MAKALAH INI DI SUSUN UNTUK MEMEHUHI TUGAS MATAKULIAH

BIOTEKNOLOGI

JUDUL
“ PENYAKIT GENETIKA FRAGILE X SYINDROM ”

DISUSUN OLEH :

Muamar Kadafi 201610070311039

DOSEN PENGAMPUH :
Dr. Poncojari Wahyono, M.kes

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN BIOLOGI

FAKULTAS KEGURUAN DAN ILMU PENDIDIKAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2019

1
 DAFTAR ISI
BAB 1..............................................................................................................................................2

PENDAHULUAN............................................................................................................................2

1.1 LATAR BELAKANG......................................................................................................2

1.2 RUMUSAN MASALAH..................................................................................................2

1.3 PEMECAH MASALAH..................................................................................................2

1.4 TUJUAN..........................................................................................................................2

BAB II.............................................................................................................................................3

PEMBAHASAN..............................................................................................................................3

2.1 PENGERTIAN Fragile X Syndrome...............................................................................3

2.2 GEJALA Fragile X Syndrome.........................................................................................3

2.3 STRATEGI PENYELAMATAN DAN PEMIKIRAN Fragile X Syndrome...................4

2.4 PERAWATAN Fragile X Syndrom..................................................................................7

BAB III............................................................................................................................................9

PENUTUP.......................................................................................................................................9

3.1 KESIMPULAN......................................................................................................................9

DAFTAR PUSTAKA.....................................................................................................................10

2
 BAB 1

PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG

Meskipun kemajuan pemahaman etiologi rapuh X, itu masih belum diketahui bagaimana
gangguan fungsi otak oleh mutasi FMR1 menyebabkan sindrom menghancurkan yang
meliputi pembangunan diubah saraf, gangguan kognitif, epilepsi pada anak, dan autisme
(Bernardet dan Crusio, 2006).

Tidak ada pengobatan untuk sindrom X rapuh (FXS), dan prospek untuk terapi dengan
penggantian gen tidak menjanjikan (Pier et al., 2000). Pendekatan terapi masa depan karena
itu harus didasarkan pada lebih lengkap pemahaman patogenesis dasar penyakit.

FMRP diperkaya postsynaptically di otak , terutama pada sinapsis yang menggunakan

neurotransmitter glutamat rangsang utama , begitu banyak perhatian telah difokuskan pada
disfungsi sinaptik dalam FXS.
1.2 RUMUSAN MASALAH
1. Apakah pengertian dan pemahaman Fragile X Syndrom ?
2. Apakah penyebab gejala Fragile X Syndrom ?
3. Bagaimanakah Strategi penyelamatan dan Pemikiran Fragile X Syndrom ?
4. Bagaimanakah perawatan dari Fragile X Syndrome ?
5. Bagaimanakah pencegahan dari Fragile X Syndrome ?
1.3 PEMECAH MASALAH
1. Pengertian dan pemahaman Fragile X Syndrome.
2. Gejala Fragile X Syndrome.
3. Strategi penyelamatan dan pemikiran Fragile X Syndrome.
4. Perawatan Fragile X Syndrome.
5. Pencegahan Fragile X Syndrome.
1.4 TUJUAN
1. Agar pembaca dapat mengerti dan memahami definisi, gejala, ciri-ciri, perawatan dan
pencegahan dari Fragile X Syndrome.
2. Dan juga belajar untuk lebih menambah ilmu pengetahuan tentang Fragile X
Syndrom.

3
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 PENGERTIAN Fragile X Syndrome

Sindrom Fragile X (FXS) adalah yang paling umum bentuk keterbelakangan mental
diwariskan dan autism.FXS identifikasi terkemuka disebabkan dengan membungkam
transkripsi gen FMR1 yang mengkodekan X keterbelakangan mental rapuh protein (FMRP),
namun patogenesis penyakit tidak diketahui. Menurut satu proposal, banyak gejala psikiatri
dan neurologi hasil FXS dari aktivasi terkendali mGluR5, reseptor glutamat metabotropic.
Untuk menguji ide ini kami menghasilkan FMR1 mutan tikus dengan pengurangan 50%
dalam ekspresi mGluR5 dan mempelajari berbagai fenotipe dengan relevansi terhadap
gangguan manusia. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa mGluR5 memberikan
kontribusi yang signifikan pada patogenesis penyakit, temuan yang memiliki implikasi
terapeutik yang signifikan untuk X rapuh dan gangguan perkembangan terkait.

