TUGAS

KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIKANKER

DISUSUN OLEH :

KELOMPOK 3

WILLYAN ALVIN PRATAMA (1404118)

HABAB ANDI DAENG P (1504013)

BILMILA HAYATI (1604024)

NONI AFRIVA SARI (1604079)

RIZKI AULIA WULANDARI (1604114)

ANNISA RAMADHANI (1704036)

SYAFNA ELVIONA YP (1704038)

ARFA REZA MURNANDA (1704046)

CHELVIN (1704057)

NIKEN MELINIA PUTRI (1704068)

BELLA OCDITA PUTRI (1704126)

KELAS :B

DOSEN : DIZA SARTIKA M. Farm, Apt

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

YAYASAN PERINTIS

PADANG
2020
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Zaman yang sangat modern ini, ilmu berkembang dengan pesat. Manusia
semakin haus akan ilmu-ilmu baru, sehingga para ilmuwan terus menggali atau
meneliti semua kemungkinan untuk dijadikan penemuan baru yang dapat mengatasi
atau membantu kemudahan manusia dalam menjalani kehidupan sehari. Belakangan
ini, ilmu farmasi sedang berkembang dengan pesat diseluruh dunia untuk mencari
obat-obat baru yang dapat menyembuhkan pasien. Salah satu bidang ilmu farmasi
adalah kimia medisinal. Ilmu ini mempelajari hubungan struktur aktivitas obat.

Hubungan struktur aktivitas obat ini berkaitan dengan struktur dari suatu
senyawa aktif obat dengan efek yang ditimbulkannya. Struktur senyawa aktif obat ini
akan berikatan dengan reseptor target yang berkaitan dengan efek farmakologis yang
akan ditimbulkan.

1.2 RUMUSAN MASALAH

1. Apa itu obat antikanker ?

2. Bagaimana mekanisme kerja obat antikanker ?

3. Apa saja golongan obat antikanker ?

4. Apa hubungan struktur-aktivitas obat antikanker ?

1.3 TUJUAN

1. Mengetahui definisi dari obat antikanker

2. Mengetahui mekanisme obat antikanker

3. Mengetahui golongan obat antikanker

4. Mengetahui hubungan struktur-aktivitas obat antikanker
 BAB II

PEMBAHASAN

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIKANKER

Obat antikanker adalah senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk

pengobatan tumor yang membahayakan kehidupan (kanker). Obat antikanker sering
dinamakan pula sebagai obat sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma. Tumor adalah
istilah umum untuk menunjukkan adanya pertumbuhan tidak normal dari masa atau
jaringan yang tidak membahayakan kehidupan. Tumor terbentuk karena adanya
mutasi pada biosintesis sel, yakni kekeliruan urutan ADN karena terpotong,
tersubstitusi atau ada pengaturan kembali, adanya adisi dan integrasi nahan genetik
virus kedalam gen dan adanya perubahan ekspresi genetik.

Contoh senyawa karsinogenik antara lain adalah virus-virus tertentu, senyawa

kimia hidrokarbon polisiklik aromatik, seperti: benzo(a)piren, amin aromatik (2-
naftilamin, zat warna azo, aflatoksin, dialklinitrosamin), beberapa produk kimia alam
seperti safrol, sikasin, alkaloida pirolisidin dan b-asaron, serta radiasi senyawa
radioaktif, sinar ultra-violet atau ultra-x.

Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor
yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal. Tujuan ini sering mengalami
kegagalan dan sampai sekarang masih sedikit sekali obat antikanker yang bekerja
secra selektif untuk pengobatan jenis kanker tertentu. Kegagalan tesrsebut
disebabkan antara lain oleh:

1. Perbedaan morfologi dan biokimia sel normal dengan sel kanker kecil sekali
sehingga obat antikanker tidak ada yang selektif terhadap sel tumor tertentu.
2. Banyak sel kanker bukan sesuatu yang asing bagi tuan rumah (host), sehingga
tidak menimbulkan respons imunologis. Hal ini berbeda pada pada infeksi
mikroba dimana pertahanan imunologis host berperan penting dalam membantu
kerja obat kemoterapi.
3. Sel kanker cepat menjadi kebal terhadap obat antikanker.
4. Belum ada cara ideal untuk memperkirakan kegunaan terpetik obat antikanker.
5. Banyak obat kanker bersifat sangat toksik, misalnya dapat menekan respons
kekebalan
6. Banyak obat antikanker bersifat karsinogenik, teratogenik dan mustagenik.

Berdasarkan lokasinya tumor yang membahayakan dibedakan sebagai berikut:

karsinoma (pada jaringan kelenjar), sarkoma (pada jaringan penghubung), limfoma
(pada ganglia limfatik) dan leukemia (pada sel darah).

Pengobatan kanker dapat dilakukan dengan cara:

1. Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi, seperti karsinoma

pada payudara dan kolorektal
2. Radiasi, digunakan untuk pengobatan penunjang sesudah pembedahan, dan juga
untuk pengobatan tumor yang sesuai, sepertu seminoma testikular dan karsinoma
nasofaring,
3. Kemoterapi, terutama untuk pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi, seperti
leuekmia, kariokarsinoma, multipel mieloma, penyakit Hodgkin, limfoma burkitt,
dan juga digunakan untuk pengobatan penunjang sesudah pembedahan.
4. Endokrinoterapi, merupakan bagian dari kemoterapi, yaitu penggunaan hormon
terentu untuk pengobatan tumor pada organ yang proliferasinya tergantung pada
hormon seperti karsinoma payudara dan prostat.
5. Imunoterapi, cara ini masih dalam penelitian dan pada masa mendatang
kemungkinan berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis.

