Anestesi Lokal

YI LIN • SPENCER S. LIU

POIN PENTING
1. Anestesi lokal menyediakan anestesi dan analgesia dengan menghalangi
transmisi sensasi nyeri di sepanjang serabut saraf.
2. Target utama anestesi lokal adalah voltage-gated sodium channel. Ikatan
bersifat intraseluler dan dimediasi oleh interaksi hidrofobik.
3. Tingkat blokade saraf tergantung pada konsentrasi dan volume obat.
4. Sebagian besar agen yang relevan secara klinis mengandung cincin benzena
yang larut dalam lemak yang terhubung dengan kelompok amida dan
dikategorikan sebagai aminoester atau aminoamida berdasarkan pada
hubungan kimianya.
5. Potensi terkait dengan kelarutan lemak dan sifat fisiokimia agen. Secara
umum, agen yang lebih kuat lebih larut dalam lemak.
6. Penggunaan klinis anestesi lokal dapat ditingkatkan dengan penambahan
epinefrin, opioid, dan agonis α2-adrenergik. Nilai alkalinisasi anestesi lokal
tampaknya masih bisa diperdebatkan sebagai alat yang berguna secara klinis
untuk meningkatkan anestesi.
7. Tingkat penyerapan sistem anestesi lokal tergantung pada tempat injeksi,
dosis, sifat farmakokinetik intrinsik obat, dan penambahan agen vasoaktif.
8. Toksisitas sistemik dari penggunaan klinis anestesi lokal adalah kejadian yang
tidak biasa. Pasien dengan kolaps kardiovaskular dari bupivacaine,
ropivacaine, dan levobupivacaine mungkin sangat sulit untuk diresusitasi;
Namun, infus lipid intravena adalah terapi baru yang efektif.

Anestesi lokal menghambat konduksi impuls pada jaringan yang dapat

dieksisi secara elektrik. Salah satu kegunaan penting adalah untuk memberikan
anestesi dan analgesia dengan menghalangi transmisi sensasi nyeri di sepanjang
serabut saraf. Target molekular agen ini spesifik dan interaksinya telah dipelajari
secara ekstensif. Aplikasi klinis yang ada banyak dan terus berkembang. Pemahaman
yang komprehensif tentang mekanisme dan sifat fisiokimia dari agen ini akan
mengoptimalkan potensi terapeutik dan menghindari komplikasi yang terkait dengan
toksisitas sistemik yang tidak disengaja.

Mekanisme Aksi Anestesi Lokal

Anatomi Saraf
Anestesi lokal digunakan untuk memblokir saraf di sistem saraf perifer/peripheral
nervous system (PNS) dan sistem saraf pusat/central nervous system (CNS). Dalam
PNS, saraf mengandung serat aferen dan eferen, yang dibundel menjadi satu atau
lebih fasikula dan diorganisasikan dalam tiga lapisan jaringan.1 Masing-masing
serabut saraf dalam setiap fasikula dikelilingi oleh endoneurium, jaringan ikat longgar
yang mengandung sel glial, fibroblast, dan kapiler darah. Lapisan padat jaringan ikat
kolagen yang disebut perineurium mengelilingi setiap fasikula. Lapisan terakhir dari
jaringan ikat padat, epineurium, membungkus kelompok fasikula ke dalam selubung
silinder (Gbr. 22-1). Lapisan-lapisan jaringan ini menawarkan perlindungan pada
serabut saraf yang mengelilinginya dan bertindak sebagai penghalang difusi pasif
anestesi lokal.2
Saraf pada CNS dan PNS dibedakan oleh ada atau tidak adanya selubung
mielin. Serabut saraf bermyelin dikelilingi oleh sel Schwann di PNS dan oleh
oligodendrosit di CNS. Sel-sel membentuk selubung lipid bilayer yang dibungkus
secara konsentris di sekitar akson yang menutupi panjang saraf.3 Selubung mielin
terputus pada interval waktu singkat oleh daerah khusus yang disebut nodus Ranvier,
yang mengandung elemen protein cluster padat yang penting untuk transmisi sinyal
neuron. (Gbr.22-2) .4 Saat sinyal listrik diperbarui pada setiap nodus, impuls saraf
bergerak dalam serat mielin dengan konduksi saltatory. Sebaliknya, tidak terdapat
nodus Ranvier pada serabut saraf nonmielin. Meskipun serabut saraf ini terbungkus
dengan cara yang sama di dalam sel Schwann, membran plasma tidak membungkus
akson secara konsentris. Beberapa serabut saraf dapat secara simultan tertanam dalam
satu sel Schwann tunggal (Gbr. 22-3) .1
Gambar 22-1 Penampang skematis dari saraf tepi tipikal. Epineurium, yang terdiri
dari serat kolagen, berorientasi sepanjang aksis longitudinal saraf. Perineurium adalah
lapisan sel diskret, sedangkan endoneurium adalah matriks jaringan ikat. Akson
aferen dan eferen ditunjukkan. Akson simpatik (tidak ditampilkan) juga didapatkan
pada saraf perifer campuran. (Diadaptasi dengan izin dari Strichartz GR. Neural
physiology and local anesthetic action. Dalam: Cousins MJ, Bridenbaugh PO, eds.
Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. Philadelphia, PA:
Lippincott-Raven; 1998:35.)
Serabut saraf biasanya diklasifikasikan berdasarkan ukurannya, kecepatan
konduksi, dan fungsinya (Tabel 22-1). Secara umum, serabut saraf dengan diameter
penampang lebih besar dari 1 μm bermielin. Baik ukuran saraf yang lebih besar dan
adanya selubung mielin dikaitkan dengan kecepatan konduksi yang lebih cepat. 5
Serat saraf dengan diameter besar memiliki konduktansi listrik intrinsik yang lebih
baik. Myelin meningkatkan isolasi listrik dari serabut saraf dan memungkinkan
transmisi impuls yang lebih cepat melalui konduksi saltatory. Serat bermielin
berdiameter besar, banyak di antaranya diklasifikasikan sebagai serat A, biasanya
terlibat dalam fungsi motorik dan sensorik di mana kecepatan transmisi saraf sangat
penting. Sebaliknya, serat C berdiameter kecil dan tidak bermielin memiliki
kecepatan konduksi yang lebih lambat dan menyampaikan informasi sensorik seperti
nyeri, suhu, dan fungsi otonom.
Gambar 22-2 Diagram nodus Ranvier menampilkan mitokondria (M), tight junction
di area paranodal (P), dan sel Schwann (S) di sekitarnya. (Diadaptasi dengan izin dari
Strichartz GR. Mechanisms of action of local anesthetic agents. Dalam: Rogers MC,
Tinker JH, Covino BG, et al., eds. Principles and Practice of Anesthesiology. St.
Louis, MO: Mosby Year Book; 1993:1197.)

