LIZIYYANNIDA 115070507111007

TUGAS TOKSIKOLOGI KLINIK – Toxicology antineoplastic

SOAL
A) Mengapa obat-obat yang digunakan sebagai antikanker juga dapat menimbulkan efek
karsinogenik?
B) Pilih satu jenis obat antikanker yang bersifat neutropenia, sebutkan kapan dan di mana efek
neutropenianya akan muncul!
C) Bagaimana mengatasi efek toksik obat antikanker tersebut?

JAWABAN

A. Karsinogenik adalah substansi yang menyebabkan kanker atau meningkatkan resiko timbulnya
kanker. Kanker sendiri terjadi akibat perubahan (mutasi) gen (DNA) dari sel-sel tubuh sehingga
berkembang menjadi sel abnormal yang tidak akan mati dan tumbuh tanpa bisa dikendalikan.

Karsinogenik menimbulkan kanker bisa secara langsung, yaitu substansi tersebut menyebabkan
perubahan atau mutasi pada DNA sel tubuh dan secara tidak langsung dengan cara memicu
pembelahan sel secara cepat sehingga akibat terlalu cepat tersebut terjadi kegagalan menciptakan
sel yang sempurna dan sel kanker pun timbul.

Menurut WHO (World Health Organization), 35% karsinogenik berasal dari makanan dan minuman
yang kita konsumsi sehari-hari, 30%-nya berasal dari rokok yang anda hisap setiap harinya dan
sisanya dari paparan lingkungan lainnya. Secara garis besar sumber karsinogenik dapat dibagi
menjadi :

1. Obat-obatan. Beberapa macam obat seperti obat penenang, obat penurun panas, antibiotik,
obat penurun panas, obat anti nyeri dll memiliki kandungan kimia yang bila menumpuk bisa
meningkatkan resiko terkena kanker. Karena itu penting untuk mengkonsumsi obat sesuai
dengan indikasinya dan dosis yang tepat pula. Begitu pula dengan berbagai produk yang
digunakan dalam proses pertanian seperti pupuk, pestisida dll. Penting juga untuk
menggunakan bahan berbahaya tersebut secara bijaksana.
2. Polusi lingkungan. Polusi yang dihasilkan oleh pabrik, kendaraan, maupun sumber
pembangkit tenaga listrik memiliki potensi besar menimbulkan kanker pada paparan terus
menerus.
3. Virus. Berbagai macam virus telah diakui berhubungan dengan timbulnya kanker. Seperti
Hepatitis virus, Epstein-barr virus, Human papiloma virus dll. Virus-virus ini menimbulkan
perubahan pada tingkat seluler sehingga terjadi mutasi gen.
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

4. Gaya hidup. Berbagai gaya hidup tak sehat menuntun anda pada paparan karsinogenik
seperti merokok, meminum alkohol, obesitas, kurang olahraga dll.
5. Makanan. Tidak hanya makanan kaleng atau buatan pabrik yang mengandung karsinogenik
tapi juga pada makanan alamiah misalnya aflatoksin pada kacang tanah.
6. Sinar matahari. Dengan adanya fenomena rumah kaca dan bolongnya ozon, tubuh kita
terpapar dengan sinar ultraviolet yang dapat memicu timbulnya kanker.

Bila terkena karsinogenik dapat memicu kanker tergantung dari potensial karsinogeniknya. Tetapi
rata-rata membutuhkan paparan dalam waktu yang lama dan dosis besar untuk menimbulkan
kanker.

Menurut The International Agency for Research on Cancer (IARC), karsinogenik dibagi menjadi :

 Grup 1 : karsinogenik pada manusia.