Mekansime kerja obat antikanker

Banyak obat antikanker bekerja dengan cara mempengaruhi metabolisme asam

nukleat, terutama ADN, atau biosintesis protein, seperti yang ditunjukkan pada
gambar dibawah ini.
 Obat antikanker dapat mempengaruhi proses kehidupan sel. Proses kehidupan sel
merupakan suatu siklus yang terdiri dari beberapa fase sebagai berikut:

1. Fase Mitotik (M) : fase dimana terjadi pembelahan sel aktif.

Setelah melalui fase ini ada dua alternatif:
a. Menuju fase G1 dan memulai proses proliferasi
b. Masuk ke fase istirahat (G0). Pada fese istirahat ini kemmapuan sel untuk
berproliferasi hilang dan sel meninggalkan siklus secara tak terpulihkan.
2. Fase post mitotik (G1), pada fase ini tidak terjadi sintetsis ADN, tetapi terjadi
sintesis ARN dan protein. Pada akhir fase G1 terjadi sintesis ARN yang optimum.
3. Fase sintetik (S), pada fase ini terjadi replikasi ADN sel.
4. Fase post sintetik (G2), fase ini dimulai bila sel sudah menjadi tetraploid dan
mengandung dua ADN, kemudin sintetis ARN dan protein dilanjutkan.
Selanjutnya sel kembali ke fase mitotik, demikian seterusnya sehingga merupakan
suatu siklus.

Siklus kehidupan sel dan tempat kerja obat antikanker dijelaskan secara skematik.
Obat antikanker dibagi menjadi lima kelompok yaitu senyawa pengalkilasi,
antimetabolit, antikanker produk alam, hormon dan golongan lain-lain.
A. SENYAWA PENGALKILASI

Senyawa pengalkilasi adalah senyawa reaktif yang dapat mengalkilasi ADN, ARN
dan enzim-enzim tertentu. Senyawa ini digunakan terutama untuk pengobatan kanker
pada jaringan limfoid dari sistem retikuloendotel, seperti limfosarkoma dan penyakig
Hodglin, leukemia limfositik dan mieloma. Efek sampingnya cukup besar yaitu dapat
merusak sumsum tulang, menyebabkan leukopnia dan trombositopenia serta menekan
kekbalan.

Mekanisme kerja

Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa kationik antara yang tidak stabil,
diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium reaktif. Ion ini bereaksi melalui
reaksi alkilasi, membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus donor elektron,
seperti gugus-gugus karboksilat, amin, fosfat dan tiol, yang terdapat pada struktur
asam amino, asam nukleat dan protein, yang sangat dibutuhkan untuk proses
biosintesis sel. Reaksi ini membentuk hubungan melintang (Cross-linking) antara dua
rangkaian ADN dan mencegah mitosis. Akibatnya proses pembentukan sel terganggu
dan terjadi hambatan pertumbuhan sel kanker.

Mekanisme reaksi alkilasi senyawa nitrogen mustar dengan protein sel kanker
dijelaskan sebagai berikut:

Contoh senyawa pengalikasi: mekloretamin, klorambusil, melfalan, siklofosfamid.

Ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin dan mitomisin C (Bleocin)

Struktur dan dosis senyawa pengalikasi dapat dilihat pada tabel 30, sedang
pembentukan senyawa antara reaktif beberapa senyawa pengalkilasi dapat dilihat
pada tabel 31.
Tabel : 30

Tabel : 31
Contoh:

1. Klorambusil (Leukeran), merupakan obat yang bekerja lebih lambat dengan

efek samping yang lebih rendah dibanding turunan nitrogen mustar. Obat ini
digunakan untuk pengobatan leukemia limfositik kronik, limfosarkoma,
karsinoma ovarium dan testikular. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup
baik, dengan waktu paru plasma ±1,5 jam. Dosis oral : 0,1-0,3 mg/kg bb/hari,
selama 3-6 minggu.
2. Melfalan (alkeran), digunakan untuk pengobatan mieloma, adenokarsinoma
ovarium dan kanker payudara. Dosis oral: 0,15-0,3 mg/kg bb/hari, selama 4-6
hari.
3. Siklofosfamid (cytoxan, endoxan, neosar), adalah suatu pra-obat, dihati diubah
menadi 4-hidrosisiklofosfamid dan kemudian menjadi bentuk rantai terbuka.
Bentuk ini mengalami dekomposisi nonenzimatik menjadi fosoforamid mustar
 dan akrolein. Fosforamid mustar kemudian membentuk siklik menjadi ion
aziridinium, dan ion inilah yag aktif berfungsi sebagai pengalkilasi.
Reaksi metabolisme siklofosfamid menjadi senyawa aktif dijelaskan sebagai
berikut :