2.2 GEJALA Fragile X Syndrome

Perilaku fenotipe dapat membantu dalam menunjukkan diagnosis FXS. Fitur autistik-
seperti yang umum pada individu dengan FXS dan termasuk mengepakkan tangan, tangan
menggigit, menghindari tatapan, defensif taktil, dan hyperarousal terhadap rangsangan
sensorik. Fitur-fitur ini - bersama dengan kemampuan sosial yang bermasalah, seperti timbal
balik sosio-emosional - disajikan dengan berbagai derajat pada anak-anak dengan FXS dan
mungkin menunjukkan diagnosis bersamaan gangguan spektrum autisme atau perilaku
autistik seperti. kecemasan dan gangguan mood, hiperaktif, impulsif, dan perilaku agresif
juga dapat hadir. Karakteristik emosi dan perilaku pada wanita dengan FXS biasanya
variabel. Wanita dengan mutasi penuh rentan terhadap kecemasan sosial, rasa malu,
penghindaran sosial, penarikan, defisit bahasa, mood labil, dan depresi. Selain itu, perempuan
dengan premutation juga telah digambarkan memiliki kecemasan sosial.

Karakteristik fisik FXS cukup halus, dan indikasi klinis pertama sering tertunda tahap
perkembangan, seperti keterlambatan motorik ringan dan / atau bahasa penundaan. Perilaku
autistik seperti seperti mengepakkan tangan, kontak mata yang buruk, dan menggigit tangan
dapat dicatat IQ rata-rata pada pria dewasa dengan mutasi penuh benar-benar alkohol adalah
sekitar 40. Laki-laki Lessaffected biasanya memiliki metilasi tidak lengkap, yang
mengakibatkan aktivasi lengkap dari FMR1, dan mereka bahkan mungkin memiliki IQ di
4
perbatasan atau rendah kisaran normal. Secara umum, untuk FXS, defisit kognitif meliputi
masalah dengan kerja dan memori jangka pendek, fungsi eksekutif, dan kemampuan
matematika dan visuospatial. Karena gangguan tersebut adalah X-linked, perempuan
umumnya jauh lebih sedikit terkena dibandingkan laki-laki, terutama dalam hal fungsi
kognitif, tetapi mereka cenderung memiliki risiko tinggi untuk masalah emosional
dibandingkan dengan population.6 Wanita umum dengan mutasi penuh biasanya memiliki
batas normal atau IQ, dan sebagian besar akan dikaitkan ketidakmampuan belajar dan / atau
masalah emosional. Individu dengan FXS biasanya tidak memiliki masalah medis yang
signifikan. Otitis media berulang dan sinusitis berulang sering terjadi selama masa kanak-
kanak. Kelemahan sendi dengan sendi jari hyperextensibility dan pes planus (kaki datar)
dapat hadir dan biasanya membaik dengan usia.

Gastroesophageal reflux disease terjadi pada sepertiga dari bayi muda dengan FXS, dan
mungkin hadir dengan lekas marah atau emesis berulang. Kejang dan temuan EEG yang
konsisten dengan epilepsi adalah fitur umum lain FXS selama masa kanak-kanak, dengan
kejadian antara 13 dan 18% pada anak laki-laki dan 5% pada anak perempuan. Mayoritas
individu dengan premutation memiliki kecerdasan normal, tapi laki-laki cenderung memiliki
gangguan atensi, disfungsi eksekutif, defisit sosial, dan perilaku obsesif-kompulsif. Sekitar
20% dari wanita yang membawa premutation FMR1 memiliki kegagalan ovarium prematur
(POF), yang merupakan penghentian prematur menstruasi sebelum usia 40. Sebuah
subkelompok orang dengan premutation mengembangkan defisit neurologis setelah usia 50.
Meskipun banyak dari individu-individu akan diberikan diagnosis parkinsonisme di masa
lalu, sindrom tremor / ataksia berbeda karena premutations di FMR1 baru-baru ini diakui.
tremor rapuh X terkait /sindrom ataksia (FXTAS) menyebabkan tremor yang disengaja,
masalah keseimbangan, sering jatuh, neuropati, disfungsi otonom, penurunan kognitif, dan
demensia, yang mungkin semakin memburuk dari waktu ke waktu.