 Grup 2 : kemungkinan besar karsinogenik pada manusia
 Grup 3 : mungkin karsinogenik pada manusia
 Grup 4 : tidak terklasifikasi sebagai karsinogenik pada manusia
 Grup 5 : mungkin tidak karsinogenik pada manusia
 Grup 4 : tidak terklasifikasi sebagai karsinogenik pada manusia
 Grup 5 : mungkin tidak karsinogenik pada manusia

TREATMENT mencegah terpapar karsinogenik :

 Perbanyak makan sayuran dan buah-buahan dan sumber makanan yang alamiah
 Seringlah memilih masakan yang direbus atau dikukus , Hindari merokok, alkohol, minuman
dan makanan dalam kemasan
 Perbanyak minum air putih untuk detoksifikasi racun dalam tubuh
 Olahraga yang teratur (minimal 30 menit sehari)
 Kurangi penyimpanan makanan dalam plastik, kalaupun harus pilihlah wadah plastik yang
aman
 Minumlah obat sesuai dengan dosis dan anjuran pemakaian
 Kurangi paparan sinar matahari pada siang hari (jam 10.00 – 15.00)
 Gunakan Kondom saat berhubungan seksual karen banyak virus penyebab kanker ditularkan
dari cairan tubuh dan gunakan penutup mulut dan hidung saat berpergian
 Teliti dalam menilai kandungan bahan kimia yang ada dalam produk yang akan anda
gunakan.
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

Dari penjelasan diatas diketahui bahwa yang terutama menimbulkan efek karsiogenik adalah
obat obatan salah satunya obat antikanker itu sendiri . Obat antikanker obat yang digunakan
untuk mengobati kanker menghambat mekanisme poliferasi sel kanker.

Obat anti kanker dapat bersifat toksik bagi sel tumor maupun sel normal yang berpoliferasi
khususnya pada sumsum tulang belakang, epitel gastrointestinal, dan folikel rambut. Karena
obat kanker tidak selektif pada target sel yang dituju, tetapi zat kemoterapi yang ada saat
inimerusak DNA dari sel kanker maupun selyang sehat. Sehingga obat kanker bersifat
toksik = cytotoksik agen = mematikan sel yang sehat dan tidak sehat = dosis terapi obat
kanker sama dengan dosis toxicnya

Selektifitas terjadi karena tumor ganas mempunyai proporsi komponen sel yang membelah
lebih tinggi daripada jaringan yang berproliferasi normal. Selektifitas sel normal lebih rendah
dibanding dengan sel tumor tetapi walaupun demikian sel normal juga dapat merespon obat
antikanker yang diberikan sehingga dapat menimbulkan efek karsiogenik yang tidak diharapkan.

Obat Kanker yang Rasional

􀁿 Hanya membunuh atau menghambat pertumbuhan sel kanker dan tidak mengganggu
sel normal (Selektif).

􀁿 Zat kemoterapi yang paling baik merusak DNA atau menghalangi sintesa DNA,
dengandemikian akan menghalangi pembelahan sel,tetapi zat kemoterapi yang ada saat
inimerusak DNA dari sel kanker maupun selyang sehat.

Oleh karena itu obat kanker itu toksik = cytotoksik agen = mematikan sel yang sehat dan
gak sehat = dosis terapi obat kanker sama dengan dosis toxicnya.

Contohnya : jika flourouracil diberikan kepada pasien kanker sebagai bagian dari kemoterapi,
tubuh akan mengubahnya menjadi flourouridine, yang merupakan suatu senyawa ireversibel
penghambat enzim yang memproduksi timidin dari uridin, sehingga sangat mengurangi sintesis
DNA. Karena hambatan ini akan mempengaruhi sel-sel kanker membelah dengan cepat sel yang
lebih sehat, sehingga pertumbuhan tumor dan penyebaran kanker ditangkap. Sayangnya,
kemoterapi dengan fluorourasil atau obat antikanker lain juga melemahkan tubuh, karena itu
mengganggu sintesis DNA dalam sel normal.
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

Jarang obat anti kanker dapat membunuh seluruh sel kanker sekaligus. Demikian pula dalam
satu tumor tidak semua sel kanker peka terhadap obat anti kanker. Jika pertumbuhan sel kanker
bertambah secara logaritma maka sel yang mati pun bertambah secara logaitma pula. Jumlah sel
kanker yang terbunuh oleh obat anti kanker adalah konstan secara proporsional atau persentase
teori ini disebut dengan Hypotesa Log Sel yang terbunuh atau Log Cell Kill Hypotesis.

