Oleh:
APRILIA T. WARKEY
NIM. 2012-83-014
Pembimbing:
dr. Lidya Kurniawan, M. Biomed, Sp.B
2019
Abstrak
Latar belakang: Hasil mengenai hubungan antara peritonitis terkait dialisis peritoneal dan
mortalitas pada pasien dialisis peritoneal belum dapat disimpulkan, karena satu alasan potensial
yaitu efek peritonitis tergantung waktu (time-dependent) yang jarang dipertimbangkan dalam
Perubahan dampak peritonitis terhadap mortalitas pasien sehubungan dengan durasi masa follow
up juga dievaluasi.
Metode: Studi kohort retrospektif ini mengikutsertakan pasien yang menjalani dialisis peritoneal
mulai 1 Januari 2006 hingga 31 Desember 2011. Episode peritonitis dicatat pada saat kejadian
(onset), dan peritonitis diparameterkan sebagai variabel yang tergantung waktu untuk dianalisis.
Penelitian ini menggunakan model regresi Cox untuk menilai apakah peritonitis memiliki
Hasil: Sebanyak 1.321 pasien diikutsertakan. Usia rata-rata adalah 48,1 ± 15,3 tahun, 41,3%
adalah perempuan, dan 23,5% dengan diabetes mellitus. Median (interkuartil) waktu follow up
adalah 34 (21-48) bulan. Setelah menyesuaikan factor perancu, peritonitis secara independen
berhubungan dengan 95% peningkatan risiko pada semua penyebab mortalitas (HR, 1,95; CI
95% : 1,46-2,60), 90% peningkatan risiko pada mortalitas akibat penyakit kardiovaskular (HR,
1,90; CI 95%: 1,28-2,81) dan hampir 4 kali lipat peningkatan risiko kematian akibat infeksi
(HR, 4,94; CI 95%: 2,47-9,86). Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa peritonitis tidak
berhubungan secara signifikan dengan mortalitas dalam 2 tahun setelah dimulainya dialisis
peritoneal, tetapi sangat mempengaruhi mortalitas pada pasien yang didialisis lebih lama dari 2
tahun.
Kesimpulan: Peritonitis secara independen berhubungan dengan peningkatan risiko lebih tinggi
dengan infeksi pada pasien dialisis peritoneal, dan dampaknya pada mortalitas lebih signifikan
Jumlah pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (end-stage renal disease/ESRD)
yang menerima terapi dialisis peritoneal (peritoneal dyalisis/PD) telah meningkat di seluruh
dunia, karena kemajuan teknik PD yang pesat berkembang seiring krlangsungan hidup pasien..
Peritonitis terkait PD tetap menjadi penyebab utama kegagalan teknik dalam terapi PD. Namun,
data mengenai dampak peritonitis terhadap mortalitas pada pasien yang menjalani PD masih
kontroversial.
dari semua penyebab mortalitas pada pasien PD, meskipun hal ini tidak dikonfirmasi oleh
beberapa studi lainnya. Baru-baru ini, Hsieh, dkk. melaporkan bahwa pasien dengan peritonitis
memiliki risiko lebih rendah terhadap mortalitas secara keseluruhan dibandingkan dengan pasien
tanpa peritonitis.
kesulitan dalam mengevaluasi secara statistik hubungan antara peritonitis dan mortalitas,
khususnya yang berhubungan dengan efek tergantung waktu; secara spesifik, pasien peritonitis
yang bertahan hidup lebih lama dengan PD memiliki risiko lebih tinggi mengalami peritonitis.
Fakta bahwa onset peritonitis pada pasien yang menjalani PD dengan durasi yang lebih lama
berhubungan dengan hasil akhir yang buruk, juga menunjukkan bahwa secara potensial terdapat
Dalam beberapa studi telah dipertimbangkan efek tergantung waktu ini pada metode
statistik ketika mengevaluasi pengaruh peritonitis terhadap mortalitas pada pasien PD. Oleh
karena itu, dalam penelitian ini, peneliti mengevaluasi apakah peritonitis memiliki dampak
negatif terhadap mortalitas pada kohort besar pasien PD dengan parameter peritonitis sebagai
parameter variabel tergantung waktu. Peneliti juga menilai perubahan dampak peritonitis pada
Metode
Populasi Penelitian
Penelitian ini adalah studi kohort retrospektif. Insidensi pasien PD di pusat PD rumah
sakit Affiliated, Universitas Sun Yat-sen, mulai 1 Januari 2006 hingga 31 Desember 2011
diinklusi dalam penelitian. Pasien yang berusia < 18 tahun, drop out PD dalam 90 hari, atau
pasien dengan hemodialisis jangka panjang atau yang mengalami gagal ginjal kronis sebelum
memulai PD, dieksklusi dari penelitian. Kateter Tenckhoff dipasang menggunakan teknik bedah
yang steril dan cairan konvensional PD (Dianeal 1,5%, 2,5% atau dextrose 4,25%; Baxter
Healthcare, Guangzhou, Cina), dan Y-set dan sistem kantong ganda digunakan pada lebih dari
98% pasien PD. Pasien dan perawatnya menjalani program pelatihan standar setelah kateterisasi.
