Klirens ,AUC, dan

Perhitungan K dari Data urin

Oleh : Nitya Nurul Fadilah, M.Farm., Apt.
Contoh:
Clearance penisilin = 15 mL/menit, Vd = 12 liter.
Artinya: 15 mL dari 12 liter dibersihkan dari obat per menit
 A

Laju
eliminasi B
obat

Waktu (t)

Slope = Clearence
Klirens Total

 Klirens Hati
 Klirens renal
 Klirens paru-paru
 AUC (Area Under Curve)

 Merupakan kurva kadar obat dalam plasma terhadap

waktu, adalah:
Suatu ukuran dari jumlah Biovailabilitas obat.

 AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai

sirkulasi sistemik

 AUC kurva kadar obat dalam plasma thdp waktu dari t=0
sampai t=~

 Sama dengan jumlah obat tidak berubah yang mencapai

sirkulasi umum dibagi clearance.
 [AUC] o-~= ∫ Cp.dt

F Do F.Do
 [AUC]o-~= ------- =---------
Cl Kel.Vd
Satuannya µg.jam/mL
F = Fraksi dosis obat yang terabsorpsi
Do = Dosis
K = Konstanta laju eliminasi
Vd = Volume distribusi
AUC = tdk tergantung pd rute pemberian dan proses
eliminasi obat selama proses eliminasi obat tdk berubah
 Do Du
Cl T = ------- Cl R =---------
[AUC] [AUC]

Cl T = Clearance total
Cl R = Clearance renal
DU = Jumlah obat yg diekskresikan melalui
urin
1. MEC atau Minimum Effect Concentration merupakan kadar minimal
yang harus dicapai obat agar berefek. Jika konsentrasi obat masih
dibawa MEC maka obat belum berefek
2. MTC atau Minimum Toxic Concentration merupakan kadar dimana obat
mulai bersifat toksis bagi tubuh.
3. Therapeutic Range merupakan konsentrasi dimana obat berefek dalam
batas yang aman dan tidak toksik. beberapa obat seperti digoksin
memiliki therapeutic range yang sempit sehingga dalam pengobatan
harus berhati-hati karena jika berlebihan dapat menyebabkan toksisitas
4. Onset merupakan waktu dimana obat mulai berefek atau memasuki
MEC
5. T max merupakan waktu dimana kadar obat dalam plasma sampai
pada puncaknya
6. Cmax merupakan kadar maksimum yang dapat dicapai obat pada
plasma
AUC dpt ditentukan dg beberapa prosedur

 Integrasi numerik
 Trapesium
 Gravimetri

 Untuk beberapa obat AUC berbanding langsung dg

dosis.Jika dosis dinaikkan dari 250mg ke 1000 mg AUC
akan naik 4 kalinya.

Bioekivalensi:
 Perlu dilakukan studi bioekivalensi karena produk obat
yang dianggap ekivalen farmasetik ternyata tidak
memberikan efek yang sebanding pada penderita
Menghitung AUC dengan berbagai cara:

1. AUC o - ~ = Cpo /K
2. AUC o - ~ = Dosis/Clearance
3. Metode Trapesium:
 Menggunakan kurva Cp thdp t pada kertas grafik biasa
(rectangular)yang dibentuk beberapa trapesium dg menarik
garis dari beberapa titik.
 Hitung konsentrasi rata-rata 2 titik yang membentuk garis lurus
tersebut, kalikan dg waktu antara 2 titik.
 AUC adalah jumlah semua trapesium sampai ke ujung ditambah
bagian yang membentuk segitiga.
 Menghitung AUC dengan Metoda Trapesium
A

D
Cp
E

a b c d e F

t
 AUC adalah jumlah semua trapesium sampai ke
ujung tambah bagian yang membentuk segitiga

 AUC A-F = [ A+B x a/2] + [ B+C x b/2] + [ C+D x c/2] +

[ D+E x d/2] + [ E x e/2]
4. Metode Gravimetri
- Buat jiplakan kurva AUC menggunakan kertas kalkir (A).
- Buat pula kertas kalkir ukuran 2x2 cm (B).
- Timbang kedua kertas tsb.