Absorpsi siklofosfamid dalam saluran cerna tidak sempurna, kadar plasma

tertinggi dicapai dalam 1 jam setelah pemberian secara oral, dengan waktu
paru plasma 4-6 jam. Dosis I.V : 40-50 mg/kgBB dalam dosis tertinggi untuk
2-5 hari, dosis pemeliharaan I.V : 10-15 mg/kgBB, setiap 7-10 hari atau secara
oral 1-5 mg/kgBB/hari.
4. Ifofasmid (Holoxan), digunakan untuk pengobatan karsinoma bronki,
pankreas, payudara, endometrial, serviks dan ovarium, tumor testis, sarkoma
jaringan lunak dan limfoma. Dosis IV : 50-60 mg/kgBB/hari, selama 6 hari
berturut-turut.
5. Tiotepa (Thio-tepa), mengandung 3 gugus etilenimin aktif yang dapat
mengalkilasi guanin pada posisi N-7. Tiotepa digunakan untuk pengobatan
karsinoma bronki, payudara, endometrial dan ovarium, sarkoma jaringan lunak
dan limfoma.
6. Busulfan (Myleran), merupakan senyawa turunan ester metansulfonat, dapat
berinteraksi dengan senyawa tiol, seperti glutation dan sistein, membentuk
senyawa siklik sulfonium antara, yang pada in vivo segera diubah menjadi
metabolit 3-hidroksi-tiolan-1,1-dioksida.
Reaksinya dijelaskan sebagai berikut :

7. Prokarbazin, senyawa turunan hidrazin yang dengan adanya metaloprotein

akan teroksidasi menjadi azaprokarbazin, diikuti dengan terbentuknya isomer
hidrazon. Isomer ini akan terhidrolisis menjadi p-formil-N-isopropilbenzamid
dan metilhidrazin. Metilhidrazin kemudian teroksidasi menjadi metildiazin,
yang segera mengalami peruraian menjadi nitrogen, radikal metil dan radikal
hidrogen. Radikal bebas metil inilah yang berinteraksi dengan ARN pada
sitiplasma sel. Reaksi pembentukan radikal diatas adalah sebagai berikut :
B. ANTIMETABOLIT

Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolit yang

penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan asam
folat, purin, pirimidin dan asam amino, serta jalur nukleotida pirimidin, yang
diperlukan pada sintesis ADN. Hambatan replikasi ADN ini dapat secara langsung
maupun tidak langsung sehingga menyebabkan sel berkembangbiak dan mengalami
kematian. Spektrumnya lebih sempit dibanding golongan antikanker lain. Struktur
antimetabolit berhubungan erat dengan struktur metabolit normal dan bersifat sebagai
antagonis. Beberapa antimetabolit merupakan pra-obat, didalam tubuh mengalami
metabolisme menjadi bentuk aktifnya. Antimetabolit menimbulkan efek samping
cukup besar, seperti leukopenia, trombositopenia, anemia dan pendarahan saluran
cerna.

Bedasarkan sifat antagonismenya antimetabolit dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu

antagonis prirmidin, antagonis purin, anatagonis asam folat dan antagonis asam
amino.

1. Anatgonis Pirimidin

Antagonis pirimidin pada umumnya berupa pra-obatsecara in vivo mengalami

anabolisme menjadi senyawa aktif, yang dapat mempengaruhi sintesis ADN pada
fase awal dengan menyebabkan kekosongan asam timidilat, sehingga sel mengalami
kematian (thymineless death). Contoh antagonis pirimidin : 5-flourourasil, sitarabin,
tegafur dan floksuridin.

Mekanisme kerja :

Floksuridin dan 5-flouriourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme

menjadi 6-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat. Hasil anabolisme merupakan senyawa
penghambat timidilat sintase, suatu enzim yang mengkatalisis suatu asam
deoksiuridilat menjadi asam timidilat.
 Hal ini berhubungan dengan aktivitas antikankernya karena hambatan enzim
menyebabkan kekosongan asam timidilat sehingga mencegah sintesis ADN dan
menyebabkan kematian sel kanker.

Contoh :

a. 5-fluorourasil (Adrucil), terutama digunakan untuk pengobatan tumor padat,

seperti kanker usus besar, rektal, lambung, pankreas dan karsinoma payudara.
Absorpsiobat dalam saluran cerna rendah sehingga biasanya diberikan secara
intravena. Waktu paruh palsma 5-fluorourasil ±10 menit dan akan hilang dalam
waktu ± 3 jam. Metabolitnya, 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat, tetap
tinggal dalam jaringan selama beberapa hari. Dosis IV: 7-12 mg/kgBB 1 dd,
selama 4 hari berturut-turut.

b. Tegafur (Futafrul-E), adalah pra-obat, pada in vivo dimetabolisme secara

perlahan-lahan menjadi 5-fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai ± 6 jam setelah pemberian oral. Dosis oral :
800-1200 mg/hari, dalam dosis terbagi 2-4 kali.
c. Sitarabin (sitosin arabinosida, Alexan, Cytosar-U, Erbabin), adalah
nukleosida pirimidin sintetik yang menjadi aktif setelah diubah menjadi
arabinouranosilsitosin trifosfat. Metabolit aktif ini mengahmbat perubahan
asam sitidilat menjadi asam 2’-deoksisitidilat dan penggabungan ADN-
dependent ADN dan ARN. Sitarabin menunjukkan efek terutama pada fase S,
digunakan untuk pengobatan leukemia mielositik, dikombinasi dengan 6-
 tioguanin, untuk pengobatan leukemia limposistikdan meningeal. Waktu paruh
distribusi obat ± 10 menit sedang waktu paruh eliminasinya ± 1-3 jam. Dosis IV
infus : 0,5-2 mg/kgbb/hari.
2. Antagonis purin