Gambar 22-3 Sel Schwann membentuk mielin di sekitar satu akson bermielin atau
mencakup beberapa akson tidak bermielin. (Diadaptasi dari Carpenter RL, Mackey
DC. Local anesthetics. Dalam: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RF, eds. Clinical
Anesthesia. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:413.)

Elektrofisiologi Konduksi Saraf dan Voltage-gated Sodium Channels

Transmisi impuls listrik di sepanjang membran sel membentuk dasar transduksi
sinyal di sepanjang serabut saraf. Energi yang diperlukan untuk propagasi dan
pemeliharaan potensial listrik dipertahankan pada permukaan sel oleh disequilibria
ion melintasi membran sel semipermeabel.6 Potensi membran istirahat, sekitar −60
hingga −70 mV dalam neuron (potensi listrik ekstraseluler adalah, dengan konvensi,
didefinisikan sebagai nol, dan potensial intraseluler dengan demikian relatif negatif
terhadapnya), terutama berasal dari perbedaan konsentrasi kalium dan ion natrium
intraseluler dan ekstraseluler. Neuron saat istirahat lebih permeabel terhadap ion
kalium daripada ion natrium karena saluran kebocoran kalium; oleh karena itu,
potensi membran mendekati potensi kesetimbangan kalium (EK − 80 mV)
dibandingkan dengan natrium (ENa +60 mV). Gradien ion terus menerus diregenerasi
oleh pompa protein, kotransporter, dan saluran melalui proses yang bergantung pada
adenosin trifosfat.
Impuls listrik disalurkan sepanjang serabut saraf sebagai potensial aksi.
Mereka singkat, lonjakan muatan positif lokal, atau depolarisasi, pada membran sel
yang disebabkan oleh masuknya ion natrium ke dalam gradien elektrokimia dengan
cepat.7 Suatu potensi aksi dimulai oleh depolarisasi membran lokal, seperti pada
badan sel atau terminal saraf oleh kompleks ligan-reseptor. Ketika ambang muatan
tertentu tercapai, potensial aksi dipicu dan depolarisasi lebih lanjut terjadi dalam
mode "all-or-none". Lonjakan potensial membran memuncak sekitar +50 mV, di
mana titik masuknya natrium diganti dengan penghabisan kalium, menyebabkan
pembalikan potensial membran, atau repolarisasi. Difusi pasif dari depolarisasi
membran memicu potensial aksi lainnya baik pada membran sel yang berdekatan
pada serabut saraf nonmielin atau nodus Ranvier yang berdekatan dalam serabut saraf
mielinasi, menghasilkan gelombang potensial aksi yang diperbanyak di sepanjang
saraf. Periode refraktori singkat yang terjadi setelah setiap potensial aksi mencegah
penyebaran retrograde potensial aksi pada membran yang sebelumnya diaktifkan.7

Tabel 22-1 Klasifikasi Serabut Saraf

Klasifikasi Diameter Mielin Konduksi Lokasi Fungsi

(μm) (m/s)
Aα Aβ 6-22 + 30-120 Aferen/eferen Motorik dan
untuk otot dan propriosepsi
sendi
Aγ 3-6 + 15-35 Eferen untuk Tonus otot
gelendong otot
Aδ 1-4 + 5-25 Aferen saraf Nyeri,
sensorik sentuhan, suhu
B <3 + 3-15 Preganglionik, Fungsi otonom
simpatetik
C 0.3-1.3 - 0.7-1.3 Postganglionik, Fungsi
saraf sensorik otonom, nyeri,
aferen simpatik suhu
 Aliran ion yang bertanggung jawab untuk potensial aksi dimediasi oleh
berbagai saluran dan pompa, yang paling penting adalah voltage-gated sodium
channels. Mereka sangat penting untuk masuknya ion natrium selama fase
depolarisasi cepat dari potensial aksi dan termasuk dalam keluarga protein saluran
yang juga termasuk voltage-gated potassium dan voltage-gated calcium channels.
Setiap voltage-gated sodium channels adalah kompleks yang terdiri dari satu subunit
α utama dan satu atau lebih subunit β pembantu.9 Subunit α adalah protein
transmembran polipeptida tunggal yang mengandung sebagian besar komponen kunci
fungsi saluran. Mereka termasuk empat domain heliks α homolog (D1 ke D4) yang
membentuk pori saluran dan mengontrol selektivitas ion, daerah voltage-sensing yang
mengatur fungsi gating dan inaktivasi, dan situs fosforilasi untuk modulasi oleh
protein kinase. Subunit β adalah protein polipeptida pendek dengan domain
transmembran tunggal. Mereka terhubung dengan sub-unit α oleh ikatan nonkovalen
atau disulfida; Meskipun mereka tidak terlalu penting untuk aktivitas saluran, bukti
menunjukkan bahwa mereka mungkin memainkan peran dalam modulasi ekspresi,
lokalisasi, dan fungsi saluran.
Dengan tidak adanya stimulus, voltage-gated sodium channels ada terutama
dalam keadaan istirahat atau tertutup (Gbr. 22-4). Pada depolarisasi membran, muatan
positif pada membran berinteraksi dengan residu asam amino yang bermuatan di
daerah voltage-sensing (S4).10 Hal ini menginduksi perubahan konformasi dalam
saluran, mengubahnya menjadi keadaan terbuka. Ion natrium mengalir melalui pori-
pori yang terbuka, yang dilapisi dengan residu yang bermuatan negatif. Selektivitas
ion ditentukan oleh residu asam amino ini; perubahan komposisi mereka dapat
menyebabkan peningkatan permeabilitas untuk kation lain, seperti kalium dan
kalsium.11 Dalam milidetik setelah pembukaan, saluran mengalami transisi ke
keadaan tidak aktif. Bergantung pada frekuensi dan tegangan stimulus depolarisasi
awal, saluran dapat mengalami inaktivasi cepat atau lambat. Inaktivasi lambat atau
cepat mengacu pada durasi di mana saluran tetap refraktori untuk mengulang
depolarisasi sebelum mengatur ulang ke keadaan tertutup. Inaktivasi cepat selesai
dalam milidetik dan peka terhadap aksi anestesi lokal. Ia dimediasi oleh loop
polipeptida intraseluler pendek mobile yang menghubungkan domain D3 dan D4
yang menutup saluran dari dalam sel melalui mekanisme hinge-lid.12 Tiga serangkai
asam amino yang sangat hidrofobik (isoleusin, fenilalanin, dan metionin [IFM])
muncul menjadi penentu struktural penting dari aktivasi cepat; mengganggu loop atau
mengubah hidrofobisitas dari asam amino membatalkan inaktivasi cepat.13,14
Aktivasi lambat, berlangsung detik hingga menit, berbeda dari aktivasi cepat. Ini
resisten terhadap aksi anestesi lokal dan mekanismenya kurang dipahami dengan
baik. Ini sering terjadi setelah depolarisasi yang berkepanjangan dan diyakini penting
dalam mengatur rangsangan membran.
Sembilan isoform voltage-gated sodium channels (NaV 1.1 ke NaV 1.9) telah
diidentifikasi; masing-masing berhubungan dengan subtipe subunit-α yang unik
(Tabel 22-2). Setiap isoform sedikit berbeda dalam kinetika salurannya, seperti
ambang aktivasi dan mode inaktivasi, dan sensitivitasnya terhadap agen penghambat
seperti tetrodotoxins dan anestesi lokal. Ekspresi sel dan jaringan isoform individu
mungkin cukup spesifik; misalnya, NaV 1.2 ditemukan hampir secara eksklusif di
CNS, sedangkan NaV 1.6 terbatas pada nodus Ranvier di CNS dan PNS.15 Demikian
juga, beberapa isoform dapat hadir pada tipe sel tunggal; baik NaV 1.8 dan NaV 1.9
telah ditemukan pada neuron kecil hingga menengah di ganglia akar dorsal yang
terhubung ke serat Aδ dan C. Apakah masing-masing isoform memiliki peran yang
terpisah dan jelas masih harus dilihat; Namun, petunjuk fungsi mereka dapat
disimpulkan dari studi beberapa penyakit bawaan yang telah dikaitkan dengan
sodium channelopathies. Hipereksitabilitas NaV 1.7 telah terlibat dalam beberapa
keadaan penyakit yang menyakitkan, seperti eritromelalgia primer dan gangguan
nyeri ekstrem paroksismal.16,17 Sebaliknya, mutasi nol NaV 1.7 terkait dengan
kondisi genetik langka di mana jika orang normal memiliki gangguan persepsi
terhadap sakit.18,19
Gambar 22-4 Ilustrasi bentuk dominan saluran natrium selama pembentukan
potensial aksi. R, bentuk istirahat; O, bentuk terbuka; I, bentuk inaktif. A: Generasi
bersamaan dari aksi potensial ketika membran mengalami depolarisasi dari potensial
istirahat. B: Perubahan fluks ion bersamaan, seperti arus natrium ke dalam (INA +)
dan arus kalium ke luar (IK +) bersama-sama menghasilkan arus ion bersih melintasi
membran (Ii). (Diadaptasi dengan izin dari Strichartz GR. Neural physiology and
local anesthetic action. Dalam: Cousins MJ, Bridenbaugh PO, eds. Neural Blockade
in Clinical Anesthesia and Management of Pain. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven;
1998:35.)