Berat kurva A
AUC = ----------------------x 4
Berat kurva B
 Perhitungan K dari data Urin
• Konstanta laju eliminasi K dpt dihitung dari data ekskresi urin.
• Laju ekskresi obat dianggap reaksi orde satu
• Kel adalah konstanta laju ekskresi ginjal.
• Du adalah jumlah obat yang diekskresi dalam urin.
d Du/dt = Kel. DB. -Kt
• Dari persamaan data plasma: DB = DBo.e

-Kt
• d Du/dt = Ke. DBo.e

• log d Du/dt = -Kt/2,303 + log Ke.DBo

• Persamaan ini polanya sama dg persamaan data
plasma yaitu:

• log Cp = log Cpo - K/2,303 t atau

• log Y = log Yo - K/2,303 x

• log d Du/dt = log Ke.DBo- K/2,303 t

• Bila digambarkan pd kertas grafik, log d Du/dt
terhadap t maka akan diperoleh garis lurus dg slop
– K/2,303 dan intersep log Ke.DBo
Log
dDU/dt
Log Ke DB°

Slope=-K/2,303

t
 Latihan Soal Data Urin

• Laju ekskresi obat melalui urin (d DU/dt) Waktu Cp Du

rata-rata dihitung untuk tiap waktu
pengumpulan. (jam) (µg/mL) (mg)
0,25 4,2 160
• Harga d DU/dt rata-rata digambar pada
suatu skala semi log terhadap waktu yang 0,50 3,5 140
merupakan harga titik tengah waktu
pengumpulan urin 1,00 2,5 200
2,00 1,25 250
• Dg membuat kurva Cp thdp waktu t maka
diperoleh t½=1 jam dan K= 0,693 /jam 4,00 0,31 188
6,00 0,08 46
 Menggunakan data Urin:
RATE METHOD
Buat kurva pd kertas semilog Du/dt thdp t* diperoleh slope K/2,303
Bila dosis diketahui maka Ke dapat dihitung
Waktu Du Du/dt t*
(jam) (mg) (mg/jam)
0,25 160 160/0,25=640 0.125
0,50 140 140/0,25=560 0,375
1,00 200 200/0,50=400 0,750
2,00 250 250/1 = 250 1,500
4,00 188 188/2 = 94 3,000
6,00 46 46/2 = 23 5,000
 Cara lain menghitung K dari data urin :
Dengan metode Sigma- minus (ARE Method)
• Jumlah obat tidak berubah dalam urin, dinyatakan sbg fungsi waktu:
Ke -Do -Kt
• Du = ----------- (1 – e )
K
• Du= Jumlah kumulatif obat tidak berubah yang diekskresikan dalam urin
Ke-Do -Kt
• Du~ = -------- krn t~ maka e diabaikan
K
• Log (Du~-Du) = -K/2,303 t + Log Du~
• Kurva pd kertas gravik semilog antara Log (Du~ – Du) thdp t diperoleh garis
linier dg slop –K/2,303 dan intersep Log Du~
• Garis A: Log Cp = -K/2,303 t + Log Cpo
• Garis B: Log dDu/dt = -K/2,303 t + Log Ke DBo
• Garis C: Log [Dũ - Du]= -K/2,303 t + Log Dũ

Log Dũ

Log KeDBo

Log Cp Slop= K/2,303

C
B
A

t
 Contoh
Waktu Du (mg) Kumulatif Du~-Du
(jam) Du
0,25 160 160 984-160=824
0,50 140 300 984-300=684
1,0 200 500 984-500=484
2,0 250 750 984-750=234
4,0 188 938 984-938=46
6,0 46 984 984-984=0
 Contoh soal
Pasien pria dewasa (umur 35 tahun, berat 72 kg) yang menderita infeksi saluran kemih
diberi antibiotika IV bolus tunggal dengan dosis 300 mg. Pasien diberitahu agar
mengosongkan kandung kemihnya sebelum diobati dan menyimpan contoh urinenya
untuk dianalisis. Contoh tersebut dianalisis kandungan obatnya dan sterilitas (hilangnya
bakteri). Penetapan kadar obat memberi hasil sebagai berikut:

Dengan menganggap eliminasinya order kesatu, hitunglah t1/2 eliminasi antibiotika

pada pasien tersebut.
t (jam) Jumlah obat di
dalam urine (mg)
0 0
4 100
8 26
 Jawaban
Diketahui:
Berat badan : 72 kg
Dosis : 300 mg

Waktu Du (mg) Du /dt Mg / jam t*

(jam)
0 0
4 100 100/4 25 2
8 26 26/4 6,5 6

Ditanya: t1/2 ?
Jawab:
 Faktor-faktor tertentu dapat mempersulit untuk mendapatkan
data ekskresi urine yang sahih. Beberapa faktor tersebut adalah:

