Telaah Jurnal

Sebuah Kumpulan Analisis dari Profilaksis Lanjutan Vaksin

Human Papilloma Virus Kuadrivalen (Tipe 6/11/16/18) terhadap
Lesi Serviks dan Eksternal Genital yang Bermutu Tinggi

Oleh:

Nyayu Firda, S.Ked 04054821820047

Naufal Karyna Putri, S.Ked 04054821820049

Afkara Husna Firdanisa, S.Ked 04054821820146

Dwitissa Novaria Ananda, S.Ked 04054821820048

Pembimbing:

dr. H. Patiyus Agustiansyah, Sp.OG (K)

BAGIAN OBSTETRIK DAN GINEKOLOGI

RSUP Dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2018
 HALAMAN PENGESAHAN

Judul Jurnal:

Sebuah Kolam Analisis dari Profilaksis Lanjutan Vaksin Human Papilloma Virus
Kuadrivalen (Tipe 6/11/16/18) terhadap Lesi Genital Serviks dan Eksternal yang
bermutu Tinggi

Pembimbing,

dr. H. Patiyus Agustiansyah, Sp.OG (K)

Oleh:

Nyayu Firda, S.Ked 04054821820047

Naufal Karyna Putri, S.Ked 04054821820049

Afkara Husna Firdanisa, S.Ked 04054821820146

Dwitissa Novaria Ananda, S.Ked 04054821820048

Telah diterima dan disetujui sebagai salah satu syarat dalam mengikuti ujian
kepaniteraan klinik senior di Bagian Obstetrik dan Ginekologi Fakultas
Kedokteran Universitas Sriwijaya Periode 31 Desember 2018 – 10 Maret 2019.

Palembang, 10 Januari 2019

dr. H. Patiyus Agustiansyah, Sp.OG (K)

 Sebuah Kumpulan Analisis dari Profilaksis Lanjutan Vaksin
Kuadrivalen Human Papilloma Virus (Tipe 6/11/16/18) terhadap
Lesi Serviks dan Eksternal Genital yang Bermutu Tinggi

Pendahuluan:

Permasalahan infeksi HPV di seluruh dunia (dan penyakit yang terkait dengan
infeksi ini) sangat besar. Infeksi genital terkait human papillomavirus (HPV)
adalah infeksi menular seksual yang paling umum di antara wanita. Sebagian
besar orang yang aktif secara seksual akan terinfeksi HPV. Korelasi mendasar
antara infeksi HPV serviks dan kanker serviks sudah cukup jelas, karena HPV
dapat ditemukan pada lebih dari 99% penderita kanker serviks. Sementara kanker
serviks terkait HPV adalah kanker terbanyak nomor dua yang diderita oleh wanita
di seluruh dunia, infeksi HPV juga dapat menyebabkan lesi premalignan dan
malignan pada vagina, vulva, dan anus, serta kutil kelamin. Pengidentifikasian
etiologi virus pada kanker serviks dan penyakit genital lain terkait dengan HPV
telah mengarah ke pengembangan vaksin HPV profilaksis yang diarahkan
terhadap jenis HPV penyebab penyakit yang paling relevan.

Beberapa tipe HPV berkontribusi terhadap sebagian besar penyakit genital terkait
HPV. HPV tipe 16 dan 18 dikaitkan dengan ∼70% dari semua kanker serviks
invasif, dan HPV tipe 6 dan 11 berhubungan dengan 90% dari semua kutil
kelamin. Vaksin kuadrivalen human papillomavirus (HPV) telah terbukti
memberikan perlindungan dari penyakit serviks, vagina, dan vulva terkait HPV
6/11/16/18 selama 3 tahun. Penelitian ini memberikan pembaruan tentang
kemanjuran vaksin HPV kuadrivalen terhadap lesi serviks, vagina, dan vulva
derajat tinggi berdasarkan data akhir studi dari tiga uji klinis.

Metode:

Penelitian ini mengelompokkan efikasi vaksin HPV berdasarkan beberapa

karakteristik awal termasuk usia, riwayat merokok dan hasil tes apanicolaou (pap
smear). Sebanyak 18.174 peserta secara acak diberikan vaksin HPV kuadrivalen
atau plasebo, dengan 96,5% dan 97,0% dari subyek dialokasikan untuk vaksin
atau plasebo yang masing-masing telah menyelesaikan seri tiga dosis. 92,1% dari
subyek yang menerima vaksin dan 83,2% dari subyek yang menerima plasebo
telah menyelesaikan follow-up.