Tabel 22-2 Voltage-Gated Sodium Channels

Nama Ekspresi jaringan Tetrodotoksin Channelopathies yang
berhubungan
Nav 1.1 CNS, jantung Sensitif Kejang demam
diwariskan
Nav 1.2 CNS, akson nonmielin Sensitif Kejang demam
diwariskan
Nav 1.3 Fetal DRG Sensitif Tidak diketahui
Nav 1.4 Otot skeletal Sensitif Paralisis periodik
hiperkalemik,
paramiotonia
kongenital
Nav 1.5 Jantung, neuron Insensitif Sindrom Brugada,
embrionik sindrom long QT
Nav 1.6 Nodus ranvier Sensitif Tidak diketahui
Nav 1.7 CNS,DRG,neuron Sensitif Eritromelalgia,
simpatetik gangguan nyeri ekstrim
paroksismal,
insensitivitas
 kongenital dari nyeri
Nav 1.8 Neuron DRG kecil Insensitif Tidak diketahui
Nav 1.9 Neuron DRG kecil Insensitif Tidak diketahui

Mekanisme Molekuler Anestesi Lokal

Anestesi lokal menghambat transmisi impuls saraf dengan menargetkan fungsi
voltage-gated sodium channels. Beberapa anestesi lokal juga dapat berikatan dengan
reseptor lain seperti voltage-gated potassium channels dan reseptor nikotinik
asetilkolin dan sifat amphipathiknya memungkinkan mereka untuk berinteraksi
dengan membran plasma. Namun, secara luas diterima bahwa anestesi lokal
menginduksi anestesi dan analgesia melalui interaksi langsung dengan saluran
natrium. Molekul lain dengan sifat anestesi lokal, seperti antidepresan trisiklik dan
antikonvulsan, juga dapat berinteraksi dengan voltage-gated sodium channels;
Namun, tidak jelas apakah mereka bertindak melalui mekanisme yang sama. Oleh
karena itu, pembahasan berikut terbatas pada set "tradisional" molekul anestesi lokal.
Anestesi lokal mengikat bagian intraseluler voltage-gated sodium channels
secara reversibel (Gbr. 22-5). Eksperimen awal dengan akson cumi-cumi raksasa
menunjukkan bahwa turunan dari lidokain dengan muatan positif permanen dan yang
tidak dapat melintasi membran plasma (QX-314) menghambat arus ion melalui
voltage-gated sodium channels hanya dengan injeksi intra-axoplasma, tetapi tidak
dengan aplikasi eksternal .20 Analisis mutasional selanjutnya telah mendukung
pengamatan ini dan mengidentifikasi situs spesifik pada saluran yang terlibat dalam
pengenalan obat. Beberapa residu aromatik hidrofobik (fenilalanin pada posisi 1.764
dan tirosin pada posisi 1.771 dalam NaV 1.2) terletak dalam α-helix (S6) dari domain
1, 3, dan 4 sangat penting untuk pengikatan obat (Gbr. 22-6). Mereka melapisi rongga
dalam di dalam bagian intraseluler dari pori saluran dan membentang daerah sekitar
11 Å, kira-kira ukuran molekul anestesi lokal. Perubahan pada salah satu residu
sangat mengurangi afinitas pengikatan. Asam amino hidrofobik lain (isoleusin pada
posisi 1.760), yang terletak di dekat lubang pori luar, juga memengaruhi disosiasi
anestesi lokal dari saluran dengan cara antagonisasi pelepasan obat melalui lubang
saluran.
 Aplikasi anestesi lokal biasanya menghasilkan penurunan puncak arus
natrium yang bergantung pada konsentrasi.22,23 yang disebut blokade tonik, hal ini
mengacu pada reduksi jumlah saluran natrium untuk konsentrasi obat yang diberikan
dalam keadaan terbuka pada kesetimbangan. Sebaliknya, stimulasi berulang dari
saluran natrium sering menyebabkan pergeseran kesetimbangan steady-state,
menghasilkan lebih banyak saluran yang tersumbat pada konsentrasi obat yang sama.
Ini disebut blokade tergantung-penggunaan — mekanismenya yang tepat tidak
sepenuhnya dipahami dan telah menjadi subjek dari banyak hipotesis yang bersaing.
Satu teori populer, teori modulasi-reseptor, mengusulkan bahwa anestesi lokal
mengikat ke saluran terbuka atau tidak aktif lebih jelas daripada saluran istirahat,
menunjukkan bahwa afinitas obat adalah fungsi dari keadaan konformasi saluran.
Teori alternatif, teori guarded receptor, mengasumsikan bahwa afinitas pengikat
intrinsik pada dasarnya tetap konstan terlepas dari konformasi saluran; alih-alih,
afinitas yang nyata dikaitkan dengan peningkatan akses ke situs pengenalan yang
dihasilkan dari saluran gating. Bukti eksperimental sejauh ini tidak meyakinkan.