Protokol penelitian berdasarkan prinsip-prinsip etika Deklarasi Helsinki dan disetujui oleh
Komite Etik rumah sakit Affiliated, Universitas Sun Yat-sen. Semua peserta dimintakan
kesediaan untuk menggunakan data medisnya dalam studi non-komersial, dan informed-consent
Data demografis, termasuk usia, jenis kelamin, penyebab ESRD, dan kondisi
laboratorium dasar diperoleh selama 1-3 bulan pertama setelah memulai PD. Semua pasien di
transplantasi ginjal, beralih ke hemodialisis, transfer ke pusat PD lain, mangkir, dan menarik diri
dari pengobatan), atau hingga akhir studi periode follow up (31 Desember 2013). Sehingga,
kematian selama pelaksanaan PD dianggap sebagai mortalitas dalam penelitian ini. Hasil akhir
utama adalah semua penyebab mortalitas. Hasil akhir sekunder adalah mortalitas terkait infeksi
Definisi operasional
nyeri abdominal atau cairan PD yang keruh; (2) jumlah leukosit dalam cairan PD> 100/μL
dengan >50% leukosit polimorfonuklear; dan (3) kultur positif pada cairan PD. Kematian CV
didefinisikan sebagai kematian karena penyakit jantung iskemik, aritmia, kematian jantung
mendadak, gagal jantung kongestif, penyakit jantung lainnya, atau gangguan serebrovaskular.
Kematian terkait peritonitis didefinisikan sebagai kematian pasien dengan peritonitis aktif, atau
dirawat dengan peritonitis atau sedang mengalami episode peritonitis dalam waktu 2 minggu.
Saat membahas penyebab kematian, tim PD, yang terdiri dari tiga ahli nefrologi di pusat PD
kami, meninjau rincian catatan medis individu. Karena terdapat kesulitan dalam menentukan
penyebab kematian akibat infeksi atau kejadian kardiovaskular, peneliti cenderung menetapkan
alasan utama rawat inap sebagai penyebab kematian, jika kedua sebab diatas menyertai.
Analisis statistik
Hasil dinyatakan sebagai frekuensi dan persentase untuk variable kategorik, mean ±
standar deviasi (SD) untuk variabel kontinu, dan median dan rentang interkuartil (IQR) untuk
distribusi kecondongan. Probabilitas dari ratio kumulatif episode peritonitis dan mortalitas
dievaluasi dengan metode Kaplan-Meier. Asumsi bahaya porposional diuji dengan menggunakan
biner konvensional, proporsional asumsi bahaya dilanggar (file tambahan 1: Tabel S1),
menunjukkan kejadian peritonitis sebagai prediktor biner konvensional tidak tepat untuk
menganalisis efek peritonitis pada kelangsungan hidup. Dan jika hanya mempertimbangkan
peritonitis pertama dalam model Cox untuk hasil penelitian, modelnya berbeda (file tambahan 1:
Tabel S2).
Dengan demikian, waktu onset semua episode peritonitis dicatat, dan peritonitis
diparameterisasi sebagai variabel tergantung waktu (file tambahan 1: Tabel S3), sesuai dengan
metode yang disarankan oleh studi yang diterbitkan sebelumnya. Untuk pasien dengan kejadian
peritonitis, waktu dari mulai follow up hingga onset peritonitis dan waktu dari onset peritonitis
semua penyebab mortalitas terkait infeksi, dan mortalitas CV kemudian dinilai menggunakan
asumsi bahaya proporsional model regresi Cox. Potensi perancu, termasuk usia, jenis kelamin,
diabetes mellitus (DM), riwayat CVD, output urin dalam 24 jam, hemoglobin, serum fosfor, dan
serum albumin, beberapa di antaranya diidentifikasi sebagai faktor risiko mortalitas dalam
penelitian kami sebelumnya, juga disesuaikan pada model regresi COX multivariabel.
