FARMAKOKINETIK

NONLINIER
Taofik Rudiana, PhD., Apt.
Pendahuluan
 Modul-modul terdahulu dikategorikan sebagai
farmakokinetik linier
 Dalam farmakokinetik linier : parameter farmakokinetik obat
[mis k, t ½ , Vd, Cl ] tidak akan berubah bila dosisnya
berbeda atau dosisnya ganda.
 Namun pada beberapa obat, kenaikan dosis dapat
menyebabkan penyimpangan dari profil farmakokinetik
linier.
 Adanya sistem enzim dan sistem yang diperantari pembawa
dapat berpengaruh pada proses ADME obat sehingga
berperan dalam ketidak linieran farmakokinetik obat
tersebut
 Farmakokinetik nonlinier ini disebut pula farmakokinetik
tergantung dosis [dose-dependent PK].
Thorsteinn Loftsson, 2015.
Beberapa Penyebab farmakokinetik non linier

 Jenuhnya sistem enzim yang terlibat dalam proses ADME

 Penjenuhan dari suatu sistem yang diperantarai pembawa
 Adanya perubahan patologik dalam absorpsi, distribusi dan
eliminasi obat (contoh aminoglikosida : toksisitas pada
nefron ginjal)
 Berkaitan dengan absorpsi yang diakibatkan kelarutan obat
yang rendah, disolusi yang rendah dan atau kecepatan
pelepasan sediaan obat yang rendah, menyebabkan
perubahan pergerakan usus selama proses transit dan di
dalam kasus absorpsi pasif yang disebabkan oleh
kejenuhan pembawa.
 Berkaitan dengan distribusi jaringan yang terjadi apabila
sistem jaringan, sistem traspor aktif menjadi jenuh di dalam
kompartemen jaringan sehingga slope dari tetapan
kecepatan di dalam model dua kompartemen menjadi kecil.
 Ikatan protein yang dapat terjadi apabila peningkatan ukuran
dosis mengalami kejenuhan di dalam tempat ikatan (binding
site) atau disebabkan karena tempat ikatan terbatas di
A. PROSES ELIMINASI ENZIMATIK YANG DAPAT JENUH
 Kinetika Michaelis-Menten :

dC p VmC p
Laju eliminasi = − =
dt Km + C p

Vm = laju eliminasi maksimum; Km = tetapan michaelis; harga Km dam Vm

tergantung pada sifat obat dan proses enzimatik yang terlibat.

Ada dua kemungkinan :

a. Bila Cp>>Km -------> maka Km diabaikan dan persamaan menjadi :

dC p VmC p
− = = Vm (persamaan reaksi orde nol)
dt Cp

b. Bila Cp<< Km -------> maka Cp diabaikan dan persamaan menjadi :

dC p VmC p (persamaan reaksi orde satu,

− = = K '.Cp
dt Km dimana K’ = Vm/Km)
Contoh 1
 Dengan menggunakan obat hipotetik (diketahui V m=0,5 µg/ml, Km
= 0,1 µg/ml) berapa lamakah waktu yang diperlukan untuk
menurunkan konsentrasi obat dalam plasma dari 20 menjadi 12
µg/ml?

 Jawab :
karena Cp (20 µg/ml) >> km (0,1 µg/ml) maka gunakan
persamaan :

dC p VmC p dC p
− = = Vm − = Vm ⇒
dt Cp dt
Cp1 − Cp 2 20 − 12
t= = = 16 jam
Vm 0,5
Contoh 2 :
 Apabila diketahui Vm=0,9 µg/ml dan Km= 0,8 µg/ml, berapa lama
waktu yang diperlukan untuk menurunkan konsentrasi obat dari
0,05 menjadi 0,005 µg/ml

 Jawab :
Karena Cp<< km maka berlaku persamaan reaksi orde ke satu :

dC p VmC p dCp
− = = K '.Cp − = K .dt ⇒ Cp = Cp0 .e − kt
dt Km Cp
ln Cp − ln Cp 0
t=
Vm K
K= = 0,9 / 0,8 = 1,1
Km ln 0,05 − ln 0,005
t= = 2,09 jam
1,1
B. ELIMINASI OBAT DENGAN KAPASITAS TERBATAS
Dari persamaan michaelis-menten :

dC p VmC p Integral : C0 − C t k C
− = = Vm − m ln 0 (Intravena)
dt Km + C p t t Ct
atau