2.3 STRATEGI PENYELAMATAN DAN PEMIKIRAN Fragile X Syndrome

Karena baik FMR1 manusia dan GRM5 gen memiliki homolognya fungsional dalam
mouse (FMR1 dan Grm5), kami mampu menghasilkan tikus KO FMR1 dengan ekspresi
penurunan mGluR5, yang GP1 mGluR besar di otak bagian depan. Dengan melintasi dua
galur mutan, hubungan fungsional antara dua produk protein dapat diperiksa; genetik''
penyelamatan'' terjadi ketika fenotipe mutan tunggal yang dilemahkan dalam mutan ganda.
Kekuatan pendekatan ini dalam model murine adalah dua kali lipat: (1) itu adalah metode
yang tepat dan selektif untuk mengurangi fungsi mGluR5, dan (2) itu memungkinkan analisis

5
beragam fenotipe di banyak titik waktu perkembangan, menggunakan berbagai eksperimen
kedua metode in vitro dan in vivo. Selain itu, tidak seperti organisme genetik dimodifikasi
sederhana, endophenotypes diidentifikasi dalam model mamalia ini tidak hanya dapat
berfungsi untuk membangun interaksi genetik, tetapi juga mungkin menanggung hubungan
langsung dengan fenotip pada manusia dengan penyakit.
FMR1 tikus mutan (Belanda-Belgia Fragile X Consortium, 1994) disilangkan dengan
Grm5 tikus mutan (Lu et al., 1997) untuk menghasilkan FMR1 KO hewan dengan
pengurangan selektif dalam ekspresi mGluR5. Untuk meningkatkan relevansi terapeutik,
kami berkonsentrasi pada hewan dengan penurunan 50% di mGluR5 daripada KO lengkap
(yang mengganggu fungsi otak [Jia et al, 1998;.. Lu et al, 1997]). Littermates dengan empat
genotipe yang berbeda diciptakan di salib kami: wild type [FMR1 (+ / Y) Grm5 (+ / +)],
FMR1 KO [(? / Y) FMR1 Grm5 (+ / +)], Grm5 heterozigot [FMR1 (+ / Y) Grm5], dan salib
KO / heterozigot [FMR1 (/ Y?) Grm5] (+ /?) (+ /?); hewan-hewan ini disebut WT, KO, HT,
dan CR masing-masing. Dalam semua penyeberangan, hewan berada di latar belakang
C57BL/6J klonal.
Pertanyaan kunci yang kita bahas dalam penelitian ini adalah jika pengurangan ekspresi
mGluR5 akan memperbaiki beragam rapuh fenotipe mutan X , seperti yang diperkirakan oleh
teori mGluR. Strategi penyelamatan genetik kita bertumpu pada asumsi bahwa FMRP - diatur
'' pembacaan '' aktivasi mGluR5 dimodulasi oleh dosis gen Grm5 . Salah satu konsekuensi
FMRP - diatur aktivasi mGluR5 adalah jangka panjang depresi sinaptik hippocampal
( LTD ) , yang kira-kira dua kali lipat dalam KO ( Huber et al . , 2002) . Ini sudah ditetapkan
bahwa ada pengaruh yang signifikan dari tingkat ekspresi mGluR5 pada LTD di C57BL / 6J
WT background ( Huber et al . , 2001) , dan kami mengkonfirmasi dalam penelitian ini
bahwa pengurangan 50 % di mGluR5 ekspresi protein juga secara signifikan mengurangi
LTD di latar belakang FMR1 KO. Oleh karena itu kami pergi untuk memeriksa beragam
fenotipe dengan relevansi terhadap gangguan manusia , termasuk pengembangan pengalaman
- tergantung korteks , hippocampus - dependent memory , pertumbuhan tubuh diubah , kejang
, dan macroorchidism pascapubertas . Semua analisa tikus ini dilakukan '' buta , '' tanpa
sepengetahuan eksperimen dari genotipe . Perhatikan bahwa , dalam setiap percobaan , tiga
hasil yang mungkin: mengurangi dosis gen Grm5 bisa memperbaiki , memperburuk , atau
tidak berpengaruh pada FMR1 fenotipe mutan . periode
pembangunan . Di sini , kita menggunakan paradigma ini untuk mempelajari
theinteraction dari genesandenvironment ina diseasemodel .
Potensi visual evoked ( VEPs ) tercatat di korteks visual tikus terjaga , seperti yang
dijelaskan sebelumnya ( Frenkel dan beruang , 2004) . Kami awalnya menilai tingkat absolut