Menimbang bahwa efek peritonitis pada mortalitas mungkin berubah selama periode
follow up, peneliti menganalisis hubungan keduanya semakin meningkat dari tahun ke tahun
dengan model regresi Cox; Sementara itu, analisis bertingkat oleh periode waktu follow up juga
dilakukan untuk menentukan perbedaannya. Perangkat lunak statistik SPSS (versi 19.0; SPSS
Inc. dan IBM Inc.) digunakan untuk analisis data. Semua nilai p yang dilaporkan adalah two-
Hasil
Populasi penelitian
Sebanyak 1473 pasien menjalani terapi PD di pusat PD antara 1 Januari 2006 dan 31
Desember 2011. Pasien yang lebih muda dari 18 tahun (n=17), dikeluarkan dari PD dalam waktu
90 hari (n=72), ditransfer dari hemodialisis permanen (n=54), dan memiliki riwayat transplantasi
ginjal (n=9) dieksklusi. Total dari 1321 pasien akhirnya dimasukkan dalam penelitian ini
(Gambar 1). Usia rata-rata seluruh kelompok adalah 48,1 ± 15,3 tahun; 58,7% adalah laki-laki,
23,5% memiliki DM, dan 36,3% memiliki riwayat CVD. Karakteristik demografis dan data
Episode peritonitis
Selama median 34 (IQR: 21-48) bulan follow up, 372 (28,2%) pasien mengalami
episode peritonitis. Di antara mereka, 234 (62,9%) memiliki satu episode peritonitis, 72 (19,4%)
memiliki dua episode, dan 66 (5,5%) memiliki tiga episode atau lebih (Tabel 2). Tingkat kejadian
peritonitis adalah 0,16 pasien per tahun (95% [CI] 0,14-0,18). Gambar 2 menunjukkan distribusi
pasien yang mengalami peritonitis dengan lamanya dialisis. Pada tahun pertama inisiasi PD, 169
(13%) pasien mengalami episode peritonitis, dan proporsi pasien dengan peritonitis berfluktuasi
dari 8% hingga 13% di tahun-tahun berikutnya. Seperti yang diperkirakan oleh Analisis survival
Kaplan-Meier, risiko kumulatif mengalami kejadian peritonitis dan semua penyebab kematian
Pada akhir periode follow up, 261 (19,8%) dari 1321 pasien meninggal, 111 (8,4%)
dipindahkan ke hemodialisis, 218 (16,5%) menerima transplantasi ginjal, dan 611 (46,3%) tetap
menjalani PD (Tabel 2). Tingkat mortalitas pasien adalah 0,07 per tahun (95% CI: 0,06-0,08).
Sebanyak 147 (56,3%) pasien meninggal karena penyakit kardiovaskular, sementara 46 (17,6%)
meninggal karena penyakit menular, 19 di antaranya (41,3%) terkait peritonitis. Rincian etiologis
dari semua penyebab kematian dan kematian terkait infeksi dalam kelompok ditunjukkan pada
Gambar. 1 dan Tabel 3, masing-masing. Begitu pula risikonya untuk peritonitis dan kematian
risiko semua penyebab mortalitas, mortalitas terkait infeksi, dan mortalitas CV pada populasi
penelitian. Setelah penyesuaian usia, jenis kelamin, DM, riwayat CVD, output urin dalam 24
jam, hemoglobin, serum fosfor, dan serum albumin, peritonitis secara independen terkait dengan
risiko lebih tinggi dari semua penyebab mortalitas (rasio bahaya [SDM] = 1,95, 95% CI: 1,46-
2,60, p <0,001), mortalitas terkait infeksi (HR = 4,94, 95% CI: 2.47-9.96, p <0.001), dan
mortalitas terkait infeksi dan CV, peneliti lebih lanjut menganalisis efek interaksi antara usia
dan peritonitis pada mortalitas. Namun, tidak ada efek interaksi yang signifikan secara statistik
Dampak negatif peritonitis pada mortalitas berubah pada periode follow up (Gbr. 4).
