Jika obat diberikan secara iv bolus

pada Model Komparteman Satu

„ Obat langsung mencapai
Model Kompartemen satu sirkulasi sistemik
„ Diasumsikan obat
pemberian secara i.v. bolus terdistribusi homogen ke
semua ruang komparteman
dalam waktu yang singkat
„ Kesetimbangan distribusi
antara darah dan jaringan
dicapai dalam waktu
singkat
„ Tubuh dilihat sebagai satu
I M. A. Gelgel Wirasuta ruang kompartemen
dengan volume tertentu
„ Volume

Model Kompartemen Satu

Kompartemen-satu terbuka
pemberian secara iv bolus
„ Tetapan laju eliminasi:
Div k
DB Vd „ Laju eliminasi kebanyakan obat mengikuti laju
kinetika orde pertama
„ Eliminasi obat dari dalam tubuh umumnya
Div Pemberian obat scr iv bolus Vd Volume distribusi obat melalui
DB Obat di dalam tubuh k Konstanta laju eliminasi „ reaksi metabolisme (km)
„ ekskresi (ke)
Apparent volume distribution “Vd” adalah suatu volume dimana suatu dosis obat
terlarut mengasilkan konsentrasi awal di dalam plasma, „ sehingga k = km + ke

Kompartemen-satu terbuka Kompartemen-satu terbuka

„ Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus, „ Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,
Div k

Vd = D
C po
100
Obat dalam tubuh (DB)

dAb Ab 10

= −kAb Cp =
dt Vd 1

C p = C po e − kt
0,1

Ab = Abo e − kt
0 50 100 150 200 250
waktu (menit)

1
 Kompartemen-satu terbuka Contoh Soal
Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus, „ ♂ BB = 50 kg, D iv (antibiotik): 6mg/kg
Apparent volume distribution “Vd” adalah suatu volume „ Konsentrasi cuplikan (Cp) diperoleh:
dimana suatu dosis obat terlarut mengasilkan konsentrasi „ t (jam) Cp (µg/ml)
„ 0,25 8,21
awal di dalam plasma,
„ 0,5 7,87
Vd = D „ 1,0 7,23
C po „
„
3,0
6,0
5,15
3,09
„ 12,0 1,11
Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang dibutuhkan oleh „ 18,0 0,4
xenobiotika tereliminasi menjadi setengah konsentrasi „ Hitung : Vd, k, dan t1/2 obat ini
awalnya „ Obat ini tidak efektif pada konsentrasi plasma 2 µg/ml, berapa lama
kerja obat itu
t 1 = ln 2 k „
„
Berapa waktu diperlukan untuk mengeliminasi obat sampai 99,9%
Jika dosis didua kalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja
2
aktivitasnya?

Jawab Perhitungan k dari data ekskresi urin

t (jam) Cp (µg/ml) log Cp
log (Cp)

1,2
Log (Cp) = -0,074 t + 0,9332
0,25 8,21 0,914343
0,8
2
r =1 „ Umumnya laju ekskresi obat melalui ginjal
0,5 7,87 0,895975
1 7,23 0,859138 0,4
bersama urin mengikuti orde ke satu
3 5,15 0,711807
6 3,09 0,489958 0 k = ke + kne ,
12 1,11 0,045323
-0,4 „ Umumnya kne ~ km, sehingga kne = km
18 0,4 -0,39794
-0,8 0 5 10 15 20

− kt t (jam) dDu
log( C p ) = + log C p0 = k e DB
2,3 dt
− kt dDu
log D B = + log D B0 = k e D B0 e −kt
2 ,3 dt
t1 / 2 = ln 2 / k dD − kt
log u = + log k e DB0
dosis dt 2,3
Vd =
C p0

Kompartemen-satu terbuka Klierans obat pada jaringan

„ Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dari organisme (organ
tubuh) untuk mengeliminasi suatu xenobiotika tanpa „ Eliminasi obat adalah jumlah dari seluruh
mengindahkan proses yang terjadi. proses eliminasi
CLT = CL r + CL nr
„ Clearance refers to volume of plasma fluid that is cleared of drug
per unit time, jadi klierens ~ vol/waktu CLT : Klierens total tubuh
CLr : Klierens renal (ginjal)