6
respon visual yang seluruh genotipe pada hari postnatal ( P ) 28 dan tidak menemukan
perbedaan. Tikus Tambahan dipelajari sebelum dan sesudah MD dimulai pada P28 .
Penelitian sebelumnya menggunakan metode VEP kronis telah menunjukkan bagaimana
respon visual yang berkembang selama MD (Gambar S3 ) . Penutupan kelopak mata
kontralateral awalnya menyebabkan depresi tanggapan terhadap kekurangan ( kontralateral )
-eye ( jelas pada 3 hari MD ) , diikuti oleh potensiasi dari respon nondeprived ( ipsilateral )
-eye ( jelas dengan 7 hari MD ) ( Frenkel dan beruang , 2004 ) . Karena mereka dicatat kronis
, perubahan VEPs untuk setiap hewan dapat dengan mudah dijelaskan oleh dua nilai :
perubahan fraksional dari baseline dalam menanggapi kontralateral - mata , dan perubahan
fraksional dari baseline dalam respon ipsilateral - mata . Untuk referensi , efek rata-rata ( ±
SEM ) dari 3 dan 7 hari dari MD pada tikus WT dari penelitian sebelumnya ( Frenkel dan
beruang , 2004).
Dalam studi saat ini kami juga menemukan bahwa respon sampai 3 hari MD di WT tikus
didominasi oleh depresi kekurangan-mata, seperti yang diharapkan. Di KO littermates,
bagaimanapun, respon untuk singkat MD ditandai dengan potensiasi terbuka mata besar,
mengingatkan apa yang terjadi pada tikus WT setelah waktu yang lebih lama dari MD. Di sisi
lain, tikus HT menunjukkan'''' hipoplasia menanggapi MD, karena mereka tidak memiliki
depresi kehilangan mata signifikan. Namun, melintasi dua tikus mutan menghasilkan fenotipe
sangat mirip dengan WT yang masih didominasi oleh depresi kehilangan mata.
Plot rata-rata (± SEM) perubahan fraksional setelah 3 hari MD dalam empat genotipe
ditunjukkan pada Gambar 1D. Tikus KO ditampilkan meningkat plastisitas dibandingkan
dengan WT (MANOVA WT: KO, p = 0,011); HT tikus ditampilkan plastisitas berkurang
dibandingkan dengan WT (MANOVA WT: HT, p = 0,013); tikus CR menunjukkan
penyelamatan fenotipe KO dan tidak berbeda nyata dari WT (MANOVA WT: CR, p =
0,8268, KO: CR p = 0,037, HT: CRS p = 0,161).
Karena KO dan HT mutasi yang terkena OD plastisitas dalam arah yang berlawanan,
orang bisa mempertanyakan apakah fenotip CR mencerminkan penyelamatan atau
penambahan sederhana dari dua efek independen. Namun, fenotipe senyawa akan adanya
depresi kehilangan mata (efek mengurangi mGluR5) dan berlebihan dari openeye potensiasi
(efek mengurangi FMRP). Sebaliknya, kita mengamati fenotipe pada tikus CR yang secara
signifikan berbeda dari tikus KO, dan tidak jauh berbeda dari WT adalah. Dengan demikian,
mengurangi mGluR5 sebesar 50% mengoreksi cacat dalam plastisitas yang disebabkan oleh
tidak adanya FMRP.
2.4 PERAWATAN Fragile X Syndrom