Hazard ratio (HR) yang disesuaikan pada peritonitis untuk semua penyebab mortalitas dan
mortalitas terkait infeksi adalah 0,80 (95% CI: 0,46-1,38) dan 1,06 (95% CI: 0,26-4,32) pada
pasien dalam 2 tahun setelah inisiasi PD masing-masing, secara bertahap meningkat menjadi
1,74 (95% CI: 1.28-2.36) dan 4.44 (95% CI: 2.14-9.22) setelah 5 tahun PD, selanjutnya nilai HR
tetap (untuk rincian data lihat file tambahan 1: Tabel S5). Berdasarkan hasil yang ditunjukkan
pada Gambar. 4, kami selanjutnya melakukan analisis bertingkat berdasarkan periode waktu
follow up dalam model regresi Cox. Untuk pasien dalam waktu 2 tahun PD, HR peritonitis yang
disesuaikan untuk semua penyebab mortalitas dan mortalitas terkait infeksi adalah 0,80 (95% CI:
0,46-1,30 dan 1,06 (95% CI: 0,26-4,32) masing-masing, saat itu jauh lebih tinggi pada pasien
yang menjalani dialisis lebih dari 2 tahun, dengan HR yang disesuaikan sebesar 3,98 (CI 95%:
2,70-5,86) dan 9.33 (95% CI: 3.56–24.47), masing-masing. Tes interaksi juga menunjukkan
bahwa peritonitis dan periode follow up untuk semua penyebab mortalitas dan mortalitas terkait
Diskusi
Dalam studi kohort ini yang mencakup 1.321 pasien dengan PD, menunjukkan bahwa
peritonitis independen terkait dengan risiko lebih tinggi dari semua penyebab mortalitas,
mortalitas terkait infeksi, dan mortalitas akibat CV. Lebih lanjut, analisis menunjukkan bahwa
dampak peritonitis terhadap mortalitas lebih signifikan pada pasien dengan durasi PD yang lebih
lama. Kesimpulan kontroversial dibuat pada studi sebelumnya tentang dampak peritonitis pada
kematian pasien yang menjalani PD. Fried, dkk. menemukan bahwa kejadian peritonitis adalah
faktor risiko independen untuk keseluruhan mortalitas pada 516 pasien PD dewasa di satu pusat
bahwa ada peningkatan sekitar 6 kali lipat dalam peluang peritonitis di 30 hari sebelum kematian
dibandingkan dengan 6 bulan sebelum kematian. Namun, dalam studi retrospektif dari 565
pasien PD di Spanyol, kejadian peritonitis tidak berhubungan secara signifikan dengan semua
penyebab mortalitas setelah penyesuaian untuk perancu potensial. Lebih lagi, Hsieh, dkk.
melaporkan baru-baru ini bahwa pasien dengan riwayat episode peritonitis memiliki risiko lebih
rendah dari semua penyebab kematian pada analisis Kaplan-Meier dan regresi Cox multivarian
di populasi Taiwan dengan tingkat episode peritonitis 0,196 per tahun. Kesimpulan yang
kontroversial ini dapat dikaitkan dengan kesulitan dalam mengevaluasi dampak peritonitis pada
mortalitas. Pertama, saat ini tidak ada definisi standar mortalitas terkait peritonitis. Kedua, efek
jangka panjang tidak langsung peritonitis pada kematian, yang dimediasi oleh keadaan
peradangan, status gizi buruk, dan/atau perubahan membran peritoneum setelah kejadian
peritonitis, mungkin tidak jelas dan sulit untuk didefinisikan. Apalagi eksplorasi awal kami
menemukan bahwa ketika peristiwa peritonitis sebagai konvensional kovariat biner dimasukkan
ke dalam Model regresi Cox tergantung waktu, asumsi bahaya proporsional dilanggar (file
tambahan 1: Tabel S1), menunjukkan bahwa peristiwa peritonitis tergantung pada waktu
kovariat untuk kematian, yang jarang dipertimbangkan dalam metode statistik sebagian besar
studi sebelumnya.
Dalam studi observasional, perawatan sering kali dilakukan tergantung waktu dari awal
follow up hingga inisiasi pengobatan, tanpa kejadian studi terjadi, adalah dikenal sebagai waktu
imortal dalam studi epidemiologi, dan salah penanganan waktu imortal dapat menyebabkan
kesimpulan yang terbalik. Mirip dengan perawatan, peritonitis juga tergantung waktu. Waktu dari
awal follow up ke waktu onset peritonitis harus diperlakukan sebagai jenis lain dari waktu
imortal, yang dilakukan dengan benar ditangani akan menjadi sangat penting ketika menilai
dampak peritonitis pada hasil. Mengacu pada saran oleh penulis artikel yang diterbitkan di atas,
anggapan pengobatan sebagai variabel yang bervariasi waktu dalam model regresi COX akan
menjadi pilihan sebelumnya untuk mengendalikan bias waktu imortal. Karena itu, dengan
regresi Cox untuk menilai efek peritonitis pada mortalitas, dan menunjukkan bahwa peritonitis
secara independen terkait dengan risiko yang lebih tinggi pada kelompok pasien kohort PD.
Tidak sulit untuk memahami dampak negatif dari peritonitis pada mortalitas pasien PD.