Kesimpulan:

Penelitian ini menunjukkan bahwa vaksin HPV kuadrivalen (tipe 6/11 / 16/18) L1
VLP memberikan kemanjuran profilaksis yang tinggi terhadap neoplasia servikal,
vagina, dan vulva intraepitel bermutu tinggi melalui tindak lanjut rata-rata 42
bulan.
PENDAHULUAN

Human papilloma virus (HPV) adalah penyebab dari kanker serviks baik
secara biologik maupun epidemiologik. Human papilloma virus tipe 16 dn 18
bertanggung jawab untuk sekitar 70% kanker pada serviks, vagina dan anus.
Kanker tersebut diperkirakan akan semakin meningkat di masa mendatang karena
dipicu oleh perubahan gaya hidup seperti seks bebas dan berganti-ganti pasangan
seksual. Tingkat perekonomian yang rendah akan semakin memperparah hal
tersebut karena kebersihan dan gaya hidup yang tidak higienis (WHO, 2005).

Untuk mencegah peningkatan frekuensi kanker serviks dapat dilakukan

berbagai upaya pencegahan antara lain dengan vaksin HPV. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa vaksin monovalen, rekombinan bivalen dan rekombinan
kuadrivalen efektif mencegah kanker serviks (Steinbrook, 2006). Terdapat tipe
vaksin lain yang melindungi infeksi HPV tipe 6 dan 11. Salah satu vaksin yang
sedang dikembangkan saat ini adalah vaksin VLP yang disintesis sendiri dari
protein oleh kapsid antigen L1 dengan menggunakan ragi. Vaksin tersebut adalah
vaksin kuadrivalen yang mengandung VLP dari HPV tipe 6, 11, 16, 18 yang
ditanam dalam ragi S. cerevisiae. Penyertaan tipe 6 dan 11 pada vaksin
diharapkan dapat mencegah lebih dari 90% kasus kondiloma akuiminata dan
melindungi dari displasia awal yang dilihat pada infeksi tipe 6 dan 11(Steinbrook,
2006).

Telaah jurnal ini bertujuan untuk membahas mengenai vaksin HPV

kuadrivalen tipe 6, 11, 16, dan 18 dalam kaitannya dengan lesi serviks dan
eksternal genital seperti vulva dan vagina yang dilakukan pada wanita usia 16-26
tahun. Tulisan ini membahas hasil penelitian mengenai vaksin HPV,
mekanisme, kemajuan, hambatan dan kemungkinan pengembangannya di
masa datang.
VAKSIN HUMAN PAPILLOMAVIRUS

Infeksi HPV (dan penyakit terkait infeksi ini) menjadi masalah penting di
seluruh dunia. Infeksi genital dengan human papilloma virus (HPV) merupakan
infeksi menular seksual yang paling umum di kalangan wanita1. Proporsi
terjadinya infeksi HPV tinggi pada orang yang aktif secara seksual. Korelasi
mendasar antara infeksi HPV serviks dan kanker serviks sangat jelas, seperti yang
HPV ditemukan pada lebih dari 99% kanker serviks2. Sedangkan Kanker serviks
terkait-HPV adalah kejadian kanker paling umum kedua di kalangan wanita di
seluruh dunia3, infeksi HPV juga bisa menyebabkan lesi premalignant dan ganas
pada vagina, vulva, dan anus, serta kutil kelamin. Pengakuan atas etiologi virus
kanker serviks dan penyakit genital lainnya yang berkaitan dengan HPV telah
menyebabkan pengembangan profilaksis Vaksin HPV diarahkan terhadap yang
paling relevan tipe HPV penyebab penyakit4.

Sejumlah kecil tipe HPV berkontribusi terhadap sebagian besar penyakit

genital. HPV tipe 16 dan 18 dikaitkan dengan ±70% dari semua kanker serviks
invasif 5, dan HPV tipe 6 dan 11 dikaitkan dengan 90% dari seluruh kutil genital6.
Profilaksis vaksin HPV kuadrivalen menargetkan HPV 6, 11, 16, dan 18 terkait
penyakit serviks dan genital eksternal (serta kutil kelamin) telah kembangkan dan
sekarang tersedia di 100 negara di seluruh dunia. Data menunjukkan bahwa
vaksin ini sangat efektif dalam mencegah HPV 6, 11, 16, atau 1 8 terkait serviks,
vagina, dan neoplasia intraepitel vulva (CIN, VIN, VaIN) dan adenokarsinoma
serviks in situ (AIS), serta kutil genital pada wanita terhadap masing-masing jenis
vaksin HPV6-7.
METODE PENELITIAN