Gambar 22-5 Diagram membran lipid bilayer dari jaringan konduktif dengan saluran
natrium yang membentang pada membran. Anestesi lokal amina tersier ada sebagai
basa netral (N) dan bentuk terprotonasi, bermuatan (NH +) dalam kesetimbangan.
Basis netral (N) lebih larut dalam lemak, lebih disukai partisi ke dalam interior
membran lipofilik, dan dengan mudah melewati membran. Bentuk bermuatan (NH +)
lebih larut dalam air dan mengikat saluran natrium pada permukaan membran
bermuatan negatif. Kedua bentuk tersebut dapat mempengaruhi fungsi saluran
natrium. Bentuk N dapat menyebabkan ekspansi membran dan penutupan saluran
natrium. Bentuk NH + akan secara langsung menghambat saluran natrium dengan
berikatan dengan reseptor anestesi lokal. Tetrodotoxin "anestesi lokal" alami (TTX)
berikatan pada permukaan eksternal saluran natrium dan tidak memiliki interaksi
dengan anestesi lokal yang digunakan secara klinis. (Diadaptasi dengan izin dari
Strichartz GR. Neural physiology and local anesthetic action. Dalam: Cousins MJ,
Bridenbaugh PO, eds. Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of
Pain. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998:35.)

Gambar 22-6 Diagram dari lokasi pengikatan anestesi lokal, menggambarkan kantong
hidrofobik dalam pori saluran natrium. (Diadaptasi dengan izin dari Ragsdale DS,
McPhee JC, Scheuer T, et al. Molecular determinants of state-dependent block of Na+
channels by local anesthetics. Science. 1994;265:1724.)

Mekanisme Blokade Saraf

Anestesi lokal memblokir saraf tepi dengan mengganggu transmisi potensial aksi di
sepanjang serabut saraf. Untuk sampai ke tempat kerjanya, terutama voltage-gated
sodium channels, anestesi lokal harus mencapai membran saraf yang ditargetkan. Ini
memerlukan difusi obat melalui jaringan dan pembentukan gradien konsentrasi.
Bahkan dengan deposisi dekat, hanya sekitar 1% hingga 2% anestesi lokal yang
disuntikkan akhirnya menembus ke dalam saraf. Seperti yang telah dibahas
sebelumnya, selubung perineural yang membungkus serat saraf tampaknya menjadi
penentu penting; saraf yang telah dihilangkan dengan in vitro membutuhkan sekitar
100 kali lipat konsentrasi anestesi lokal yang lebih rendah (dalam kisaran 0,7-0,9 mM
untuk lidokain) daripada saraf in vivo (2% lidokain yang digunakan secara klinis
setara dengan konsentrasi 75 mM). Meskipun dapat bervariasi dengan lokasi anatomi
dan fisiologi saraf, blok fungsional biasanya terjadi dalam 5 menit injeksi pada saraf
skiatik tikus, dan perjalanan waktu ini sesuai dengan puncak dalam penyerapan obat
intraneural
Derajat blokade saraf tergantung pada konsentrasi dan volume anestesi lokal.
Untuk obat yang diberikan, konsentrasi minimal diperlukan untuk mempengaruhi
blokade saraf lengkap. Ini mencerminkan potensi anestesi lokal dan sifat konduksi
intrinsik dari serabut saraf, yang pada gilirannya kemungkinan tergantung pada
afinitas pengikatan obat ke saluran ion dan tingkat saturasi obat yang diperlukan
untuk menghentikan transmisi potensi aksi. Oleh karena itu, masing-masing jenis
serabut saraf berbeda dalam konsentrasi pemblokiran minimal, sehingga beberapa
serabut A tersumbat oleh konsentrasi obat yang lebih rendah daripada serabut C.25
Demikian juga, pola stimulasi (blokade tonik vs tergantung penggunaan)
memengaruhi tingkat konduksi kegagalan; stimulasi berulang, yang dapat
menyebabkan pergeseran keseimbangan tunak saluran natrium, terkait dengan
kegagalan konduksi yang lebih tinggi daripada stimulasi tonik pada konsentrasi obat
yang diberikan.
Yang sama pentingnya dengan konsentrasi obat adalah volume anestesi lokal.
Diperlukan volume yang cukup untuk menekan regenerasi impuls saraf pada panjang
kritis serat saraf. Menurut model konduksi dekremental (Gbr. 22-7), karena
depolarisasi membran dari potensial aksi meluruh secara pasif dengan jarak
sepanjang serabut saraf, kehadiran anestesi lokal mengurangi kemampuan membran
yang berdekatan atau nodus Ranvier yang berurutan untuk menumbuhkan impuls. .27
Transmisi berhenti setelah depolarisasi membran turun di bawah ambang batas untuk
aktivasi potensial aksi. Jika jarak pemaparan tidak memadai, potensi aksi dapat
"melewati" segmen yang tersumbat dan melanjutkan konduksi saraf. Sebaliknya,
paparan pada segmen saraf yang panjang bahkan pada konsentrasi obat yang relatif
rendah masih dapat mengakibatkan kepunahan impuls secara bertahap oleh kelelahan
decremental.
 Tidak semua modalitas sensorik dan motorik diblokir secara merata oleh
anestesi lokal. Telah lama diamati bahwa aplikasi anestesi lokal menghasilkan
perkembangan teratur dari defisit sensorik dan motorik, dimulai dengan hilangnya
sensasi suhu, diikuti oleh proprioseptif, fungsi motorik, nyeri tajam, dan akhirnya
sentuhan ringan. Disebut blokade diferensial, secara historis ini dianggap terkait
dengan diameter serabut saraf, dengan serabut yang lebih kecil secara inheren lebih
rentan terhadap blokade obat daripada serabut yang lebih besar.28 Namun, meskipun
"prinsip ukuran" blokade diferensial konsisten dengan banyak temuan eksperimental,
itu tidak secara universal benar. Serabut Aδ yang lebih besar dan mielin (diyakini
memediasi nyeri tajam) lebih mudah terblokir dibandingkan serabutt C kecil yang
tidak bermielin (nyeri tumpul). Lebih jauh lagi, di dalam serabut C adalah komponen
transmisi impuls yang cepat dan lambat, masing-masing dengan kerentanan berbeda
terhadap blokade obat.29 Pengamatan ini menentang mekanisme farmakokinetik
murni sebagai satu-satunya penjelasan untuk blokade diferensial.