CL =
laju e lim inasi
=
[dAb dt ] = µg / min = ml CLnr: Klierens non-renal (tidak melalui ginjal)
CL nr ~ CLm
konsentrasi plasma Cp µg / ml min
CLT = CLr + CLm
[
dAb ]
dt = − kCpVd = − kVd = CL
Cp Cp

2
 Soal
ln(Cp) ln(C’p) C’p ΔCp ln(ΔCp)
t (min) Cp (µg/ml)
Profil konsentrasi
4,264 suatu antibiotika
71 923 setalah6,828
1,2 994 1000

konsentrasi-plasma
diberikan kepada pasient laki laki dengan
4,239 69 409 6,015
2 479 bobot badan 78 kg, dan dosis 5 mg/kg.
4,234 69 338 5,823
2,2 407 Pertanyaan:
3 284 Hitung: k, t½, 1)
4,209 Orde ke 670 r= 0,3216 5,376
100
4,179 65 100 4,605
4 165 2) Orde ke 1 Komp 1
5 121 4,150 r=0,8
63 58 4,059

4,251
8 70 10
3,907
15 50 0 15 30 45
3,362
waktu
30 29 3) Orde 1 hanya 5 data
2,919
45 19 terakhir r=0,99
2,489
60 12
1,633
90 5

Kompartemen-dua terbuka Kompartemen-dua terbuka

konsentrasi (µg/ml) 1000
Div K sentral K perifer
Vc Cp k12
Vj Cj
100 Pla s m a
k21
k10
10

1
C p = Ae −at + Be − bt Ja r in g a n p e r if e r

0 ,1
0 30 60
w a k tu (m i n )

Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen

perifer dan sentral ”plasma”

Kompartemen-dua terbuka Kompartemen-dua terbuka

Metode residual Metode residual
t (min) Cp (µg/ml) ln(Cp) ln(C’p) C’p ΔCp ln(ΔCp) t (min) Cp (µg/ml) ln(Cp) ln(C’p) C’p ΔCp ln(ΔCp)
− at
1,2 994 C p = Ae4,264 + Be71− bt 923 6,828 1,2 994 4,264 71
1000
923 6,828
konsentrasi-plasma

2 479 4,239 69 409 6,015 2 479 4,239 69 409 6,015

2,2 407 4,234 69 338 5,823 2,2 407 4,234 69 338 5,823

3 284 4,209 67 216 5,376 3 284 4,209 67 216 5,376

4 165 4,179 65 100 4,605 4 165 4,179 65 100 100 4,605

5 121 4,150 63 58 4,059 5 121 4,150 63 58 4,059

8 70 4,251 8 70 4,251
b
15 50 3,907 15 50 3,907

30 29 3,362 30 29 3,362

45 19 2,919 45 19 2,919 10
60 12 2,489 60 12 2,489 0 15 30 45
waktu
90 5 1,633 90 5 1,633

3
 Kompartemen-dua terbuka Kompartemen-dua terbuka
Metode residual 1000

konsentrasi (µg/ml)
t (min) Cp (µg/ml) ln(Cp) ln(C’p) C’p ΔCp ln(ΔCp) - 0,7646 t - 0,299 t
C p= 2 0 5 0 e + 74 e
1,2 994 4,264 71 923 6,828

2 479 4,239 69 409 6,015

∆ Cp
2,2 407 4,234 69 338 5,823 s l o p = - a /2 ,3 0 3
3 284 4,209 67 216 5,376 100
4 165 4,179 65 100 4,605

5 121 4,150 63 58 4,059

8 70 4,251
Cp
15 50 3,907
s l o p = - b /2 ,3 0 3
30 29 3,362
10
45 19 2,919
0 10 20 30 40 50 60
60 12 2,489 w a k tu (m in )
90 5 1,633