Analisis ini mewakili gabungan data penelitian terakhir dari tiga penelitian (007,
013, dan 015). Protokol 007 (NCT n / a) adalah rancangan studi internasional,
acak, double-blind, plasebo-terkontrol fase II b untuk menyelidiki kemanjuran
profilaksis vaksin HPV kuadrivalen (tipe 6/11/16/18) L1 Virus-Like Particle
(VLP) (GARDASIL, Merck and Co., Inc.) pada infeksi persisten atau penyakit
serviks/genital eksternal yang berhubungan dengan HPV 6, 11, 16, atau 18,
dibandingkan dengan plasebo9-10. Protokol 013 (NCT00092521) dan 015
(NCT00092534; disebut FUTURE I dan FUTURE II, masing-masing) adalah fase
III studi internasional, acak, double-blind, placebo-terkontrol yang dirancang
untuk menyelidiki kemanjuran profilaksis dari vaksin HPV kuadrivalen (tipe
6/11/16/18) L1 VLP pada HPV 6/11/16/18 terkait CIN, AIS, atau kanker serviks
(protokol 013 titik akhir co-primer; ref. 7); HPV 6/11/16/18 terkait condyloma
acuminata, VIN, VaIN, kanker vulva, atau kanker vagina (protokol 013 titik akhir
primer; ref. 7); dan HPV 16/18 terkait CIN 2/3, AIS, atau kanker serviks (protokol
015 titik akhir primer).

Wanita dewasa muda dan remaja berusia 16 hingga 26 tahun terdaftar

menjadi salah satu dari tiga uji klinis [protokol 007 (n = 1.106), 013 (n = 5.759),
dan 015 (n = 12.167)]. Peserta yang terdaftar tidak hamil dan tanpa Pap smear
abnormal sebelumnya. Semua subjek berusia 18 tahun atau lebih harus memiliki
empat atau lebih sedikit pasangan seks seumur hidup. Namun, proporsi wanita
Finlandia berusia 16 hingga 17 tahun memiliki lebih banyak dari empat pasangan
seksual seumur hidup. Subjek yang sebelumnya dikonfirmasi menderita penyakit
HPV dikeluarkan dari pendaftaran; Namun, mereka yang sebelumnya atau infeksi
HPV subklinis saat ini (melalui tes serologi dan PCR, masing-masing) tidak
dikecualikan. Subjek yang terdaftar dengan terbukti klinis infeksi HPV anogenital
eksternal pada hari pertama dihentikan dari penelitian sebelum pengacakan.
Semua peserta atau orang tua/wali yang sah menandatangani persetujuan
berdasarkan informasi setelah ulasan protokol prosedur. Peserta menerima injeksi
intramuskular vaksin HPV kuadrivalen atau plasebo yang tidak dapat dibedakan
secara visual saat hari 1, bulan 2, dan bulan 6. Penelitian dilakukan sesuai dengan
persyaratan nasional atau lokal yang berlaku tentang etika ulasan komite,
informed consent, dan perlindungan hak dan kesejahteraan subyek manusia yang
berpartisipasi dalam penelitian biomedis. Sebuah deskripsi terperinci tentang
metodologi untuk setiap protokol yang disertakan dalam analisis ini telah
dipublikasikan sebelumnya 7, 8, 10.

STUDI VAKSIN

Vaksin HPV kuadrivalen terdiri dari campuran empat rekombinan HPV VLP tipe
spesifik yang terdiri dari protein kapsid L1major HPV tipe 6, 11, 16, dan 18
disintesis dalam Saccharomyces cerevisiae11-13. Vaksin ini terdiri dari 20 μg HPV
6 VLP, 40 μg HPV 1 1VLP, 40 μg HPV 16 VLP, dan 20 μg HPV 18 VLP, dalam
volume pembawa total 0,5 mL. Keempat jenis VLP adalah dimurnikan dan
diadsorpsi ke aluminium hidroksifosfat amorf ajuvan sulfat. Plasebo mengandung
adjuvan yang sama dan tidak bisa dibedakan secara visual dari vaksin.