Gambar 22-7 Diagram yang menggambarkan prinsip blok konduksi dekremental oleh
anestesi lokal pada akson mielin. Nodus Ranvier pertama di sebelah kiri tidak mengandung
anestesi lokal dan menimbulkan potensi aksi normal (kurva padat). Jika nodus berhasil yang
pertama ditempati oleh konsentrasi anestesi lokal yang cukup tinggi untuk memblokir 74%
hingga 84% dari konduktansi natrium, maka amplitudo potensial aksi berkurang pada node
berturut-turut (amplitudo ditunjukkan oleh bar terputus yang mewakili tiga peningkatan
konsentrasi lokal obat bius). Akhirnya, impuls meluruh ke amplitudo di bawah ambang batas
jika serangkaian node yang mengandung anestesi lokal cukup lama. Propagasi impuls
kemudian diblokir oleh konduksi decremental, meskipun tidak ada node yang sepenuhnya
diblokir. Konsentrasi anestesi lokal yang memblokir lebih dari 84% dari konduktansi natrium
pada tiga node berturut-turut mencegah semua rangsangan impuls sama sekali. (Diadaptasi
dengan izin dari Fink BR. Mekanisme blokade aksial diferensial dalam anestesi epidural dan
spinal. Anestesiologi. 1989; 70: 851.)

Lebih mungkin, penjelasan tambahan dapat ditemukan dalam sifat rangsang intrinsik dari
serabut saraf, yaitu, ekspresi berpola pori-pori ion dan saluran pada membran seluler.
Memang, isoform saluran natrium Nav 1.7 dan Nav 1.8 sangat diekspresikan pada ganglia
akar dorsal, dan telah terbukti memiliki kepekaan berbeda terhadap lidokain.30 Demikian
pula, eksperimen dengan pori besar, saluran kation tidak spesifik, sementara

reseptor saluran potensial subfamili V (TRPV1) dan anggota A1 (TRPA1), menunjukkan

bahwa mereka dapat diaktifkan oleh lidocaine dan anestesi lokal lainnya.31,32 Karena
saluran potensial reseptor sementara ini ditemukan terutama pada neuron sensorik yang
memediasi modalitas stimulus spesifik, aktivasi mereka dapat secara selektif memfasilitasi
masuknya anestesi lokal, sehingga menghasilkan perkembangan blokade sensorik, otonom,
dan motorik yang diamati.

Farmakologi dan Farmakodinamik

Sifat Kimia dan Hubungan dengan Aktivitas dan Potensi

Anestesi lokal yang paling relevan secara klinis terdiri dari cincin benzena aromatik yang larut
dalam lipid yang terhubung dengan gugus amida melalui amida atau gugus ester. Jenis
pertalian secara luas mendefinisikan mereka menjadi dua kategori, aminoester dan
aminoamida, dan mempengaruhi bagaimana mereka dimetabolisme. Aminoester dihidrolisis
oleh plasma cholinesterases dan aminoamides terdegradasi oleh karboksilesterase hati.
Beberapa metabolit aminoester, seperti asam para-aminobenzoat, dapat menginduksi reaksi
imunologis dan bertanggung jawab atas insiden reaksi alergi parah yang sedikit lebih besar
terkait dengan aminoester. Selain karakteristik ini, sifat-sifat fisiokimia dari kedua aminoester
dan aminoamida adalah serupa dan terutama ditentukan oleh konstanta disosiatifnya,
susunan lipofilik, dan penataan ruang molekul.

Amida tersier pada anestesi lokal dapat menerima proton dengan afinitas rendah; dengan
demikian, senyawa ini diklasifikasikan sebagai basa lemah. Dalam larutan air, anestesi lokal
berada dalam kesetimbangan konstan antara bentuk kationik terprotonasi dan bentuk netral
yang larut dalam lemak. Rasio kedua bentuk tergantung pada pKa atau konstanta disosiasi
anestesi lokal dan pH sekitarnya (Tabel 22-3). Suatu rasio dengan konsentrasi tinggi dari
bentuk yang larut dalam lemak lebih disukai masuknya intraseluler, karena membran seluler
membatasi perjalanan dari bentuk kationik, tetapi bukan bentuk yang dapat larut dalam
lemak.2 Secara klinis, proporsi bentuk yang larut dalam lemak dapat ditingkatkan dengan
alkali dari solusi anestesi lokal dan dengan demikian mempercepat timbulnya tindakan.
Begitu berada di dalam sel, keseimbangan terbentuk kembali antara bentuk kationik dan
netral, dan temuan eksperimental telah menunjukkan bahwa bentuk kationik terutama
bertanggung jawab atas blokade saluran natrium.33

Sejauh ini properti fisiokimia paling penting dari anestesi lokal adalah lipofilisitasnya.
Kelarutan lemak anestesi lokal diberikan oleh komposisi substitusi alkil pada gugus amida
dan benzena. Di laboratorium, kelarutan lemak diukur dengan koefisien partisi dalam pelarut
hidrofobik, oktanol, dan senyawa dengan oktanol tinggi: koefisien partisi buffer lebih larut
dalam lemak.34 Ada korelasi positif antara potensi anestesi lokal dan octanol mereka: buffer
koefisien partisi; agen yang sangat larut dalam lemak lebih kuat dan cenderung memiliki
durasi kerja yang lebih lama daripada yang kurang larut dalam lemak.35 Properti lipofilik dari
anestesi lokal dapat bekerja pada dua level. Yang pertama adalah pada tingkat entri seluler
karena kelarutan lipid yang lebih besar memfasilitasi perjalanan melalui hambatan membran
lipid. Yang kedua adalah pada tingkat pengikatan ke saluran natrium. Temuan kristalografi
rinci menunjukkan bahwa anestesi lokal berikatan dengan kantong hidrofobik dalam saluran
natrium dan menunjukkan bahwa ikatan ligan dapat dimediasi terutama oleh interaksi
hidrofobik dan van der Waals (Gbr. 22-6) .21

Korelasi antara potensi anestesi lokal dan lipofilisitas umumnya diamati secara in vitro;
namun, in vivo mungkin kurang tepat. Dibandingkan dengan pemasangan eksperimental
menggunakan saraf terisolasi, banyak faktor lain dapat mempengaruhi potensi anestesi lokal
pada saraf in situ.36 Agen yang sangat larut dalam lemak dapat diasingkan ke sel adiposa
dan selubung mielin di sekitarnya. Anestesi lokal menyebabkan vasodilatasi, yang pada
gilirannya dapat mengubah redistribusi obat regional.37,38 Akhirnya, semakin banyak bukti
menunjukkan bahwa beberapa anestesi lokal dapat memasuki neuron tertentu melalui
saluran kation yang tidak spesifik, sehingga mengelak dari penghalang membran sama
sekali.31 Oleh karena itu, potensi relatif anestesi lokal telah ditentukan secara klinis untuk
aplikasi yang berbeda, dan nilai-nilai ini tercantum dalam Tabel 22-4.