Faktor penentu laju absorpsi

ekstravaskular
„ Bentuk sediaan:
Model Kompartemen satu „ Padatan: Tablet, serbuk, kapsul

pemberian secara oral „ Cair: larutan, eleksir, emulasi

„ Padat/Cair: suspensi
„ Anatomi dan fisiologi tempat absorpsi:
„ Saluran cerna:
„ Luas permukaan dinding usus,

„ Kecepatan pengosongan lambung,

„ Pergerakan saluran cerna,

I M. A. Gelgel Wirasuta „ Hal di atas akan berpengaruh pada fraksi obat yang
terabsorpsi: (F)

Kompartemen-satu terbuka Profil konsentrasi obat di darah

pemberian obat per oral pada pemberian oral
dAb dAGI dAe
ka k
= −
dt dt dt
„ dAb/dt : laju perubahan obat dalam tubuh
„ Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh,
„ dAGI/dt : laju absorpsi obat melalui saluran cerna
dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan „ dAe/dt : laju eliminasi obat dari dalam tubuh
eliminasi xenobiotika
dAb
= F k a AGI − kAb
dt
„ F : Fraksi obat yang terabsorpsi melalui saluran cerna
„ ka : tetapan laju absorpsi obat melalui saluran cerna
„ k : tetapan laju eliminasi obat dari dalam tubuh

4
 Kompartemen-satu terbuka Kompartemen-satu terbuka
pemberian obat per oral pemberian obat per oral

„ Model absorpsi orde ke nol

konsentrasi-plasma (µg/ml)

45 fase pasca absorpsi „ Pada model ini obat diabsorpsi dari saluran
40
pencernaan dengan tetapan laju reaksi orde ke nol, ko,
35 „ Fase absorpsi:
„ Laju eliminasi dari tubuh mengikuti tetapan laju orde ke
30
„ dDGI/dt > dDe/dt satu, sehingga
25
„ Pada puncak:
20
15 „ dDGI/dt = dDe/dt
fase
10 „ Segera setelah puncak terlewati
fase absorpsi
eliminasi
maka: dD
= k o − kD
5 B
0 „ dDGI/dt < dDe/dt B
0 100 200 300 400 500 600 700 dt
waktu (min)

Cp =
ko
Vdk
1 − e − kt ( )

4 5

konsentrasi-plasma (µg/ml)
Kompartemen-satu terbuka
C p m a k s
4 0
3 5

pemberian obat per oral 3 0

2 5
2 0

„ Model absorpsi orde ke satu

1 5
1 0
t m a k s

„ Pada model ini laju absorpsi dan eliminasi obat

5
0
dianggap mengikuti tetapan jalu orde ke satu 0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0
w a k tu (m in )
„ sehingga persamaan:
•Pada Cpmaks tercapai maka
• dDGI/dt = dDe/dt t maks bergantung pada: ka
dD B
= Fk a D GI − kD B •sehingga pada tmaks → dDb/dt = 0 dan k
dt dCp
=
ka D 0F
(
k a e − k a t − ke − kt = 0 ) Dalam praktek perhitungan
dt Vd (k a − k ) tmaks dan Cpmaks diperlukan
dD B
Fk a D 0 e − k a t − kDb dapat disederhan akan karena pengukuran
dt k a e k a t − ke kt = 0 langsung dari konsentrasi
obat tidak memungkinkan
atau

Cp =
Fk a D 0
Vd (k a − k )
(
e − kt − e − k a t ) t maks =
ln k a − ln k
ka − k
=
k
2 , 3 log a
ka − k
k
karena kendala teknis
waktu pengambilan sampel

Perhitungan konstanta laju eliminasi (k)