7
 Seperti disebutkan sebelumnya, fenotip di FXS disebabkan oleh berlebihan mGluR5
sinyal, sehingga obat menargetkan mGluR5 mungkin merupakan pengobatan yang efektif
untuk FXS. Beberapa anatagonists mGluR5 saat ini dalam pengembangan farmasi untuk
berbagai gejala klinis yang ditargetkan, seperti gangguan kecemasan, penyakit Parkinson, dan
penyalahgunaan zat. Selain itu, percobaan plasebo terkontrol terbaru klinis dari reseptor
AMPA modulator positif ( AMPAKINE ) CX 516 menunjukkan tidak ada perbaikan yang
signifikan dalam memori , bahasa , perhatian / fungsi eksekutif , perilaku , dan fungsi kognitif
pada subyek dengan FXS, tapi menyarankan perbaikan dalam mata pelajaran cotreated
dengan antipsikotik dibandingkan dengan mereka yang plasebo. Serupa dengan penelitian
lain, adalah mungkin bahwa CX516 adalah agen potensi rendah dan dosis mungkin telah
memadai untuk efek terapeutik. Uji klinis masa depan yang melibatkan mGluR5 antagonis
reseptor AMPA dan sinyal berpotensi memberikan pengobatan target FXS dalam mengurangi
gejala kejiwaan dan neurologis inti.
Beberapa peneliti percaya bahwa banyak masalah perilaku diamati pada individu dengan
FXS sekunder untuk masalah dengan hyperarousal terhadap rangsangan sensorik. Meskipun
bisa sulit untuk melaksanakan, penataan lingkungan dari individu yang terkena sehingga
mereka merasa nyaman dengan lingkungan sekitar mereka adalah salah satu pendekatan
untuk mengurangi masalah ini. Pendekatan lain adalah penggunaan α2-adrenergik agonis,
yang diperkirakan untuk meredam respon terhadap masukan sensorik ke otak dan
menunjukkan efikasi yang baik dalam mengobati beberapa perilaku anak laki-laki dengan
FXS.
Pada anak laki-laki dengan FXS, obat yang paling sering digunakan adalah stimulan.
Obat-obat ini ditargetkan untuk gejala hiperaktif, impulsif, dan distractability dan bisa sangat
membantu di daerah-daerah. Meskipun obat yang paling umum di FXS, kemanjuran obat-
obatan dan efek sampingnya bervariasi untuk setiap individu. Tingkat respon terhadap
stimulan dapat relatif diturunkan pada laki-laki dewasa dengan FXS karena kecemasan
mereka meningkat dan penurunan tingkat aktivitas.
2.5 PENCEGAHAN Fragile X Syndrome
Apabila tes FXS positif ditemukan, proband dan keluarga harus dirujuk untuk konseling
genetik dan pengujian riam anggota keluarga berisiko membawa penuh mutasi atau
premutation. Operator premutation harus diberi konseling mengenai risiko mereka melewati
mutasi penuh ke anak-anak mereka, dan mereka juga harus diberi konseling tentang risiko
mereka sendiri POF dan atau FXTAS. Ketika merencanakan pengujian cascade dalam sebuah
keluarga yang terkena, perhatian khusus harus dipertimbangkan untuk anggota keluarga
dengan keterbelakangan mental, ketidakmampuan belajar, autisme, atau gangguan sosial dan

8
perilaku; saudara perempuan dengan infertilitas atau menopause dini, dan mereka dengan
tremor, ataksia, atau neurologis lainnya dan masalah kejiwaan, dan psikiatris lainnya.