Akhirnya, aktivitas dan potensi anestesi dipengaruhi oleh stereokimia molekul anestesi lokal.
Banyak persiapan obat lama ada sebagai campuran rasemat; yaitu stereoisomer enansiomer
berada dalam proporsi yang sama. Agen yang lebih baru, yaitu, ropivacaine dan
levobupivacaine, tersedia sebagai enansiomer spesifik. Mereka awalnya dikembangkan
sebagai kurang

alternatif kardiotoksik untuk bupivacaine. Meskipun peningkatan yang diinginkan dalam

indeks keselamatan secara umum didukung dalam studi klinis, ini dengan mengorbankan
sedikit penurunan potensi keseluruhan dan durasi aksi yang lebih pendek dibandingkan
dengan campuran rasemat.39,40 Mekanisme yang mendasari belum ditentukan. Fitur
topografi di situs pengikat saluran cenderung memainkan peran kunci dalam
stereoselektivitas anestesi lokal.

Tabel 22-3 Sifat Fisikokimia Anestesi Lokal yang Digunakan Secara Klinis

Tabel 22-4 Potensi Relatif Anestesi Lokal untuk Aplikasi Klinis yang Berbeda

Aditif untuk Meningkatkan Aktivitas Anestesi Lokal

Epinefrin

Manfaat epinefrin yang dilaporkan termasuk perpanjangan blok anestesi lokal, peningkatan
intensitas blok, dan penurunan penyerapan sistemik anestesi lokal.41 Efek vasokonstriktif
epinefrin menambah anestesi lokal dengan memusuhi efek vasodilatasi yang melekat dari
anestesi lokal, mengurangi penyerapan sistemik dan pembersihan intraneural, dan mungkin
dengan mendistribusikan kembali anestesi lokal intraneural.41,42

Efek analgesik langsung dari epinefrin juga dapat terjadi melalui interaksi dengan reseptor
α2-adrenergik di otak dan sumsum tulang belakang, 43 terutama karena anestesi lokal
meningkatkan penyerapan vaskular epinefrin.44 Efek klinis penggunaan epinefrin tercantum
pada Tabel 22-5. . Dosis terkecil disarankan karena epinefrin yang dikombinasikan dengan
anestesi lokal dapat memiliki efek toksik pada jaringan, 45 sistem kardiovaskular, 46 saraf
tepi, dan sumsum tulang belakang.

Alkalisasi Solusi Anestesi Lokal

Larutan anestesi lokal dialkalinisasi untuk mempercepat timbulnya blok saraf.47 pH preparat
komersial anestesi lokal berkisar antara 3,9 hingga 6,5 dan terutama bersifat asam jika
dikemas dengan epinefrin. Karena pKa dari anestesi lokal yang umum digunakan berkisar
antara 7,6 hingga 8,9 (Tabel 22-3), kurang dari 3% anestesi lokal yang disiapkan secara
komersial ada sebagai bentuk netral yang larut dalam lemak. Seperti dibahas sebelumnya,
bentuk netral diyakini penting untuk penetrasi ke dalam sitoplasma saraf, sedangkan bentuk
bermuatan terutama berinteraksi dengan reseptor anestesi lokal dalam saluran natrium.
Oleh karena itu, alasan untuk alkalinisasi adalah untuk meningkatkan rasio anestesi lokal
yang ada sebagai bentuk netral yang larut dalam lemak. Namun, anestesi lokal yang
digunakan secara klinis tidak dapat dialkalinisasi melebihi pH 6,05 hingga 8 sebelum
presipitasi terjadi48 dan nilai-nilai pH ini hanya akan meningkatkan bentuk netral hingga
sekitar 10%.
Tabel 22-5 Efek Penambahan Epinefrin pada Anestesi Lokal

Studi klinis pada hubungan antara alkalinisasi anestesi lokal dan mempercepat onset blok
telah menunjukkan peningkatan kurang dari 5 menit dibandingkan dengan preparasi
komersial.47,49 Selanjutnya, hasil dari penelitian pada tikus menunjukkan bahwa alkalinisasi
lidokain juga dapat mengurangi durasi blok saraf perifer jika campuran tidak mengandung
epinefrin.50 Bersama-sama, alkalinisasi anestesi lokal tampaknya terbatas sebagai adjuvan
yang berguna secara klinis untuk meningkatkan anestesi.

Opioid

Opioid memiliki beberapa mekanisme aksi analgesik sentral dan perifer (lihat Bab 20).
Pemberian opioid spinal memberikan analgesia terutama dengan menipiskan nociception C-
fiber51 dan tidak tergantung pada mekanisme supraspinal. Pemberian opioid dengan
anestesi lokal neuraxial sentral menghasilkan analgesia sinergis.53 Pengecualian terhadap
hal ini

Sinergi analgesik adalah kloroprokain, yang tampaknya mengurangi efektivitas opioid yang
diberikan bersama secara epidural.54 Alasannya tidak jelas, tetapi mekanismenya
tampaknya tidak melibatkan antagonisme langsung dari reseptor opioid.55 Meskipun
demikian, studi klinis mendukung praktik pemberian coax neuraxial lokal. anestesi dan
opioid untuk pemanjangan dan intensifikasi analgesia dan anestesi.53

Penemuan reseptor opioid perifer pada awalnya menghasilkan banyak minat dalam
penggunaan opioid sebagai adjuvan untuk anestesi lokal untuk blokade saraf tepi.56 Namun,
meskipun beberapa penelitian telah melaporkan hasil yang menguntungkan untuk
pemberian bersama tersebut, yang lain telah gagal untuk menunjukkan peningkatan
kemanjuran.57 A masalah yang telah menjangkiti banyak penelitian adalah kurangnya
kontrol yang memadai untuk membedakan efek analgesik opioid yang bekerja perifer versus
mekanisme yang lebih sentral yang dihasilkan dari opioid yang diserap secara sistemik.
Meskipun demikian, percobaan yang dirancang dengan hati-hati baru-baru ini menunjukkan
bahwa beberapa opioid, yaitu, buprenorfin, dapat meningkatkan dan memperpanjang
analgesia postoperatif lebih baik daripada anestesi lokal saja atau anestesi lokal yang
diberikan dengan buprenorfin intramuskuler.58,59 Akhirnya, bukti kumulatif tidak
mendukung penggunaan intra -administrasi khusus anestesi lokal dan opioid untuk analgesia
pasca operasi.60
β2-Adrenergic Agonists