TINDAK LANJUT KLINIS DAN DEFINISI KASUS

Waktu rata-rata tindak lanjut (follow-up) dalam analisis ini adalah 42 bulan pasca
dosis pertama. Usapan (swab) serviks dan anogenital dikumpulkan untuk tes DNA
HPV secara berkala. Pemeriksaan untuk munculnya lesi vulva dan vagina juga
dilakukan. Spesimen sitologi Thin Prep (Cytyc) untuk pengujian Pap
dikumpulkan pada saat pendaftaran (hari 1), bulan 7, dan pada interval 6-12 bulan
sesudahnya. Spesimen sitologi diklasifikasikan menggunakan Sistem Bethesda
14
2001 . Prosedur untuk sitologi berbasis algoritma, kolposkopi, dan rujukan
biopsi telah dijelaskan sebelumnya7, 8. Bahan biopsi pertama kali dibaca untuk
manajemen klinis oleh ahli patologi di laboratorium pusat (Diagnostik
Laboratorium Sitologi) dan kemudian baca untuk penentuan titik akhir oleh panel
buta empat ahli patologi. Untuk dianggap sebagai kasus penyakit terkait HPV
6/11/16/18, subjek harus memiliki diagnosis konsensus panel patologi CIN 2 atau
lebih buruk, VIN 2/3 atau lebih buruk, atau VaIN 2/3 atau lebih buruk dengan
HPV 6, 11, 16, dan/atau 18 DNA terdeteksi (melalui multiplex PCR) di sebelah
bagian dari blok jaringan yang sama.

PENGUJIAN LABORATORIUM

Sampel darah diperoleh saat pendaftaran (hari 1) untuk pengujian serologi anti-
HPV untuk HPV tipe 6, 11, 16, dan 18 menggunakan metode kompetitif
immunoassays (dikembangkan oleh Merck Research Laboratories, menggunakan
teknologi dari Luminex Corporation; ref. 15). Dilusi dikoreksi cutoff serostatus
adalah 20 mMU / mL untuk HPV6, 16 mMU / mL untuk HPV 11, 20 mMU / mL
untuk HPV 16, dan 24 mMU / mL untuk HPV 18. Penentuan infeksi HPV
melibatkan analisis PCV HPV yang dilakukan pada usapan (swab) genital yang
diperoleh secara berkala. Untuk setiap subjek, spesimen usapan genital diuji untuk
keberadaan DNA HPV 6, 11, 16, dan 18. Usapan, potongan biopsi, dan potongan
jaringan tipis untuk histopatologi digunakan untuk deteksi DNA HPV
menggunakan HPV 6, 11, 16, atau 18-spesifik L1, E6, dan Primer E7 dalam tes
PCR HPV multipleks real-time 9.

PERBEDAAN STUDI

Meskipun protokol 007, 013, dan 015 serupa dalam banyak hal, ada perbedaan
yang harus diakui. Dalam protokol 013, kunjungan studi tambahan pada bulan ke
3 berpotensi menyebabkan lebih banyak subjek yang dikeluarkan dari analisis per-
protokol karena Positif PCR untuk jenis vaksin HPV bila dibandingkan dengan
protokol 007 dan 015. Namun, ini tampaknya tidak menjadi masalah. Di protokol
007, kolposkopi dan biopsi dilakukan berdasarkan sukarela. Protokol 015
diperlukan skrining Pap setiap 12 bulan, sedangkan protokol 007 dan 013
diperlukan skrining Pap setiap 6 bulan.

ANALISIS STATISTIK

Analisis utama kemanjuran dilakukan dalam populasi tipe spesifik perprotokol

yang terdiri dari subyek yang PCR negative dan seronegatif untuk HPV 6, HPV
11, HPV 16, atau HPV 18 di pendaftaran; tetap PCR negatif untuk jenis vaksin
HPV yang sama, di mana mereka naif saat pendaftaran, melalui bulan pertama
setelah dosis 3; menerima tiga dosis vaksin atau plasebo dalam 1 tahun; dan tidak
melanggar protokol. Penghitungan kasus untuk populasi ini dimulai pada bulan ke
7. Misalnya, untuk memenuhi syarat untuk per-protokol populasi untuk titik akhir
terkait HPV 16, subjek harus HPV 16 seronegatif dan HPV 16 DNA negatif oleh
PCR pada saat pendaftaran, dan tetap DNA HPV 16 negatif hingga bulan 7.
Analisis suportif terhadap populasi yang berniat untuk diobati juga dilakukan.
Agar memenuhi syarat untuk populasi ini, subjek harus sudah menerima ≥1 dosis
vaksin atau plasebo dan telah kembali untuk tindak lanjut setelah hari 1.
Penghitungan kasus untuk populasi ini dimulai setelah hari 1. Subjek dalam
populasi ini bisa saja terinfeksi dengan vaksin jenis HPV saat pendaftaran atau
sebelum bulan 7 dan bisa juga memiliki penyakit yang berkaitan dengan jenis
vaksin HPV pada hari 1 atau sebelum bulan 7.
Gambar 1. Akuntansi subjek dalam protokol 007, 013, dan 015. Dalam periode tindak lanjut, terdapat 142 subjek
tambahan (1,6%) yang menerima vaksin HPV kuadrivalen dan 910 (10,3%) subjek yang menerima plasebo yang
menyelesaikan penelitian dan memasuki fase lanjutan di mana mereka mendapatkan vaksin HPV kuadrivalen.
Selain itu, status "berkelanjutan" menunjukkan penyelesaian kunjungan studi terkait dengan akhir studi; Namun,
subjek ini memiliki hasil kehamilan yang tidak diketahui pada saat laporan ini.