D 0 − Dt k D
= Vm − m ln 0
t t Dt

1  D0 
t= 
 D 0 - D t + K m ln 
Vm  Dt 

t = waktu yang diperlukan untuk penurunan dosis obat ke

suatu jumlah tertentu di dalam tubuh
Contoh 3 :
 Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan farmakokinetik
kapasitas terbatas, mempunyai km = 100 mg dan Vm = 50 mg/jam.
a) Jika 400 mg obat diberikan kepada seorang penderita melalui
injeksi IV bolus, hitung waktu yang diperlukan untuk
eliminasi obat 50%.
b) Jika dosis 320 mg obat diberikan melalui injeksi IV bolus,
hitung waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi 50%
dosis.
Jawab :
1  D 
t=  D 0 - D t + K m ln 0 
Vm  Dt  Dt = 50% D0

Untuk dosis 400 mg : 1  400 

a. t=  400 - 200 + 100 ln  = 5,39 jam
50  200 

Untuk dosis 320 mg : 1  320 

b. t=  320 - 160 + 100 ln  = 4,59 jam
50  160 
Contoh 4 :
 Dengan menggunakan obat yang sama seperti
dalam contoh 3, hitung waktu yang diperlukan
untuk eliminasi 50% dari dosis 10 dan 5 mg.
Jelaskan mengapa waktu yang diperlukan untuk
eliminasi 50% obat adalah sama walaupun dosis
dikurangi separuhnya.
 Jawab :
1  10 
a. Untuk dosis 10 mg : t =  10 - 5 + 100 ln  = 1,49 jam
50  5
1  5 
b. Untuk dosis 5 mg : t=  5 - 2,5 + 100 ln  = 1,44 jam
50  2,5 
 Jelaskan mengapa ada suatu perbedaan
waktu yang diperlukan untuk eliminasi
50% dari dosis 400 mg dibandingkan
dengan dosis 320 mg
 Sedangkan pada dosis 10 dan 5 mg, tdk
terdapat perbedaan waktu yang
signifikan?
Penjelasan :
 Contoh 3 :
t yang diperlukan untuk eliminasi 50% obat dari
dosis 400 dan 320 mg adalah berbeda, karena
sistem proses eliminasi mengalami penjenuhan,
sehingga perbedaan dosis sedikit saja dapat
mengakibatkan waktu paruh yang berbeda pula.
 Contoh 4 :
t yang diperlukan untuk eliminasi 50% obat dari
dosis 10 dan 5 mg adalah sama karena sistem
belum jenuh. Dosis obat masih berada dibawah
harga Km.
Penentuan Km dan Vm Metode Tidak Langsung
 Persamaan Umum :

VmC p
V =
K m +C p

Dibuat plot antara 1/v (sb Y) dan 1/C (sb X), maka :
•Intersept = 1/Vmax
•Slope = KM/Vmax
Penentuan Km dan Vm Metode Langsung
 Persamaan Umum :

VmC p
V = Apabila dilakukan pada dua laju pemberian dosis :
K m +C p
Vm C1 Vm C2
R1 = dan R2 =
K m + C1 K m +C2

Kombinasi kedua persaman menghasilkan :

R2 − R1
Km =
R1 R2
−
C1 C2
C1 adalah konsentrasi tunak obat dalam plasma setelah dosis 1;
C2 adalah konsentrasi tunak obat dalam plasma setelah dosis 2;
R1 adalah laju pemberian dosis pertama; dan
R2 adalah laju pemberian dosis kedua
Contoh 5 :
 Obat fenitoin diberikan kepada pasien dengan laju pemberian
dosis 150 mg/hari dan 300 mg/hari. Konsentrasi tunak plasma
didapat 8,6 mg/l dan 25,1 mg/l. Hitung km dan Vm dari pasien
ini. Berapakah dosis yang diperlukan untuk mencapai suatu
konsentrasi tunak 11,3 mg/l?
 Jawab :
R2 − R1 300 − 150
Km = Km = = 27,3 mg/l
R1 R2 150 300
− −
C1 C2 8,6 25,1

VmC1 Vm (8,6)
R1 = 150 = ⇒ Vm = 626 mg/hari
K m + C1 27,3 + 8,6
Dosis yang diperlukan untuk mencapai kons. tunak 11,3 mg/l adalah :

VmC 626.(11,3)
R= R= = 183,3 mg/hari
Km + C 27,3 + (11,3)
 Terima Aasih Atas Perhatian
Anda

Mohon maaf Apabila ada kesalahan dan hal-hal

yang kurang berkenan selama saya
menyampaikan materi kepada anda semua