Perhitungan konstanta laju eliminasi (ka)
T Cp
0,5
1
0
0,02
100
Cp =
Fk a D 0
(
e − kt − e − k a t ) dengan metode residual
V d (k a − k )
2 0,2
3 0,63 10 T Cp log Cp Cp ∆Cp' log ∆Cp'
4 1,34 0,5 0,001971 1,6874 48,7 48,7 1,687
5 2,34 1 0,021919 1,6865 48,6 48,6 1,686
10 10,1 2 0,196299 1,6847 48,4 48,2 1,683
1 1,8
15 19,2 log Cp = -0,0018t + 1,6883 3 0,62711 1,6829 48,2 47,6 1,677
1,6
R2 = 0,9998
30 36,9 1,4
45 40,8 0,1
1,2
log ∆Cp'
log (Cp)

lo g ∆ C p '= -0 , 0 0 4 1 t +
60 39,4 0 200 400 600
1,0 1,690
1,6901
0,8
90 33,9 1,688 R 2 = 0,969
Fk a D 0
( )
0,6
120 29,4
e − kt − e − k a t
1,686

150 25,9
0,4
Cp =
180 22,8
0,2 1,684

1,682
Vd (k a − k )
( )
0,0
210 20,2 − kt − kat
Cp = A e −e
0 200 400 600 800 1,680
240 17,9 waktu

( )
1,678
Fk a D 0
300 14,1 log Cp = log
Vd (k a − k )
− kt / 2 , 3 1,676 Cp = 48 , 7 e − 0 , 00414 t
− e − 0 , 00943 t
360 11 0 2 4

480 6,75 w a k tu

600 4,1
720 2,48

5
 Menentukan ka dengan menggambarkan
Penomena “FLIP FLOP” ka dan k prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu

„ Setelah pemakaian oral:

„ Penomena tertukarnya harga k dan ka dalam
„ D0 = DGI + DB + Du
perhitungan menggunakan metode residual „ Jumlah obat yang terabsorpsi (Ab)
„ A = D + D
„ Untuk menghindari, biasanya harga k b B u
„ Fraksi obat terabsorpsi : Ab/Ab∞
(sebenarnya) diturunkan dari data pemberian „ Fraksi obat belum terabsorpsi: (1-Ab/Ab∞)
„ Jumlah obat yang diekskresi pada waktu t
secara iv bolus „ Du = kV [AUC]
t
d o

„ Penomena ini umumnya diberikan oleh obat- „ DB (t) = Cp Vd

„ Ab = CpVd + kVd[AUC]ot
obatan dengan t½ eliminasi yang singkat, „ Ab∞ = 0 + kVd[AUC]o∞
seperti “isoproterenol” „ Ab / Ab∞ = (CpVd + kVd[AUC]ot) / (kVd[AUC]o∞)
„ Ab / Ab∞ = (Cp + k[AUC]ot) / (k[AUC]o∞)
„ (1-Ab/Ab∞) = 1 - (Cp + k[AUC]ot) / (k[AUC]o∞)

Menentukan ka dengan menggambarkan Menentukan ka dengan menggambarkan

prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu
„ Obat belum terabsorpsi: „ Langkah-langkah dalam penentuan ka
− kat „ Gambarkan log Cp vs t
DGI = D e 0
„ Hitung harga k dari slop –k/2,3
„ Dengan demikian, fraksi obat belum terabsorpsi
„ Dapatkan [AUC]ot dengan menggambar Cp vs
t
DGI
= e −ka „ Dapatkan k [AUC]ot
D
D
log GI = − a
k t „ Dapatkan [AUC]o∞
D 2,3
„ Tentukan harga (1-Ab/Ab∞) tiap waktu t
 A  D
log1 − b ∞  = log GI „ Gambar log (1-Ab/Ab∞) vs t, hitung ka dari slop
 Ab  D
 A  k t
–ka/2,3
log1 − b ∞  = − a
 Ab  2,3

Pengaruh ka dan k pada

Cmaks, tmaks dan AUC

Perubahan ka Perubahan k

14
Cp

30
Cp

12
k=0,01
ka=0,09 25
10
20
8

6
15
ka=0,05

10 k=0,1
4
ka=0,01
5 k=0,4
2

0 0
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
waktu
waktu