BAB III

PENUTUP

3.1 KESIMPULAN

Sindrom Fragile X (FXS) adalah yang paling umum bentuk keterbelakangan mental
diwariskan dan autism.FXS identifikasi terkemuka disebabkan dengan membungkam
transkripsi gen FMR1 yang mengkodekan X keterbelakangan mental rapuh protein (FMRP),
namun patogenesis penyakit tidak diketahui. Menurut satu proposal, banyak gejala psikiatri
dan neurologi hasil FXS dari aktivasi terkendali mGluR5, reseptor glutamat metabotropic.
Perilaku fenotipe dapat membantu dalam menunjukkan diagnosis FXS. Fitur autistik-seperti
yang umum pada individu dengan FXS dan termasuk mengepakkan tangan, tangan
menggigit, menghindari tatapan, defensif taktil, dan hyperarousal terhadap rangsangan

9
sensorik. Karena baik FMR1 manusia dan GRM5 gen memiliki homolognya fungsional
dalam mouse (FMR1 dan Grm5), kami mampu menghasilkan tikus KO FMR1 dengan
ekspresi penurunan mGluR5, yang GP1 mGluR besar di otak bagian depan. Dengan melintasi
dua galur mutan, hubungan fungsional antara dua produk protein dapat diperiksa; genetik''
penyelamatan'' terjadi ketika fenotipe mutan tunggal yang dilemahkan dalam mutan ganda.

Kekuatan pendekatan ini dalam model murine adalah dua kali lipat: (1) itu adalah metode
yang tepat dan selektif untuk mengurangi fungsi mGluR5, dan (2) itu memungkinkan analisis
beragam fenotipe di banyak titik waktu perkembangan, menggunakan berbagai eksperimen
kedua metode in vitro dan in vivo dan Meskipun terapi saat ini untuk FXS ditujukan untuk
manajemen gejala, diharapkan bahwa terapi molekuler di masa depan, apakah mereka
bertujuan mGluR5, reseptor AMPA, atau target molekul lain, akan diarahkan untuk mencegah
perkembangan dari beberapa gejala FXS. Ini mungkin menjadi tantangan karena bukti
neurologis dari FXS pada tingkat sel dapat dilihat sangat awal postnatal. Diagnosis dini akan
menjadi kunci untuk membuat terapi ini lebih efektif, dan ada upaya untuk menerapkan
skrining bayi baru lahir atau bayi untuk FXS. Dalam sebuah survei terhadap orang tua dari
anak-anak dengan FXS selama 1990-an, penundaan yang signifikan yang ditemukan antara
saat mereka pertama kali menjadi prihatin tentang perkembangan anak (usia rata-rata: 12
bulan) dan saat mereka menerima diagnosis FXS (usia rata-rata: 26 bulan). Dengan demikian,
dokter harus mengatasi masalah orang tua dan mempertimbangkan diagnosis FXS dalam bayi
atau balita dengan keterlambatan perkembangan.

DAFTAR PUSTAKA

Harper PS. Huntington disease. London: WB Saunders, 1996.

Folstein SE. Huntington’s disease: a disorder of families. Baltimore:Johns Hopkins

University Press, 1989.

Penney JB Jr, Young AB, Shoulson I, et al. Huntington’s disease in Venezuela: seven years of
follow-up on symptomatic and asymptomatic individuals. Mov Disord 1990;5:93–99.

Brandt J, Butters N. The neuropsychology of Huntington’s disease. Trends Neurosci

1986;9:118–120.

10
Brandt J, Folstein SE, Folstein MF. Differential cognitive impairment in Alzheimer disease
and Huntington’s disease. Ann Neurol 1988;23:555–561.

Rosenblatt A, Ranen N, Nance M, et al. A physician’s guide to the management of

Huntington’s disease, second ed. New York: Huntington’s Disease Society of America,
1999.

Ranen NG, Lipsey JR, Treisman G, et al. Setraline in the treatment of severe aggressiveness
in Huntington’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8:338–340.

Hayden MR. Huntington’s chorea. New York: Springer-Verlag, 1981.

Zoghbi HY, Orr HT. Glutamine repeats and neurodegeneration. Annu Rev Neurosci
2000;23:217–247.

Ross CA, Margolis RL, Rosenblatt A, et al. Reviews in molecular medicine: Huntington
disease and the related disorder, dentatorubral- pallidoluysian atrophy (DRPLA).
Medicine (Baltimore) 1997;76:305–338.

11