Pada umumnya natagonis purin adalah pra-obat dan menjadi aktif setelah
mengalami anabolisme menjadi nukleotida dan kadang-kadang menjadi turunan
disfosfat atau trifosfat. Contoh antagonis purin : 6-merkatopurin, azatiopri dan
tioguanin.

a. 6-merkaptopurin (Puri-Nethol), dapat menggantikan secara khas hipoxantin,

suatu senyawa antara pada sintesis ADN. Dalam tubuh, 6-merkaptopurin
diubah menjadi ribonukleotida aktif, 6-tioinosinat, yang dapat mempengaruhi
sejumlah jalur metabolit penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel. 6-
merkaptopurin bekerja fdengan menghambat tahap pertama biosintsis
nukleotida purin. Senyawa ini digunakan terutama untuk pengobatan
fariokarsinoma dan leukemia mielositik kronik.absorpsi obat dalam saluran
cerna cepat tetapi tidak sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai dalam ± 2
jam. Dosis oral : 2,5 mg/kgbb/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi.
b. Azatioprin (Imuran), adalah pra-obat 6-merkaptopurin yang ada pada in vivo
secara perlahan-lahan diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitro-
tioimidazol. Azatioprin mempunyai waktu paruh eliminasi urin ± 24 jam dan
efeknya ditunjukkan 2-4 hari setelah pemberian. Mekanisme kerjanya serupa
dengan 6-merkaptopurin. Dosis oral atau IV : 3-5 mg/kgbb 1 dd.
 c. 6-tioguanin, mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan 6-merkaptopurin.
Senyawa tersebut mengalami anabolisme menjadi nukleotida, 6-tioguanin-
ribose-fosfat, yang menghambat tahap pertama biosintesis purin dan memblok
proses metabolik penting lainnya. Tioguanin juga diubah menjadi
dioksinukleosida trifosfat yang dapat terikat ke ADN sel tumor. Tioguanin
digunakan untuk pengobatan leukemia akut dan pada umumnya dikombinasi
dengan sitarabin. Dosis oral : 2-3 mh/kgbb 1 dd.

3. Antagonis Asam Folat

Antagonis asam folat bekerja secara tidak khas, dengan menghambat secara
bersaing dihidrofolat reduktase, suatu enzim yang mengkatalisis reduksi asam
dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat. Antagonis asam folat mengikat enzim
tersebut secara kuat dan menyebabkan hambatan takterpulihkan yang bersifat semu.
Dasar kekuatan pengikatan adalah pada cincin disminopiridin yang terprotonasi pada
pH fisiologis. Asam tetrahidrofolat dimetabolisis menjadi beberapa koenzim yang
memegang peran penting dalam reaksi pemindahan karbon, yang terlibat dalam
sintesis timidilat, purin, metionin dan glisin. Oleh sebab itu penghambatan enzim
dihidrofolat reduktase menyebabkan hambatan sintesis ADN, ARN dan protein.
Anatagonis asam folat juga menghambat enzim timidilat sintetase dan menyebabkan
kematian sel karena kekurangan timin. Contoh antagonis asam folat : aminopterin,
metotreksat dan ketotreksat. Aminopterin dan metotreksat mempunyai struktur mirip
dengan asam folat.
 Metotreksat (ametopterin, Farmitexat), adalah antagonis asam folat yang
ditimbun dalam sel tumor melalui mekanisme pengangkutan aktif. Senyawa ini
menghambat sintesis ADN pada fase S siklus kehidupan sel sehingga sel tumor
mengalami kematian. Metotreksat digunakan untuk pengobatan leukemia
limpositik, leukemia limpoblastik akut dan leukemia meningeal. Pada pemberian
secara oral, absorpsi metotreksat tergantung dosis. Pada dosis rendah, absorpsi
obat lebih cepat dibanding dosis tinggi. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 1-2
jam dan ± 50% obat terikat oleh protein plasma. Dosis aral atau IM : 15-30
mg/hari dan dapat ditingkatkan 3-5 kali bila diperlukan.
4. Antagonis Asam Amino

Glutamin dan asam glutamat bukan merupakan nutrien penting pada sel normal,
tetapi banyak sel tumor memrlukan kedua senyawa diatas untuk proses
kehidupannya. Glutamin dan asam glutamat merupakan donor atom nitrogen dan
gugus amino pada purin, guanin dan sitosin.

