HUBUNGAN STRUKTUR

AKTIVITAS OBAT
ANTIDIABETES ORAL
DITA ANGGRAINI
HERLIYANI
Obat antidiabetes (hipoglikemik) oral adalah senyawa kimia yang dapat menurunkan kadar gula
darah dan diberikan secara oral.

Mekanisme kerja
Insulin adalah senyawa kimia yang dapat menyebabkan efek hipoglikemik dengan cara menaikkan
penggunaan karbohidrat dan lemak dalam jaringan perifer. Insulin bekerja dengan memudahkan
pemasukan glukosa, asam amino dan ion-ion, terutama Ca++,dengan mempengaruhi proses di dalam
sel. Mekanisme kerjanya masih belum begitu jelas meskipun diketahui bahwa insulin, pada tingkat
molekul dapat berinteraksi dengan reseptor khas pada permukaan membran sel, mengatur sintesis dan
aktivitas beberapa enzim dan merangsang sintesis protein dan ARN pada beberapa jaringan.

Turuna sulfonilurea, dapat merangsang pengeluaran insulin dari sel β-islet pankreatik, menurunkan
pemasukan insulin endogen ke hati dan menekan secara langsung pengeluaran glukagon.

Turunan biguanida, bekerja sebagai anti diabetes dengan cara menghambat glukoneogenisis
hepatik, menurunkan absorpsi glukosa di usus, meningkatkan kesensitifan reseptor terhadap insulin
dan meningkatkan glikolisis anaerobik sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Turunan ini
tidak merangsang pelepasan insulin dari β- sel pankreas dan hanya menurunkan kadar gula darah
sampai tingkat normal, oleh karena itu jarang menimbulkan efek samping hipoglikemi.

Berdasarkan struktur kimianya obat antidiabetes oral dibagi menjadi tiga kelompok yaitu turunan
sulfonilurea, turunan biguanida dan turunan lain-lain.
A. TURUNAN SULFONILUREA

turunan sulfonilurea digunakan sebagai penunjang diet untuk menurunkan

kadar gula dara pada penderita non-insulin -dependent diabetes mellitus
(NIDDM). Efek samping turunan sulfonilurea antara lain reaksi alergi dan
hipoglikemi. Hipoglikemi yang berat dapat menyebabkan debil, ketuaan dan
malnourished.
Contoh: klorpropamid, tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, glipizid dan
glikuidon.
Hubungan struktur dan aktivitas

R= gugus alifatik (asetil,amino, kloro, metil, metiltio, dan trifluorometil), akan berpengaruh
terhadap masa kerja obat dan meningkatkan aktivitas hipoglikemik. Bila R adalah gugus β-
aril karboamidoetil (Ar- CONH-CH₂- CH₂-), seperti pada glibenklamid dan glipizid,
senyawa mempunyai aktivitas lebih besar dibanding senyawa awal. Ini merupakan
antidiabetes oral generasi ke dua. Diduga hal ini disebabkan oleh fungsi jarak khas antara
atom N subsitituen dengan aton N sulfonamida sehingga interaksi obat- resepor lebih serasi.

R’= gugus alifatik lain, yang berpengaruh terhadap sifat lipofil senyawa.
R’= metil, senyawa relatif tidak aktif
R’=etil, senyawa aktifitasnya lemah, dan bila senyawa mengandung 3-6 atom C.
Aktivitasnya maksimal. Aktivitas senyawa hilang bila mengandung atom C=12 atau lebih.
R’ dapat pula berupa gugus alisiklik atau cincin heterosiklik yang terdiri dari 5-7 atom.
Bila berupa gugus aril,senyawa menimbulkan toksisitas cukup besar. Beberapa gugus
atau atom pada struktur umum dapat di ganti dengan gugus atau atom isosteriknya.