Pertama, peritonitis berat dan/atau peritonitis persisten dapat menyebabkan komplikasi serius
seperti obstruksi usus, perforasi usus dan sepsis, yang secara langsung dapat menyebabkan
kematian. Karena itu, peritonitis yang berat dan/atau persisten dapat segera terjadi dan dikaitkan
sebagai penyebab kematian pasien PD. Kedua, efek jangka panjang tidak langsung dari
peritonitis pada mortalitas, sebagaimana telah disebutkan, telah ditekankan dalam tahun terakhir.
Apalagi pasien yang rawan mengalami episode peritonitis mungkin mengalami infeksi lain,
karena mungkin mengalami faktor risiko yang sama. Misalnya, penurunan serum albumin, yang
diverifikasi sebagai faktor risiko yang luar biasa untuk episode peritonitis pada pasien PD, juga
ditunjukkan menjadi faktor risiko independen untuk pneumonia pada studi sebelumnya. Seperti
yang juga ditunjukkan dalam penelitian ini, pasien dengan episode peritonitis memiliki risiko
lebih tinggi yang signifikan terhadap mortalitas terkait infeksi, meskipun peritonitis hanya
diantara pasien PD dengan waktu follow up yang lebih lama. Studi sebelumnya telah melaporkan
bahwa episode pertama peritonitis memiliki hasil yang lebih baik daripada yang berikutnya, dan
durasi PD yang lebih lama terkait dengan hasil klinis peritonitis yang lebih buruk, yang mungkin
sebagian mendukung temuan kami. Dalam studi yang dilakukan oleh Xu, dkk., diantara pasien
dengan episode peritonitis berikutnya, mereka dengan durasi PD lebih lama mengalami drop-out
yang secara signifikan lebih tinggi (didefinisikan sebagai tingkat kematian atau transfer ke
hemodialisis lain) dibandingkan dengan mereka yang dengan durasi lebih pendek (30,6% vs
9,7%). Sebagai tambahan, Krishnan, dkk. telah melaporkan peritonitis non-resolusi yang lebih
tinggi (24,4% vs 16,5%) pada pasien dengan PD selama lebih dari 2,4 tahun daripada mereka
risiko mortalitas meningkat pada pasien dengan durasi PD yang lebih lama yang mengalami
peritonitis. Mekanisme dari fenomena ini tetap tidak jelas. Di satu sisi, mekanisme pertahanan
tubuh yang terganggu mungkin karena paparan jangka panjang dari dialisat glukosa
konvensional dan malnutrisi sebagai kontributor utama untuk hasil yang buruk pada pasien
dengan PD jangka panjang ketika terkena episode peritonitis, meskipun gagasan ini perlu
diklarifikasi. Di sisi lain, sebaliknya, durasi PD yang lebih lama juga dapat dikaitkan dengan
peradangan kronis dan kalsifikasi kardiovaskular, yang merupakan faktor risiko untuk
keseluruhan dan mortalitas CV pada pasien PD. Selain itu, ESRD pasien yang menjalani dialisis
selama beberapa tahun dikaitkan dengan kadar alkali fosfatase yang lebih tinggi yang secara
tradisional merupakan penanda tulang yang tinggi pada pasien ESRD, tetapi baru-baru ini
ditemukan menjadi prediktor independen untuk hasil yang merugikan pada pasien PD yang
mengalami peritonitis.
Kesimpulan
Kekuatan penelitian ini termasuk ukuran sampel yang besar, dan catatan lengkap
peritonitis dan kejadian mortalitas dalam kelompok. Selain itu, metodologi yang kami gunakan
dilakukan secara memadai dengan fitur yang tergantung waktu (time-dependent) dari peritonitis.
Namun, ada beberapa keterbatasan. Pertama, sebagai semua pasien termasuk dari pusat PD
tunggal, bias seleksi tidak dapat dikecualikan, meskipun pasien berasal dari beragam distrik di
Cina selatan. Kedua, studi kami adalah penelitian retrospektif, beberapa efek perancu potensial
tidak dapat sepenuhnya diabaikan. Ketiga, penelitian ini tidak bisa menjawab pertanyaan berapa
lama efek negatif peritonitis akan bertahan pada mortalitas, yang mungkin bervariasi pada setiap
pasien. Akhirnya, jumlahnya pasien dengan penyebab mortalitas yang tidak diketahui dalam
kelompok bebas peritonitis jauh lebih tinggi dari pada kelompok peritonitis, dan distribusi yang
penyebab mortalitas, mortalitas terkait infeksi dan kardiovaskular pada pasien dengan dialisis
peritoneal yang lebih lama dari 2 tahun yang mengalami peritonitis. Mengingat buruknya hasil
peritonitis pada pasien PD jangka panjang, mengurangi tingkat kejadian peritonitis tetap menjadi