Antagonis glutamin dapat menghambat beberapa proses metabolit yang

memerlukan glutamin sebagai kofaktor. Aktivitas antikankernya disebabkan oleh
kemampuan untuk menghambat fosforibosil formilglisinamidin sintetase, suatu enzim
yang mengubah formilglisinamida ribonukleotida menjadi formilglisinamidin
ribonukleotida. Contoh anatgonis asam amino : azaserin dan 6-diazo-okso-L-
norleusin (DON).
 a. Azaserin, didapat sebgai hasil isolasi dari Streptomycin sp. Azaserin dapat
mengikat gugus sulfhidril (SH) sistein enzim sel melalui ikatan kovalen.
Reaksi pengikatan gugus SH sistein enzim oleh azaserin dijelaskan
sebagai berikut :

b. DON mempunyai aktivitas penghambatan enzim yang lebih besar dibandingkan

azaserin dan dapat mengubah uridin nukleosida menjadi sitidin nukleosida.

C. ANTIKANKER PRODUK ALAM

Antikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam dan
berkhasiat sebagai antikanker. Antikanker produk alam dibagi menjadi 3 kelompok
yaitu antibiotika antikanker, antikanker produk tanaman dan antikanker produk
hewan.

1. Antibiotika Antikanker

Beberapa antibiotika, yang mula-mula dikembangkan sebagai senyawA antibakteri

ternyata didapatkan mempunyni efek sitotoksik tinggi. Efek samping tersebut
dievaluai dan kemudian dikembangkan menjadi obat-obat antikanker Pada umumnya
antibiotika antikanker sukar dinbeorpei pada saluran cerna sehinggn diberikan
melalui parenteral. Contoh : mitomisin, daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin,
plikamisin, bleominin dan mitramisin.
a. Mitomisin c, didapat dari kultur Streptomyces caespitolus dan S. verticillatus.
Mekanisme kerja sebagai antikanker adalah dengan cross- linking
complementary DNA-strands sehingga menghambat sintesis ADN. Pada kadar
tinggi mitomisin menghambat sintesis ARN dan protein. Pada in vivo dengan
aktivasi enzim, cincin kuinon teredukai, gugus metokai tersier hilang dan
mitomisin menjadi bentuk terprotonasi. Bentuk inilah yang aktif sebugai
senyawa pengalkilasi. Mitominin aktif tersebut membentuk crozs-link dengan
guanin dari pasangan guanin-sitorin. Mitominin Cbekerja socara tidak khas
terhadap niklus kehidupan sel dan lebih aktif peda akhir fase Gy dan awal Case
S. Mitomisin digunakan untuk pengobatan adenokarsinoma pada payudars,
lambung dan kolorektal, sering dikombinasi dengan 5-fluorouraail dan
adramanin kandung kemih. Dosis IV. : 4-6 mg, 1-2 kali/minggu. dan Mitomisin
juga efektif untuk pengobatan kanker paru.
b. Daktinomisin, diisolasi dari kultur Streplomyces chrywomallus, S. parvulus
dan S. antibioticua. Duktinomisin mempunyni gugus kromofor aktinosin (3-
fenoksnzon-1,9-dikarboksilat) yang dapat menginterkalasi, melalui interaksi
alih muatan, gugus guanin dari pasangan guanin-sitosin dobel helika ADN. Dua
cincin lakton dobel heliks ADN dan berinteraksi dengan dus gugus amino dari
guanin melalui ikatan hidrogen khan. Kompleks antibiotika-ADN cukup stabil
dan menghambat secara selektif nintesia DNA-dependent RNA. Pada kadar
tingi daktinomisin dapat menghambat aintenis ADN. Daktinomisin bekerja
secara tidak khas terbadap siklus kehidupan sel. Perubnhan struktur dan
subetituen daktinomisin, seperti pembukaan cincin lakton, perubahan
stereokimia, penggantian gugus-gugus 4 dan 6-metil serta gugus 2-amino, akan
mempengaruhi kerja interkalani dengan ADN dan biasanya menurunkan
keefektifannya. Daktinomisin digunakan untuk pengobatan leukemin limfositik
dan granulotik akut. Dosis IV. : 10-25 kg bb 1 dd, selama minimum 6 hari tiap
4-6 minggu.
c. Turunan antrasiklin, seperti doksorubisin, epirubisin, idarubisin dan
norubisin, didapat dari kultur Streptomyces peucetius, Bekerja sebegal
antikanker dengan menghambat proses replikasi dan transkripsi ADN.
Raginn struktur yang terlibat pada mekanisme kerja tingkat molekul adalah
cincin B dan C, sebagni interkalator, cincin A dan gugus gula emino
Antibiotika tersebut mengikat dobel heliks ADN secara kuet dengan
menginterkalasi pasangan basa. Kompleks antibiotika-ADN ini ditunjang
oleh interaksi antara substituen pada cincin A (gugus gula amino) dengan
celah kecil dari heliks. Turunan antrasiklin bekerja secara tidak khas pada
siklus kehidupan sel, meskipun menunjukkan aktivitas yang lebih besar
selama fase S. Turunan antrasiklin digunakan untuk pengobatan mielositik
dan limfositik leukemia akut, penyakit Hodgkin, hehernpa limfnma,
narkoma dan karsinoma, neuroblastoma dan hepatoma. Doksorubisin
(Adriamisin), dosis IV. : 60-75 mg per ml, dengan selang 3 minggu.
Epirubisin HCL (Farmorubicin), 4-epidoksorubisin, dosis I.V.: 60-90 mg
per m, dengan selang 3 minggu. Idarubisin HCI (Zavedos), dosis I.V. : 8-
12 mg per m, selama 3-5 hari, kadang-kadang dikombinasi dengan
sitarabin.
d. Plikamisin (Mitracin, Mitramycin), didapat darikultur Streptomyces
plicatus, S. tanashiensis dan S. argillaceus. Mekanisme kerjanya dengan
menghambat DNA-dependent RNA nuhleotidiltransferase sehingga
menghambat sintesis ADN dan ARN. Plikamisin mengikat secara khas
gugus guanin pada dobel heliks ADN, dan tidak menginterkalasi pasangan
 basa ADN. Untuk mengikat ADN, gugus kromofor antibiotika ini harus
dalam bentuk kompleks dengan logam divalen (Mg atau Ca). Plikamisin
bekerja secara tidak khas pada siklus kehidupan sel, meskipun
menunjukkan aktivitas yang lebih besar selama fase S. Plikamisin
digunakan untuk pengobatan tumor embrional pada testis, penyakit Paget
dan kanker tulang. Dosis IV. infus : 25-30 ug/kg bb/hari, selama 8-10 hari.
i gugus kromofor planar (pada cincin B dan C).