Struktur anti diabetes turunan sulfonilurea dapat dilihat pada tabel 106.
Sifat farmakokinetik beberapa antidiabetes turunan sulfonilurea dapat dilihat pada tabel
107.
Contoh:
1. Tolbutamid (rastinon),diabsorbsi secara cepat dalam saluran cerna kadar obat
dalam darah minimum dicapai setelah 5-8 jam pemberian oral. Masa kerja
tolbutamid relatif pendek karena dengan cepat mengalami oksidasi pada gugus α-
metil menjadi gugus asam yang tidak aktif. Dosis awal oral:500 mg 1-2 dd,
sebelum makan dan kemudian ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan
respons penderita.
2. Klorpropamid (diabenese), di absorbsi secara cepat dalam saluran cerna. Kadar
maksimum obat dalam darah dicapai dalam 2 sampai 4 jam setelah pemberian
oral, waktu paruh biologisnya ± 36 jam. Klorprompamid menunjukan efek
hipoglikemik
± 1 jam setelah pemberian secra oral,mencapai maksimum setelah 3-
6jam ± 1 jam setelah pemberian secra oral,mencapai maksimum setelah
3-6 jam dan efeknya hilang setelah ± 24 jam.Aktivitasnya kurang lebih
6 kali lebih besar dibanding tolbutamid.Senyawa mempunyai masa
kerja panjang karna dimetabolisme dalam tubuh secara lambat.Dosis
awal oral: 250 mg 1 dd,pada orang tua dosisnya diperkecil antara 100-
125 mg 1 dd.Setelah 5-7 hari,kadar darah klorpropamid akan mendatar
dan kemudian dosis diatur,dapat ditambah atau dikurangi,antara 50-125
mg,pada interval 3-5 hari untuk mendapatkan kontrol yang optimal.
• 3. Glikazid (Diamicron,glikamel),diabsorpsi secra cepat dalam saluran
cerna,85 % obta terikat oleh protein plasma.Kadar obat dalam darah
maksimum dicapai setelah 2-4 jam pemberian oral,dengan waktu paro
eliminasi ± 10-12 jam.Dosis awal oral:40-80 mg 1-2 dd,sebelum
makan,kemudian ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan respons
penderita.
• 4.Glibenklamid (gliburid,daonil,euglucon,renabetic) adalah turunan
sulfonilurea yang menpunyai efek antidiabetes cukup kuat.Dosis awal
oral :2,5 mg 1 dd,sebelum makan dan kemudian ditingkatkan secara
bertahap sesuai dengan respons penderita,dengan dosis maksimum
10mg/hari.
• 5. Glipzid (Minidiab) ,merupakan turunan sulfonilurea dengan efek
antidiabetes yang kuat.Senyawa diabsorpsi secara cepat dalam saluran
cerna,kadar obat dalam darah maksimum dicapai 30 menit setelah
pemberian oral.Dosis awal oral:2,3-5 mg 1 dd, kemudian ditingkatkan
secara bertahap sesuai dengan respons penderita,dengan dosis
maksimum 15mg/hari,diberikan dalam dosis terbagi.
• 6.Glikuidon(glurenorm),merupakan turunan sulfonilurea
dengan efek antidiabetes yang kuat.Aktivitasnya kurang lebih 3
kali lebih besar dibanding tolbutamid.Dosisi awal oral:15-30
mg 1 dd,sebelum makan, kemudian ditingkatkan secara
bertahap sesuai dengan respons penderita,dengan dosis
maksimum 90mg/hari,diberikan dalam dosis terbagi.
• 7. Glimepirid (Amaryl),merupakan turunan sulfonilurea
dengan efek antidiabetes yang kuat kuat.Senyawa diabsorpsi
secara cepat dalam saluran cerna,kadar obat dalam darah
maksimum dicapai 30 menit setelah pemberian oral.Dosis awal
oral:1mg 1 dd, kemudian ditingkatkan secara bertahap sesuai
dengan respons penderita,dengan dosis maksimum
4mg/hari,diberikan dalam dosis terbagi.
• B.TURUNAN BIGUANIDA
Contoh :fenoformin dan metformin HCL.
Turunan biguanida,seperti fenoformin,dahulu banyak digunakan sebagai
antidiabetes,tetapi karna menimbulkan efek samping cukup serius yaitu asidosis
laktat,maka sejak 1977 ditarik dari peredaran.
Turunan biguanida,yang sekarang masih digunakan sebagai antidiabetes adalah
metformin,pada umumnya metformin dapat mempengaruhi fungsi ginjal dan jantung
sehingga hanya digunakan untuk penderita yang tidak menderita penyakit ginjal atau
jantung.

metformin HCL(Glucophage),adalah senyawa yang relatif lebih aman dibanding

Turunan biguanida lain karna tidak dimetabolisme dihati dan dikeluarkan dalam bentuk
tak berubah melalui ginjal.Waktu paro plasma ± 15-28 jam.Dosis awal:500 mg 3
dd,selama 2 minggu dan kemudian dapat ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan
respons penderita,dengan dosis maksimum 3 g/hari,diberikan dalam dosis terbagi.
• C.TURUNAN LAIN-LAIN
Contoh :akarbose dan repaglinid
1. Akarbose (Glucobay),merupakan senyawa pseudotetrasakarida yang
mengandung gugus siklitol tidak jenuh.Bekerja sebagai antidiabetes
dengan cara menghambat enzim a-glukosidase,sehingga menurunkan
absropsi gula pada saluran cerna.Tidak boleh diberikan pada
penderita yang berumur kurang dari 18 tahun,wanita hamil dan
menyusui,karna dapat menyebabkan gangguan absorpsi dan
gangguan pada saluran cerna,seperti kembung dan diare.Dosis awal :
50 mg,dan dapat ditingkatkan 100-200 mg 3 dd.
2. Repaglinid (Novonorm),merupakan antidiabetes nonsulfonillurea
dengan efek sangat kuat.Digunakan apabila diet,plahraga dan
penurunan berat badan tidak dapat menimbulkan
hiperglikemia.Dosis:0.5 mg 1 dd,dan kemudian dapat ditingkatkan
secara bertahap sesuai dengan respons penderita,dengan dosis
maksimum 4 g/hari,diberikan dalam dosis terbagi.