Agonis α2-Adrenergik dapat menjadi bahan pembantu yang berguna untuk anestesi lokal.
α2- Agonis spesifik seperti clonidine menghasilkan analgesia melalui reseptor adrenergik
supraspinal dan spinal.61 Clonidine juga memiliki efek penghambatan langsung pada
konduksi saraf perifer (serabut saraf C dan C) .62 Dengan demikian, penambahan clonidine
mungkin memiliki beberapa mekanisme aksi tergantung pada tipe dari aplikasi. Bukti awal
menunjukkan bahwa pemberian bersama agonis α2 dan hasil anestesi lokal menghasilkan
sinergi neurgesial dan saraf perifer sentral, 63 sedangkan efek sistemik (supraspinal) bersifat
aditif.64 Rata-rata, clonidine meningkatkan durasi analgesia sekitar 2 jam, terlepas dari
apakah anestesi lokal menengah atau panjang digunakan.65 Secara keseluruhan, hasil dari
uji klinis menunjukkan bahwa clonidine dapat meningkatkan efek anestesi lokal ketika
digunakan untuk anestesi intratekal dan epidural dan blok saraf perifer.65,66

Steroid

Suntikan glukokortikoid yang kuat telah banyak digunakan untuk pengobatan nyeri punggung
bawah kronis yang disebabkan oleh radikulopati. Eksperimen pada hewan yang
menggunakan sediaan anestesi lokal dengan pelepasan-pelepasan panjang telah
menemukan bahwa penambahan deksametason ke dalam campuran memperpanjang blok
konduksi setelah penerapan saraf perifer.67,68 Durasi blokade dikaitkan dengan potensi
aktivitas glukokortikoid dan tampaknya tergantung reseptor steroid dan dimediasi secara
lokal.69 Laporan klinis tentang penggunaan deksametason sebagai adjuvan terhadap
anestesi lokal telah menunjukkan perpanjangan anestesi yang serupa setelah blokade
pleksus brachial70,71 dan anestesi regional intravena.72 Dikombinasikan dengan anestesi
lokal yang bekerja lama, deksametason memperpanjang durasi analgesia sekitar 50% setelah
supraclavicular70 atau interscalene mendekati 71 ke blok pleksus brakialis (Gbr. 22-8).
Meskipun data laboratorium awal tidak menunjukkan bukti peningkatan neurotoksisitas dari
penggunaan deksametason dibandingkan dengan adjuvan lainnya, pemahaman kami saat ini
tentang mekanisme kerjanya dan efek samping potensial masih belum lengkap.

Liposom

Persiapan bupivacaine liposomal yang tersedia secara komersial dirancang untuk

memberikan pelepasan bupivacaine enkapsulasi yang berkelanjutan setelah pemberian
tunggal. Saat ini, persiapan tersebut disetujui untuk infiltrasi lokal dari luka bedah setelah
bunionectomy dan hemorrhoidectomy.74,75 Dibandingkan dengan kontrol plasebo,
bupivacaine liposom mengurangi skor nyeri kumulatif, meningkatkan waktu penggunaan
opioid pertama, dan membutuhkan analgesia penyelamatan yang lebih sedikit. Namun,
dalam uji coba dengan pembanding aktif (yaitu, bupivacaine biasa), tidak ada perbedaan
yang signifikan secara statistik antara skor nyeri kumulatif di seluruh kelompok
pengobatan.76,77 Perbandingan langsung berdasarkan pada konten setara bupivacaine
(1,33%) menunjukkan bahwa penambahan formulasi liposomal memperpanjang durasi blok
dengan 14% sederhana (240 menit vs 210 menit untuk liposomal bupivacaine dan 1,33%
bupivacaine, masing-masing) .78

Gambar 22-8 Penambahan deksametason ke ropivacaine atau bupivacaine meningkatkan

durasi analgesia setelah blok pleksus brachial interscalene. Data ditampilkan sebagai
estimasi kepadatan hidup Kaplan-Meier, dengan wilayah yang diarsir mewakili interval
kepercayaan 95%. (Dicetak ulang dengan izin dari Cummings KC, Napierkowski DE, Parra-
Sanchez I, dkk. Pengaruh deksametason pada durasi blok saraf interscalene dengan
ropivacaine atau bupivacaine. Br J Anaesth. 2011; 107: 446)

Dalam model hewan, infiltrasi perineural dari bupivacaine liposomal dikaitkan dengan
peradangan jaringan dan myotoxicity.78 Derajat myotoxicity sebanding dengan bupivacaine
0,5%, meskipun peradangan karena bupivacaine liposomal bertahan untuk durasi yang lebih
lama. Tidak ada bukti neurotoksisitas lokal atau CNS atau toksisitas jantung.79 Secara klinis,
efek samping liposom bupivacaine yang paling buruk adalah mual dan pireksia.

Farmakokinetik Anestesi Lokal

Konsentrasi plasma anestesi lokal adalah fungsi dari dosis yang diberikan dan tingkat
penyerapan sistemik, distribusi jaringan, dan eliminasi obat. Peningkatan kadar dapat
menghasilkan efek yang tidak diinginkan dalam sistem sensitif-listrik lainnya, yang paling
penting, sistem kardiovaskular dan CNS. Memiliki pemahaman menyeluruh tentang faktor-
faktor yang terlibat akan memungkinkan seseorang untuk memaksimalkan potensi anestesi
lokal sambil menghindari kemungkinan komplikasi yang timbul dari toksisitas anestesi lokal
sistemik.

Penyerapan sistemik

Mengurangi penyerapan sistemik anestesi lokal meningkatkan margin keselamatan mereka

dalam penggunaan klinis. Tingkat dan tingkat penyerapan sistemik tergantung pada tempat
injeksi, dosis, sifat farmakokinetik intrinsik obat, dan penambahan agen vasoaktif.
Vaskularitas jaringan secara nyata mempengaruhi laju penyerapan obat, sehingga
pengendapan anestesi lokal dalam jaringan yang kaya akan hasil menghasilkan kadar plasma
puncak yang lebih tinggi dalam periode waktu yang lebih singkat. Dengan demikian, laju
penyerapan sistemik paling besar dengan blok saraf interkostal, diikuti menurunnya urutan
dengan injeksi kaudal dan epidural, blok pleksus brachialis, dan blok saraf femoral dan
skiatika (Tabel 22-6). Dengan demikian, jumlah anestesi lokal yang sama yang disuntikkan
akan menghasilkan kadar plasma puncak yang tidak sama tergantung pada tempat
pemberian obat.