e. Bleomisin (Bleocin), adalah campuran glikopeptida yang diisolasi dnri

kultur Streptomyces verticillatus. Bleomisin bekerja sebagni antikanker
setelah mengalami aktivasi pada in vivo, yaitu membentuk kompleks
dengan ion fero, kemudian melepankan radikal hidroksil dan superoksida
yang sangat reaktif Gugus bitinzol dari bleomisin menginterkalasi sebagian
ADN dan radikal berinteraksi dengan dobel heliks ADN, memecah ikatan
foefodiester sehingga sel kanker mengalami kematian. Bleomisin
menunjukkan aktivitas yang lebih besar selama fase G2, tetapi juga aktif
pada akhir fase G1, permulaan fase S dan pada fase M. Bleomisin
digunakan untuk pengobatan kanker testis, limfoma malignan dan
karsinoma pada kepala, leher, uterus, vulva dan isofagus. Mempunyai
waktu paro plasma cukup panjang 36 jam. Dosis I.V, I.M. atau S.C. : 10-20
mg (potensi), 1-2 kali/minggu
2. Antikanker Produk Tanaman
Contoh : vinblastin, vinkristin dan podophyllotoksin, seperti etoposida. Alkaloida
vinca, seperti vinblastin dan vinkristin, diisolasi dari taneman Virca rosea Linn.
Mekanisme kerjanya sebagai antikanker adalah dengan rsengikat túbuli dan
menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada kusparan mitosis sehingga
metafase berhenti. Alkaloida vinca bekerja secara khaa pada fase M. Vinkristin
nempunyai aktivitas lebih besar dibanding vinblastin karena mempunyai kemampuan
penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik. Podophyllotoksin, seperti etoposida
(Vepesid), berasal dari tanaman Podophyllum peltatum, dapat menghentikan
pertumbuban sel kanker pada fase S dan G Sampai sekarang mekanisme kerjanya
masih belum diketabui secara pasti .

Paklitaksel, senyawa diterpenoid yang berasal dari kulit kayu tanaman Taxus
brevifola. Mekanisme kerja sebagai antikanker dengas cara meningkatkan
polimerisasi tubulin, kestabilan polimer mikrotubuli akan menyebabkan hambatad
mitoeis pada fase Gy dan M. Contoh :

a. Vinblastin sulfat (Erbablas), dikombinasi dengan bleomisin dan sisplatin,

merupakan obat pilihan untuk pengobatan tumor testikular dan penyakit
Hodgkin. Vinblastin juga efektif untuk pengobatan karsinoma payudara,
koriokarsinoma, kanker kepala dan leher, neuroblastoma dan beberapa
limfoma. Dosis I.V:3,7 mg/m per minggu, dapat ditingkatkan dengan dosis
maksimal 18,5 mg/m".
 b. Vinkristin sulfat (Krebin), dikombinasi dengan prednison uatuk pengobatan
leukemia limfositik akut. Vinkristin juga efektif untuk pengobatan beberapa
leukemia, limfoma, sarkoma dan karsinoma. Dosis LV: 0,4-1,4 mg/m per
minggu.
c. Etoposida, digunakan untuk pengobatan karsinoma paru, kanker testis,
koriokarsinoma, leukemia mielogenous akut dan limfoma. Dosis oral atau LV:
50-100 mg/m/hari, selama 5 hari.

d. Poklitaksel (Taxol), digunakan untuk pengobatan karsinoma ovanum telah

metastasis, dan kanker payudara.

Hubungan struktur-aktivitas turunan paklitaksel dijelaskan sebagai berikut.