Teori Log Cell Kill Hypotesis menyatakan bahwa pemberian obat dengan rute CCS mengikuti
kinetika orde pertama yaitu dosis yang diberikan membunuh PROPORSI konstan populasi sel
tumor (bukan NUMBER konstan sel).

Berdasarkan hipotesa tersebut pengobatan kanker perlu diberikan beberapa kali paparan obat,
sampai jumlah sel kanker yang masih tinggal hidup minimal. Makin besar jumlah beban sel,
makin banyak paparan diperlukan sehingga makin luas dan ganas sel kanker menyerang maka
makin sering pemberian obat untuk terapi diberikan. Dapat disimpulkan bahwa, untuk dapat
membunuh sel kanker sebanyak mungkin maka pengobatan harus diulang beberapa kali.

B. Obat antikanker dikelompokkan kedalam beberapa kategori yaitu :

1. Alkylating agents (cotoh : klorambusil, siklofosfamid, ifosfamid)

2. Antimetabolit (contoh : metotreksat, merkaptopurin, tioguanin, fluorourasil, gemsitabin)

3. Alkaloid tanaman ( contoh : vinkristin, vinblastin, etoposid, teniposid, paklitaksel, topotekan)

4. Antibiotik sitotoksik (contoh : daunorubisin, doksorubisin, bleomisin, mitomisin, plikamisin)

6. Hormon steroid (contoh: prednison, tamoksifen, flutamid, leuprolid, goserelin)

7. antibodi monoklonal (contoh : trastuzumab, rituximab)

Obat yang saya pilih adalah fluorourasil golongan anti metabolit, obat ini menyerupai struktur
metabolik normal (asam folat, pirimidin, atau purin) sehingga dapat menghambat enzim-enzim
yang diperlukan untuk regenerasi asam folat atau aktivasi pirimidin atau purin untuk sintesis
DNA atau RNA pada sel kanker.
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

Fluorourasil

Mekanisme kerja obat :

Obat antikanker fluorourasil merupakan suatu contoh obat yang beraksi sebagai substrat palsu.
Pada proses normal , urasil dalam 2-deoksiuridilat ( DUMP) diubah menjadi 2-deoksitimidilat (
DTMP) melalui enzim timidilat sintetase. Timidilat tersebut digunakan dalam proses sintesis
purine atau sintesis DNA sel. Pada pemberian fluorourasil, senyawa ini kan mengalami
transformasi kimia untuk membentuk produk abnormal yang mengganti jalur metabolisme yang
normal. Fluorourasil mengganti urasil sebagai intermediet pada biosintesis purine. Dalam tubuh
fluorourasil diubah menjadi fluorodeoksiuridin monofosfat ( FDUMP), dapat berinteraksi dengan
timifilat sintetase namun tidak mngahasilkan DTMP. Hal ini mengakibatkan penghambatan
sintesis DNA dan pada akhirnya pembelahan sel terhenti.

Dari gambar dibawah ini menunjukkan bahwa obat antikanker fluorasil bekerja dengan cara
menghambat timidilat sintetase .
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

Antimetabolit adalah sekumpulan obat yang mempengaruhi sintesa (pembuatan) DNA atau RNA
dan mencegah perkembang biakan sel. Antimetabolit lebih sering membunuh sel pada fase S.