PPE, per-protocol efficacy population; AE, adverse experience.

Tabel 1. Kemanjuran vaksin [didefinisikan sebagai
(1 - risiko relatif) × 100%] dan interval
kepercayaan 95% yang sesuai (95% CI)
diperkirakan menggunakan prosedur yang tepat
yang bertanggung jawab untuk jumlah tindak
lanjut (yaitu, orang-waktu berisiko) ) dalam
kelompok vaksin dan plasebo. Subjek
dikumpulkan di seluruh studi oleh kelompok
vaksinasi (vaksin atau plasebo) untuk analisis.
HASIL

Sebanyak 18.174 peserta diacak dan dialokasikan untuk vaksin HPV kuadrivalen
atau plasebo (Gbr. 1), dengan 96,5% dan 97,0% dari subjek dialokasikan untuk
menyelesaikan vaksin atau placebo seri tiga dosis, berturut-turut. Pada saat
laporan ini, 92,1% dari subjek menerima vaksin dan 83,2% dari subjek yang
menerima plasebo telah menyelesaikan tindak lanjut (bagi yang masuk fase tindak
lanjut). Subjek yang masuk fase vaksinasi dari protokol 007, 013, dan 015, 86,7%
dimasukkan dalam analisis per-protokol untuk titik akhir komposit penyakit
terkait HPV 6/11 /16/18.

Karakteristik dasar dari semua mata pelajaran yang terdaftar dapat dilihat
pada Tabel 1. Secara umum, kelompok vaksin dan plasebo sangat mirip
sehubungan dengan usia, ras, jumlah pasangan seksual, prevalensi infeksi menular
seksual, dan faktor lainnya juga diukur.

DISKUSI

Temuan ini menunjukkan bahwa vaksin HPV kuadrivalen (tipe

6/11/16/18) L1 VLP memberikan kemanjuran profilaksis yang tinggi terhadap
neoplasia intraepitel serviks, vagina, dan vulva tingkat tinggi setelah di-follow up
selama rata-rata 42 bulan. Kami menganalisis data dalam kedua populasi, populasi
per-protokol (HPV 6/11/16/18 naif) dan populasi intention-to-treat (populasi HPV
non-naif dan HPV naif). Kemanjuran terbesar adalah pada populasi per-protokol.
Penting untuk dicatat bahwa meskipun uji klinis termasuk representasi luas dari
wanita, wanita berusia 16 hingga 26 tahun dengan jumlah pasangan seks yang
banyak atau dengan perawatan kesehatan yang buruk kurang terwakili. Dengan
demikian, temuan analisis ini tidak dapat langsung diproyeksikan untuk semua
wanita.

Pengelompokan hasil kemanjuran dengan karakteristik dasar yang berbeda

memungkinkan untuk menentukan apakah vaksin memberikan kemanjuran yang
serupa pada subset wanita yang berbeda. Dalam populasi intention-to-treat,
ditemukan kecenderungan penurunan penyakit yang berkurang dengan
meningkatnya jumlah pasangan seks seumur hidup dan merokok. Karena kedua
variable penguat awal ini kemungkinan besar berfungsi sebagai pengganti paparan
HPV pada awal penelitian, data ini konsisten dengan temuan sebelumnya tentang
kemanjuran yang lebih rendah dengan kepositifan HPV sebelum vaksinasi.

Pada penelitian ini juga ditemukan bahwa proporsi wanita yang positif
untuk satu atau lebih jenis vaksin HPV pada awal penelitian (hari 1 hingga bulan
ke-7) meningkat baik wanita merokok maupun wanita dengan jumlah pasangan
seks seumur hidup yang banyak. Sedangkan kemanjuran vaksin cenderung lebih
rendah pada wanita dengan lebih dari satu pasangan seks seumur hidup, jumlah
penyakit yang sama dapat dicegah pada wanita yang aktif secara seksual bila
dibandingkan dengan wanita dengan 0 pasangan seks seumur hidup berdasarkan
risiko absolut (tingkat plasebo - tingkat vaksin; Tabel 3, populasi intention-to-
treat.