1) Posisi 3 dan 10 harus dalam bentuk teresterifikasi. Hidrolinia ester pada C-3
menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas.
 2) Modifikasi struktur dapat dilakukan pada gugus OH panda C-2' dan C-7, pada
urmumnya dilakukan dengan menambahkan gugus yang mudah larut dalam
nir (hidrofil), untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam sir, karena
paklitaksel mempunyai kelarutan yang sangat rendah. Dosis IV.: 175 mg /m
selama 3 bari, dan diberikan setiap 3 minggu.
3. Antikanker Produk Rekayasa Genetika
Contoh : aatineoplaston, interferon a-2a, interferon a-2b dan avaron. Interferon a-
2a (Roferon-A) dan interferon a-2b (Intron-A) mengandung 165 asam amino,
dihasilkan melalui teknologi rekombinan ADN menggunakan rekayasa genetik pada
strain E. coli. Mekanisme kerja antikanker masih belum jelas, meskipun demikian
diketahui bahwa pada percobaan in vitro Roferon-A menunjukkan aktivitas
antiproliferasi pada bermacam-macam tumor manusia. Roferon-A digunakan untuk
pengobntan hairy cells leukemia. Turunan interferon lebih banyak digunakan sebagni
antivirus. Dosis IM. : 3 juta IU/hari, selama 4-6 bulan.
D. HORMON

Beberapa neoplasma dapat dikontrol dengan baik oleh hormon seks, seperti
hormon androgen, progentin dan estrogen, serta hormon adrenokortikoid. Biasanya
untuk pengobatan tambahan sesudah pembedahan, dikombinasi dengan obat
antikanker yang lain. Dalam klinik digunakan untuk pengobatan penyebaran
neoplasia, hormon androgen untuk karsinoma payudara, estrogen untuk karsiaoma
payudara dan prostat.

Progestin untuk karsinoma uterus dan adrenokortikoid untuk leukemia akut,

terutama pada anak, leukemia limfositik kronik, mieloma dan limfoma. Antiestrogen
terutama digunakan untuk pengobatan kanker payudara. Efek samping hormon
androgen menyebabkan maskulinisasi, estrogen menimbulkan feminimisasi dan
adrenokortikoid menyebabkan gangguan keseirmbangan elektrolit. Contoh hormon
dan antihormon yang digunakan sebagai antikanker adalah:
1. Hormon androgen : testosteron propionat, 2a-metiltestosteron, testolakton,
dromostanolon propionat dan fluoksimesteron.
2. Hormon estrogen : dietilstilbestrol, klortrinsin dan etinilestradiol.
3. Hormon progestin : hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron asetat
(Provera, Farlutal) dan megestrol asetat.
4. Glukokortikoid : prednison, kortison dan deksametason.
5. Antiestrogen : tamokaifen sitrat.
6. Antiandrogen : lutamid.
Mekanisme kerja
Hormon androgen, progestin, estrogen dan hurtmon adrenokortikoid dapat
mengikat secara khas reseptor pada sitoplaama dan mengubah struktur reseptor.
Bentuk kompleks hormon-reseptor tersebut kemudian menuju inti, berinteraksi
dengan sisi aseplor dan mempengaruhi proses transkripsi. Glukokortikoid dapat
mempengaruhi jaringan limfatik sehingga mencegnh uptake glukosa dan sintesis
protein. Antiandrogen seperti tamoksifen, dapat memblok uptake estradiol dengan
cara berkompetisi dengan estradiol pada reseptor estrogen dari sel kanker payudara.

Contoh :

1. Tamoksifen sitrat (Novaldex, Tamofen, Tadex), adalah antiestrogen yang

merupakan obat pilihan untuk pengobatan kanker payudara pada wanita
sesudah henti haid yang mempunyai tumor reseptor estrogen positif.
Tamoksifen juga digunakan untuk merangsang ovulasi pada wanita yang tidak
subur. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 4-7 jam setelah pemberian
secara oral, waktu paronya bifasik yaitu 7-14 jam dan 4 hari atau lebih. Dosis
oral : 10-20 mg 2 dd.
2. Flutamid (Fugerel), adalah antiandrogen yang kuat, dapat menghambat
pengikatan androgen dalam jaringan sasaran. Flutamid digunakan terutama
untuk mengontrol kanker prostat yang telah lanjut. Dosis oral : 250 mg 3 dd.
 3. Megestrol asetat (Megace), adalah hormon progestin yang efektif untuk
pengobatan kanker payudara dan karsinoma endometrial. Dosis oral : untuk
kanker payudara 40 mg 4 dd, untuk karsinoma endometrial; 40-320 mg/hari
dalam dosis terbagi, selama tidak kurang dari 2 bulan
E. GOLONGAN LAIN