Obat golongan ini menimbulkan efek neutropenia ditambah dengan terjadinya ruam kulit, warna
kulit menjadi lebih gelap (meningkatkan pigmentasi),stomatitis, diare, dan hand-food syndrome.
Masing-masing efek ini terkait dengan metode pemberian yang diterapkan pada pasien
(Meyerhardt and Mayer, 2005). Pada kasus yang efek samping 5-FU yang paling parah adalah
kardiotoksisitas meskipun hal ini jarang ditemui (Thomas et al., 2004). Dibandingkan dengan
agen kemoterapi yang lain, 5-FU memiliki selektivitas yang tinggi pada aktivitas TS dan efek
samping yang ditimbulkan relatif lebih ringan. Meskipun demikian, efektivitas 5-FU sebagai agen
kemoterapi baru mencapai 15% sehingga diperlukan pengembangan agen kokemoterapi untuk
meningkatkan efektivitas terapi dengan 5-FU (Meyerhardt and Mayer, 2005).
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

Neutropenia adalah kelainan pada darah yang diidentifikasi dengan jumlah sel neutrofil (salah
satu tipe sel darah putih) yang rendah. Sel-sel neutrofil adalah bagian dari sel darah putih atau
leukosit (sekitar 50-70% dari total sel darah putih) yang berada dalam sirkulasi, dan sel neutrofil
ini berperan sebagai penangkal infeksi dengan membunuh bakteri yang berada dalam darah.
Oleh karena itu, pasien yang mengalami neutropenia menjadi lebih rentan terhadap infeksi
bakteri dan hal ini dapat secara langsung mengancam kehidupan mereka bila tidak segera
ditangani. Neutropenia dapat berlangsung akut atau kronis, yaitu tergantung dari lama terjadinya
penyakit.

Pasien dinyatakan menderita neutropenia kronis bilamana ia mengalaminya selama lebih dari 3
bulan. Penyakit ini terkadang disebut juga dengan istilah leukopenia. Tetapi, neutropenia lebih
tepat dikatakan sebagai bagian dari leukopenia.

KLASIFIKASI

Klasifikasi neutropenia berdasarkan perhitungan absolute neutrophil count (ANC) yang mengukur
sel-sel neutrofil per mikroliter adalah sebagai berikut:

 Neutropenia ringan (1000<ANC<1500) – dihubungkan dengan resiko infeksi yang minimal

 Neutropenia sedang (500<ANC<1000) – dihubungkan dengan resiko infeksi yang sedang
 Neutropenia berat (ANC<500) – dihubungkan dengan resiko infeksi yang tinggi

Neutropenia yang berbahaya adalah Drug-induced neutropenia (akibat obat anti kanker ) obat
antikanker dapat menyebabkan agranulositosis (tidak adanya sel darah putih sama sekali) dan
neutropenia. Banyak obat-obatan anti-neoplastic menyebabkan agranulositosis dan neutropenia
melalui penekanan sumsum tulang. Sekitar 75% dari kasus-kasus neutropenia di Amerika Serikat
berhubungan erat dengan pengobatan.

Efek ini muncul seringkali pada waktu proses kemoterapi yang dijalani seorang pasien bekerja
dengan membunuh sel-sel kanker yang ada di tubuh. Sayangnya, proses pengobatan ini
umumnya tidak bisa mengenali perbedaan antara sel kanker dengan sel sehat. Akibatnya,
kemoterapi menghancurkan juga sel-sel sehat pada rambut, kulit, tulang, darah dan lainnya.
Karena kemoterapi juga mempengaruhi darah, salah satu sel yang dapat dipengaruhinya adalah
sel darah putih. Oleh karena itu, Neutropenia menjadi salah satu efek samping yang kerap terjadi.

TANDA DAN GEJALA

 LIZIYYANNIDA 115070507111007

Neutropenia bisa terjadi tanpa terdeteksi, tetapi umumnya bisa diketahui saat seorang pasien
mengalami infeksi berat. Beberapa gejala umum neutropenia diantaranya: Demam, sariawan,
diare, rasa terbakar saat kencing, adanya pembengkakan dan atau rasa sakit yang tidak lazim saat
luka, serak di tenggorokan, nafas yang tersengal-sengal, rasa dingin yang menggigil.