1. Teknik penetapan kadar harus spesifik untuk obat yang tidak berubah, dan harus tidak dipengaruhi
oleh metabolit-metabolit obat yang mempunyai struktur kimia yang serupa.
2. Diperlukan pengambilan cuplikan yang sering untuk mendapatkan gambaran kurva yang baik.
3. Sampel urine hendaknya dikumpulkan secara berkala sampai hampir semua obat diekskresi. Suatu
grafik dari kumulatif obat yang diekskresi versus waktu akan menghasilkan kurva yang mendekati
asimtot pada “waktu tak terhingga). Dalam praktik diperlukan kurang lebih 7 x t1/2 eliminasi untuk
mengeliminasi 99% obat.
4. Perbedaan pH urine dan volume dapat menyebabkan perbedaan laju ekskresi urine yang
bermakna.
5. Subjek hendaknya diberitahu pentingnya untuk memberikan cuplikan urine yang lengkap (yakni
dengan pengosongan kandung kemih yang sempurna).
TERIMA KASIH
buat regresi linier t mid vs lnDu/t
karena orde 1
jadinya persamaan kurva bakunya
y = bx + a
y = -0.6797x + 6.5479 atau y = 6.5479 – 0.6797x

lnDu/dt = lnKe.DB0 – kt*

sehingga parameter lainnya

k = b = 0,6797/jam
t1/2 = 0,693/k = 0.693/0.6797 = 1,01 jam
ke = ln2/(t1/2) = ln 2 / 1,01 = 0.6798/jam
dari data di atas didapat bahwa harga k dan ke hampir sama, ini
berarti hampir semua obat tidak dimetabolisme dan didapat
utuh di urin
 Contoh soal
• Suatu obat diberikan secara intravena dosis
tunggal 1 mg/kgBB pada subyek dengan BB 50 kg.
Setelah data dicuplik secara serial pada interval
tertentu dan dilakukan penetapan kadar obat
diperoleh data sbb :
Waktu (jam) Kadar Obat dlm darah (ug/mL
1 125
2 110
3 96
4 85
6 66
9 45
12 31
15 21,5
 Pertanyaan :
1. Apakah Drug concentration – Time Curve menunjukkan model 1 –
kompartemen?
2. Tulislah persamaan yg menerangkan perubahan kadar obat thd
waktu
3. Hitung nilai parameter k, C0, Vd, AUC, Cl, T1/2 eliminasi
4. Berapakah jumlah obat yg berada dlm tubuh, 10 jam setelah
penyuntikan IV
5. Berapa lama waktu yg diperlukan agar kadar obat dlm darah
menjadi 5 ug/mL
 contoh perhitungan
Zero order
Waktu setelah Kadar obat dalam
pemberian obat plasma mg/mL
0 100
2 90
4 80
6 70
8 60
 Kadar obat berkurang 10 mg/dL setiap
2 jam  K0 = 10/2 = 5 mg.jam/mL.
 Waktu paruh = tidak konstan  tidak  Pada 2 jam setelah pemberian  kadar 4,6
dipakai dlm farmakokinetik
First order
Waktu setelah Plasma
pemberian (h) concentration
(ug/mL)
0 18
0,5 10
1 5,8
2 4,6
3 3,7
4 3
5 2,4
6 1,9
8 1,3
menjadi setengahnya (2,4) pada 5 jam setelah
pemberian  waktu paruh = 3 jam (5-2)
 Jawab no 1 & 2
• Masukkan data tersebut kedalam excel
sehingga diperoleh grafik sbb:
Persamaan perubahan kadar per waktu :
2.5

Y = -0,054x +2,148
2 Y = -0,054x +2,148
1.5
Log C

0.5

0
0 5 10 15 20
waktu (jam)

Kurva menunjukkan model 1 kompartemen

 Jawaban no. 3
 Slope = -k/2,303  -0,054 = -k/ 2,303
k = - 0,054 x 2,303 = 0,124 jam-1
 Intercept pd sb. Y = log C0  2,148 = Log C0
C0 = 140,8 ug/mL
 Vd Vd = 5000/140,8 = 355,11 mL

 AUC AUC = 140,8/0,124 = 1135,48 ug.jam/mL

 Cl Cl = 5000/1135,48 = 44,03 mL/jam

 T1/2 T1/2 = 0,693/0,124 = 5,5 jam

 Jawaban no. 4

• Persamaan yg menerangkan perubahan kadar obat

dalam darah terhadap waktu :

Log Ct = 2,148 - 0,124.t

2,303
• Kadar obat yg berada dlm tubuh, 10 jam setelah
penyuntikan IV : Log C = 2,148 – (1,24/2,303) = 1,60
10
C10 = 40 ug/mL
• Jumlah obat yg berada dlm tubuh, 10 jam setelah
penyuntikan IV : Dt = Ct. Vd  D10 = 40. 355,11 = 14204,4
ug = 14,2 mg
 Jawaban no. 5

• Lama waktu yg diperlukan agar kadar obat

dlm darah menjadi 5 ug/mL :
Log Ct = 2,148 - 0,124.t Log 5 = 2,148 – (0,124.t)
2,303 2,303
0,698 = 2,148 – (0,124.t)
2,303
t = (2,148-0,698).2,303
0,124
t = 26,9 jam