MJ,
BE, OC, CO, GM, DK, and SH are supported by the Medical Re-
search Council UK. EG, HK, and JB are supported by the Wellcome
Kepercayaan. DK is supported by the MRC, Wellcome Trust, and the Bill and
Table 5. Population Description of Kenyan Patients With Respiratory Distress Caused
by Malaria, Pneumonia, or Both
Ciri
Malaria (n = 41)
Pneumonia (n = 238)
Pneumonia and
Malaria (n = 14)
P Valuea

Age, median (IQR), mo

21.1 (9.3Н33.2)
12.8 (7.2Н34.5)
30.4 (16.9Н51.9)
.03
Male sex, %
53.6
54.6
35.7
.38
Weight-for-age z score, mean (SD)
−1.73 (1.48)
−2.06 (1.45)
−2.07 (1.43)
.48
Respiratory rate, median (IQR),
respirations/min
56.4 (12.1)
56 (46Н64)
52 (42Н58)
.29
Oxygen saturation, mean (SD), %
99 (96Н100)
96 (92Н98)
97 (96Н99)
<.01
WBC count, median (IQR), ×10 /L 9

11.4 (7.9Н17.1)
14 (9.9Н20.9)
10.5 (6.7Н21.5)
.08
Hemoglobin, mean (SD), g/dL
7.35 (4.8Н9)
9 (7.9Н9.9)
8.1 (5.3Н8.7)
<.01
Positive bacterial culture, No. (%) b

2 (4.88)
16 (6.72)
0 (0)
<.01
Lpc-2, median (IQR), ng/mL
72.2 (44Н151)
92.8 (51.1Н159.6)
195 (51.3Н286)
.46
Haptoglobin, median (IQR), ng/mL
23 434 (5445Н1 048 424)
3 095 352 (1 770 148Н4 383 530)
19 106 (8353Н1 250 607)
<.001
Abbreviations: IQR, interquartile range; Lpc-2, lipocalin 2; SD, standar deviasi; WBC, white
blood cell.
a P values were obtained using Kruskal-Wallis or χ 2 for quantitative or discrete variables, respectively.
b Positive bacterial culture include the following significant microorganisms: Streptococcus pneumoniae (13 samples), Salmonella spp. (2 samples), and
Staphylococcus aureus , Escherichia coli, and β-hemolytic streptococcus (1 sample each).
1714 • CID 2014:58 (15 June) • Huang et al
by guest on April 17, 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari

Halaman 9
Melinda Gates Foundation. CCP is supported by the MRC UK (Clinician
Scientist Fellowship G0701885).
Potential conflicts of interest. All authors: No reported conflicts.
All authors have submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential
Conflicts of Interest. Conflicts that the editors consider relevant to the con-
tent of the manuscript have been disclosed.
Referensi
1. Black RE, Morris SS, Bryce J. Where and why are 10 million children
dying every year? Lancet 2003 ; 361:2226–34.
2. Mathers CD, Claudia S, Fat DM, et al. Global Burden of Disease 2000:
version 2 methods and results. Global Programme on Evidence for
Health Policy Discussion Paper No. 50. World Health Organization,
October 2002. Available at: http://www.who.int/healthinfo/paper50.
pdf . Accessed 7 January 2014.
3. Mulholland K. Global burden of acute respiratory infections in children:
implications for interventions. Pediatr Pulmonol 2003 ; 36:469–74.
4. United Nations. Road map towards the implementation of the United
Nations Millennium Declaration: report of the Secretary General. 56th
session of the United Nations General Assembly. 2001 . http: //www.un.
org/millenniumgoals/sgreport2001.pdf . Accessed 30 April 2012.
5. Greenwood BM, Greenwood AM, Bradley AK, Tulloch S, Hayes R, Old-
field FS. Deaths in infancy and early childhood in a well-vaccinated,
rural, West African population. Ann Trop Paediatr 1987 ; 7:91–9.
6. Jaffar S, Leach A, Greenwood AM, et al. Changes in the pattern of infant
and childhood mortality in upper river division, The Gambia, from
1989 to 1993. Trop Med Int Health 1997 ; 2:28–37.
7. Howie SR, Adegbola RA. Pneumonia and child mortality. Lancet 2006 ;
368:1646.
8. Madhi SA, Levine OS, Hajjeh R, Mansoor OD, Cherian T. Vaccines to
prevent pneumonia and improve child survival. Banteng Dunia Kesehatan
Organ 2008 ; 86:365–72.
9. Niessen LW, ten Hove A, Hilderink H, Weber M, Mulholland K, Ezzati
M. Comparative impact assessment of child pneumonia interventions.
Bull World Health Organ 2009 ; 87:472–80.
10. Scott JA. The global epidemiology of childhood pneumonia 20 years on.
Bull World Health Organ 2008 ; 86:494–6.
11. Reyes H, Perez-Cuevas R, Salmeron J, Tome P, Guiscafre H, Gutierrez
G. Infant mortality due to acute respiratory infections: the influence of
primary care processes. Health Policy Plan 1997 ; 12:214–23.
12. Bari A, Sadruddin S, Khan A, et al. Community case management of
severe pneumonia with oral amoxicillin in children aged 2–59 months
in Haripur district, Pakistan: a cluster randomised trial. Lancet 2011 ;
378:1796–803.
13. Aebersold R, Mann M. Mass spectrometry-based proteomics. Alam
2003 ; 422:198–207.
14. Anderson NL, Anderson NG. The human plasma proteome: history,
character, and diagnostic prospects. Mol Cell Proteomics 2002 ;
1:845–67.
15. Nesvizhskii AI, Aebersold R. Interpretation of shotgun proteomic data:
the protein inference problem. Mol Cell Proteomics 2005 ; 4:1419–40.
16. Berkley J, Mwarumba S, Bramham K, Lowe B, Marsh K. Bacteraemia
complicating severe malaria in children. Trans R Soc Trop Med Hyg
1999 ; 93:283–6.
17. Berkley JA, Maitland K, Mwangi I, et al. Use of clinical syndromes to
target antibiotic prescribing in seriously ill children in malaria endemic
area: observational study. BMJ 2005 ; 330:995.
18. English M, Punt J, Mwangi I, McHugh K, Marsh K. Clinical overlap be-
tween malaria and severe pneumonia in Africa children in hospital.
Trans R Soc Trop Med Hyg 1996 ; 90:658–62.
19. Mwaniki MK, Nokes DJ, Ignas J, et al. Emergency triage assessment for
hypoxaemia in neonates and young children in a Kenyan hospital: an
observational study. Bull World Health Organ 2009 ; 87:263–70.
20. Scott JA, Berkley JA, Mwangi I, et al. Relation between falciparum
malaria and bacteraemia in Kenyan children: a population-based,
case-control study and a longitudinal study. Lancet 2011 ; 378:
1316–23.
21. World Health Organization. Pocket book of hospital care for children:
second edition. Edisi ke 2 2013 Guidelines for the management of
common childhood illnesses. Organisasi Kesehatan Dunia. Tersedia
at: http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child_
hospital_care/en/ . Accessed 7 January 2014.
22. Diez-Padrisa N, Bassat Q, Machevo S, et al. Procalcitonin and
C-reactive protein for invasive bacterial pneumonia diagnosis among
children in Mozambique, a malaria-endemic area. PLoS One 2010 ; 5:
e13226.
23. Mohammed AO, Elghazali G, Mohammed HB, et al. Human neutrophil
lipocalin: a specific marker for neutrophil activation in severe Plasmo-
dium falciparum malaria. Acta Trop 2003 ; 87:279–85.
24. Banya WA, O'Dempsey TJ, McArdle T, Lloyd-Evans N, Greenwood
BM. Predictors for a positive blood culture in African children with
pneumonia. Pediatr Infect Dis J 1996 ; 15:292–7.
25. Zimmermann O, de Ciman R, Gross U . Bacteremia among Kenyan
children [letter]. N Engl J Med 2005 ; 352:1379–81.
26. Falade AG, Adegbola RA, Mulholland EK, Greenwood BM. Pernapasan
rate as a predictor of positive lung aspirates in young Gambian children
with lobar pneumonia. Ann Trop Paediatr 2001 ; 21:293–7.
27. Lin CJ, Chen PY, Huang FL, Lee T, Chi CS, Lin CY. Radiographic, clin-
ical, and prognostic features of complicated and uncomplicated com-
munity-acquired lobar pneumonia in children. J Microbiol Immunol
Infect 2006 ; 39:489–95.
28. Moreno L, Krishnan JA, Duran P, Ferrero F. Development and valida-
tion of a clinical prediction rule to distinguish bacterial from viral pneu-
monia in children. Pediatr Pulmonol 2006 ; 41:331–7.
29. Bachman MA, Miller VL, Weiser JN. Mucosal lipocalin 2 has pro-in-
flammatory and iron-sequestering effects in response to bacterial enter-
obactin. PLoS Pathog 2009 ; 5:e1000622.
30. Flo TH, Smith KD, Sato S, et al. Lipocalin 2 mediates an innate immune
response to bacterial infection by sequestrating iron. Nature 2004 ;
432:917–21.
31. Nelson AL, Barasch JM, Bunte RM, Weiser JN. Bacterial colonization
of nasal mucosa induces expression of siderocalin, an iron-sequestering
component of innate immunity. Cell Microbiol 2005 ; 7:1404–17.
32. Agarwal G, Awasthi S, Kabra SK, Kaul A, Singhi S, Walter SD. Three day
versus five day treatment with amoxicillin for non-severe pneumonia in
young children: a multicentre randomised controlled trial. BMJ 2004 ;
328:791.
33. Awasthi S, Agarwal G, Kabra SK, et al. Does 3-day course of oral
amoxycillin benefit children of non-severe pneumonia with
wheeze: a multicentric randomised controlled trial. PLoS One 2008 ;
3:e1991.
34. Greenberg D, Givon-Lavi N, Sadaka Y, Ben-Shimol S, Ziv JB, Dagan R.
Short course antibiotic treatment for community-acquired alveolar
pneumonia in ambulatory children: a double blind, randomized, place-
bo controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2014 ; 33:136–42.
35. Hazir T, Nisar YB, Abbasi S, et al. Comparison of oral amoxicillin with
placebo for the treatment of world health organization-defined nonse-
vere pneumonia in children aged 2–59 months: a multicenter, double-
blind, randomized, placebo-controlled trial in Pakistan. Clin Infect Dis
2011 ; 52:293–300.
36. Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC, Hartog CS. New approaches to
sepsis: molecular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev 2012 ;
25:609–34.
37. Lamikanra AA, Brown D, Potocnik A, Casals-Pascual C, Langhorne J,
Roberts DJ. Malarial anemia: of mice and men. Blood 2007 ; 110:
18–28.
38. Nagel RL, Gibson QH. The binding of hemoglobin to haptoglobin and
its relation to subunit dissociation of hemoglobin. J Biol Chem 1971 ;
246:69–73.
39. Drain PK, Hyle EP, Noubary F, et al. Diagnostic point-of-care tests in
pengaturan terbatas sumber daya Lancet Infect Dis 2014 ; 14:239–49.
Diagnosis-Based Management of Acute Respiratory Infections in Africa • CID 2014:58 (15
June) • 1715
by guest on April 17, 2015
http://cid.oxfordjournals.org/
Dari