DIAGNOSA

Pada penderita yang mengalami neutropenia (jumlah neutrofil-sejenis sel darah putih-yang
rendah) memiliki resiko tinggi untuk terjadinya infeksi. Karena itu demam yang melebihi 38
Celsius ditangani sebagai keadaan darurat.

Rendahnya kadar neutrofil dalam darah hanya dapat terdeteksi saat mengukur kadar darah
keseluruhan. Pada umumnya, pemeriksaan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan diagnosa
yang tepat. Saat diagnosanya tidak pasti, biopsi sumsum tulang terkadang dianggap perlu
dilakukan.

Adapun PEMERIKSAAN FISIK yang menunjang diagnosis :

C. Neutropenia merupakan gejala yang menyertai perjalanan suatu penyakit atau juga sebagai efek
samping dari suatu pengobatanyaitu yang paling sering terjadi pada kemoterapi penyakit kanker.
Kekurangan neutropil dapat menuntun terjadinya response peradangan yang menurun, oleh
sebab itu demam menjadi satu- satunya pertanda telah terjadinya infeksi.
Pengobatan neutropenia tergantung pada penyakit dan beratnya penyakit :
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

Pada Neutropenia yang disebabkan karena obat obatan tertentu yaitu obat antikanker maka
perlu dihentikan pemakaian obat yang memicu efek neutropenia. Pada penderita neutropenia
ringan biasanya tidak menunjukan gejala dan tidak memerlukan pengobatan pada
penderitasedang dan berat maka memerlukan pengobatan.

Bila terjadi infeksi (ditandai dengan demam neutropenia ) maka pasien harus dirawat di rumah
sakit dan diberi antibiotik yang kuat. Demam neutropenia adalah satu dari komplikasi radioterapi
dan kemoterapi yang paling sering terjadi. Selain antibotik perlu pemberian GR yang merangsang
pembentukan sel darah putih yaitu Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) dan
granulocyte-makrofag colony-stimulating factor (GM-CSF ). Jarang dilakukan transfusi sel darah
putih karena hanya bertahan selama beberapa jam dan menyebabkan berbagai efek samping.
Adapun pada pasien yang menunjukkan adanya infeksi pada efek neutropenia yang ditimbulkan
dari pengobatan antikanker :
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

GUIDLINE DAN LOGARITMA TERAPI ANTIBIOTIK UNTUK INFEKSI NEUTROPENIA

PENCEGAHAN
Adapun pencegahan yang dapat dilakukan oleh pasien Neutropenia adalah :
 LIZIYYANNIDA 115070507111007

DAFTAR PUSTAKA

Daly J.M, Bertagnolli , De Cosse JJ, Morton D.L : Oncology in Schwartz: Principles of Surgery.6 th Ed.
Mc Graw-Hill,New York, 1999.

De Vita V.T. Jr : Principles of Cancer Management : Chemoterapy, in De Vita V.T.Jr. Hellman S,

Rosenberg.S.A., : Cancer: Principles and Practice of Oncology,5 th edition.

Dockrell dan Lewis. Patients with neutropenia & fever. Dalam: Current diagnosis & treatment in
infectious diseases. Wilson WR, Sande MA., penyunting. Edisi pertama. New york, Toronto; Langr
med books/ McGraw-Hill 2001. h. 347-55.

I Dewa G , Dasar - Dasar Kemoterapi, Onkologi Klinik,UPF Bedah FK UNAIR , RSUD Dr.Sutomo
Surabaya.

International Agency for Research on Cancer (IARC). Monograph: Overall Evaluations of

Carcinogenicity to Humans. 2008. Available at:
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/crthall.php. Accessed August 27, 2008.

Lippincott WA, et.al, Handbook of Cancer 7Ed : Editor : Roland T. Skeel MD, Toledo, Ohio :, 2009