Contoh : mitotane, l-asparaginase, sisplatinum, hidroksiurea, mitoksantron, asam

klodronat, goserelin dan leuprorelin

1. Mitotan, adalah antikanker dengan mekanisme kerja yang belum diketahui

secara pasti, tetapi menimbulkan efek sitotoksik selektif pada sel korteks
adrenalis dan secara efektif merusak mitokondria, menyebabkan kematian sel
dan atropi kelenjar. Di klinik mitotane digunakan untuk pengobatan
karsinoma korteks adrenalis. Mitotane menimbulkan efek samping depresi
sumsung tulang, kerusakan hati dan tulang. Dosis : 8-10 g/hari, dalam dosis
terbagi 3-4 kali.
2. L-Asparaginase (Leunasa, Elspar), adalah enzim yang diisolasi dari
Escherichia coli. Di klinik enzim ini digunakan terutama untuk pengobatan
leukemia limfositik akut. Sel kanker tertentu kekurangan asparaginsintetase,
yaitu enzim yang mensintesis asparagin dari asam aspartate dan glutanin
sehingga sangat tergantung pada sumber asparagin dari luar (darah). L-
Asparaginase adalah enzim yang mengkatalisis hidrolisis asparagin menjadi
asam aspartate dan ammonia. Pemberian enzim dalam dosis besar
menyebabkan kekosongan asparagin pada sel tumor tertentu, mencegah
sintesis protein, ADN, dan ARN sel tumor sehingga sel mengalami kematian.
L- Asparaginase bekerja secara khas pada sikluskehidupan sel fase sesudah
 mtotik G1. Walaupun efek depresi sumsum tulang, rambut rontok dan efek
terhadap imukosa saluran cerna tidak terlihat, tetapi L-asparaginase
menimbulkan kerusakan pada pancreas dan hati. Dosis I.V. infus : 50-200
KU/kg bb/hari.
3. Sisplatinum (Cisplatin, Platinol, Platamin), adalah senyawa turunan platinum
(IV) yang digunakan untuk pengobatan kanker ovarium, testicular, kepala dan
leher, karsinoma pada kandung kemih, serviks, paru, isofagus dan lambung
serta sarcoma osteogenic. Biasanya dikombinasi dengan obat antikanker lain.
Mekanisme antikankernya serupa dengan senyawa pengalkilasi, yaitu dengan
membentuk cross linking pada rangkaian AND. Sisplatin melepaskan dua
inom Cl, membentuk ion N-Pt++ dihidrta, dan kemudian mengikat atom N7
dari nukleosida guanosin yang berdekatan, pada rangkaian yang sama. Cross
linking juga dapat terjadi pada gugus 6-amino adenin yang letaknya
berlawanan pada rantai AND, sisplatinum menimbulkan efek samping
kerusakan ginjal, efek depresi sumsum tulang dan kerusakan usus lebih
rendah disbanding obat antikanker lain. Dosis I.V. infus : 360-400 mg/m 2,
setiap 4 minggu.
4. Hidroksiurea, adalah pra-obat, setelah melalui aktivasi metabolic dapat
menghambat nukleosida difosfatreduktase, suatu enzim yang mengkatalisis
perubahan ribonukleosida disfosfat menjadi deoksiribonukleosida difosfat.
Proses panghambatan ini melibatkan ikatan antara ion bebas hidroksiurea
dengan salah satu dari dua sub unit protein enzim sehingga terjadi pemblokan
sintesis ADN dan sel tumor mengalami kematian. Hidroksiurea bekerja secara
khas pada fase S, digunakan untuk pengobatan leukemia mielositik kronik dan
melanoma. Efek samping utamanya adalah depresi sumsum tulang.
5. Mitoksantron HCl (Novantrine), merupakan turunan antrakinon, digunakan
terutama untuk pengobatan kanker payudara, hepatoma, limfoma, dan
berbagai keadaan leukemia. Efek samping yang dtimbulkan antara lain
gangguan saluran cerna, merasa lemah dan lelah, alopesia dan dyspnea. Dosis
tunggal I.V. : 12-14 mg/m2/hari, 5 hari berturut-turut.
6. Asam klodronat di-Na (Ostac), mengandung gugus difosfanat, dengan
karakteristik dua ikatan C-P, dan bekerja terutama pada jaringan yang banyak
mengandung kalsium. Mekanisme kerjanya dengan menghambat mineralisasi
dan disolusi jaringan. Asam klodronat digunakan untuk pengobatan osteolysis
yang disebabkan oleh metastisis tulang dari tumor padat, seperti karsinoma
payudara, prostat dan tiroid, atau sebagai hasil dari neoplasia hematologis.
Efek samping yang ditimbulkan antara lain gangguan saluran cerna, seperti
mual dan diare, alergi, menurunkan kadar Ca dan fosfat serta meningkatkan
kadar alkalin fosfatase. Dosis oral : 400-800 mg 4 dd, atau I.V. infus : 300 mg
1 dd.
7. Goserelin asetat (Zoladex), 7-oksoPro-his-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(t-Butil)-Leu-
Arg-Pro-NHNHCONH2, senyawa peptide sintetikanalog agonis dari LH-RH,
antikanker hormonal untuk pengobatan karsinoma prostat. Dosis tunggal
secara injeksi subkutan :3,6 mg tiap 4 minggu.
8. Leuprollda (leuprorelin, Tapros), 5-oksoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-
Arg-Pro-NHC2H5, senyawa nonapeptide sintetik analog agonis dari LH-RH,
antikanker hormonal untuk pengobatan karsinoma prostat dan endometriosis.
Dosis tunggal secara injeksi subkutan : 44,15 mg tiap 4 minggu.
 BAB III
PENUTUP
3.1 KESIMPULAN

Obat antikanker adalah senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk

pengobatan tumor yang membahayakan kehidupan (kanker). Obat antikanker dibagi
menjadi lima kelompok yaitu senyawa pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk
alam, hormon dan golongan lain-lain.
 DAFTAR PUSTAKA

Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Buku Kimia Medisinal. Surabaya :

Airlangga University Press