Untuk tempat injeksi tertentu, laju penyerapan sistemik dan tingkat plasma puncak
berbanding lurus dengan dosis anestesi lokal yang disimpan. Hubungan ini hampir linier
(Gbr. 22-9) dan tidak tergantung pada konsentrasi obat dan kecepatan injeksi.81

Tingkat penyerapan sistemik berbeda dengan anestesi lokal individu. Secara umum, zat yang
larut dalam lemak lebih kuat dikaitkan dengan tingkat penyerapan yang lebih lambat
daripada senyawa yang larut dalam lemak yang lebih sedikit (Gbr. 22-10). Sequestration ke
kompartemen kaya lipid mungkin bukan satu-satunya penjelasan. Anestesi lokal
memberikan efek langsung pada otot polos pembuluh darah dengan cara yang tergantung
konsentrasi. Pada konsentrasi rendah, agen yang lebih poten nampaknya menyebabkan lebih
banyak vasokonstriksi daripada agen yang kurang poten, sehingga menurunkan laju
penyerapan vaskular.38 Pada konsentrasi tinggi, efek vasodilatasi tampaknya mendominasi
sebagian besar anestesi lokal.

Tabel 22-6 Cmax Khas setelah Anestesi Regional dengan Anestesi Lokal Biasa Digunakan

Distribusi

Penyerapan sistemik anestesi lokal menyebabkan distribusi cepat ke seluruh tubuh.

Konsentrasi obat dalam plasma dapat dengan mudah diperoleh dari volume distribusi yang
jelas (VDss; Tabel 22-7); Namun, perbedaan regional dalam konsentrasi anestesi lokal
terlihat di antara sistem organ individu. Pola distribusi sebagian besar tergantung pada
perfusi organ, koefisien partisi antara kompartemen, dan pengikatan protein plasma.82
Organ-organ yang diperfusikan dengan baik, seperti jantung dan otak, memiliki konsentrasi
obat yang lebih tinggi. Sayangnya, mereka juga organ yang paling parah terkena dampak dari
lokal

toksisitas anestesi.

Gambar 22-9 Meningkatnya dosis ropivacaine yang digunakan untuk infiltrasi luka
menghasilkan peningkatan konsentrasi plasma maksimal (Cmax) secara linear. (Data dari
Mulroy MF, Burgess FW, Emanuelsson BM. Ropivacaine 0,25% dan 0,5%, tetapi tidak 0,125%,
memberikan analgesia infiltrasi luka yang efektif setelah perbaikan hernia rawat jalan, tetapi
dengan tingkat obat plasma berkelanjutan. Reg Anesth Pain Med. 1999; 24: 136.)

Eliminasi

Jalur metabolisme untuk pembersihan anestesi lokal terutama ditentukan oleh hubungan
kimianya. Aminoester dihidrolisis oleh plasma cholinesterases dan aminoamides
ditransformasikan oleh hepatik karboksilesterase dan enzim sitokrom P450. Penyakit hati
yang parah dapat memperlambat pembersihan anestesi lokal aminoamide dan karena itu
kadar obat yang signifikan dapat menumpuk.83

Gambar 22-10 Fraksi dosis yang diserap ke dalam sirkulasi sistemik dari waktu ke waktu dari
injeksi epidural lidokain atau bupivakain. Bupivacaine adalah agen yang lebih larut dalam
lemak dan lebih kuat dengan penyerapan sistemik yang lebih sedikit dari waktu ke waktu.
(Diadaptasi dari Tucker GT, Mather LE. Sifat, penyerapan, dan disposisi agen anestesi lokal.
Dalam: Sepupu MJ, Bridenbaugh PO, eds. Blok Neural dalam Anestesi Klinis dan Penanganan
Nyeri. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998: 55.)

Tabel 22-7 Parameter Farmakokinetik Anestesi Lokal yang Digunakan Secara Klinis

Farmakokinetik Klinis

Manfaat utama memahami farmakokinetik sistemik anestesi lokal adalah kemampuan untuk
memprediksi kadar plasma puncak (Cmax) setelah agen diberikan, sehingga menghindari
pemberian dosis toksik (Tabel 22-6, 22-8, dan 22-9). ). Meskipun demikian, farmakokinetik
sulit diprediksi dalam keadaan apa pun karena karakteristik fisik dan patofisiologis akan
memengaruhi farmakokinetik individu. Ada beberapa bukti untuk peningkatan kadar
sistemik plasma anestesi lokal pada orang yang sangat muda dan pada orang tua karena
penurunan clearance dan peningkatan penyerapan84; namun, korelasi kadar sistemik darah
antara dosis anestesi lokal dan berat sering tidak konsisten (Gbr. 22-11) .85 Efek gender pada
farmakokinetik klinis anestesi lokal belum terdefinisi dengan baik, walaupun kehamilan
dapat menurunkan pembersihan. 87 Keadaan patofisiologis seperti penyakit jantung dan
hati akan mengubah parameter farmakokinetik yang diharapkan (Tabel 22-10), dan dosis
anestesi lokal yang lebih rendah harus digunakan untuk pasien ini. Seperti yang diharapkan,
penyakit ginjal memiliki sedikit efek pada parameter farmakokinetik anestesi lokal (Tabel 22-
10). Semua faktor ini harus dipertimbangkan ketika menggunakan anestesi lokal dan
meminimalkan toksisitas sistemik, dosis maksimal yang diterima secara umum (Tabel 22-9)
meskipun demikian.

Tabel 22-8 Potensi Relatif untuk Sistem Sentral Sistem Saraf Keracunan oleh Anestesi Lokal
dan Rasio Dosis yang Dibutuhkan untuk Sistem Kardiovaskular: Sistem Saraf Pusat (CVS: CNS)
Toksisitas

Tabel 22-9 Profil Klinis Anestesi Lokal

Gambar 22-11. Kurangnya korelasi antara berat pasien dan konsentrasi plasma puncak
setelah pemberian epidural 150 mg bupivacaine. (Data dari Sharrock NE, Mather LE, Go G,
dkk. Konsentrasi arteri dan paru dari enansiomer bupivacaine setelah injeksi epidural pada
pasien usia lanjut. Anesth Analg. 1998; 86: 812.)

Penggunaan Klinis Anestesi Lokal

Ada banyak kegunaan anestesi lokal dalam praktik anestesi modern. Mereka semua
memanfaatkan kemampuan mereka untuk melemahkan atau memblokir rasa sakit dan
rangsangan berbahaya lainnya. Ketika dioleskan ke kulit, campuran lidokain dan prilokain
eutektik mengurangi sensasi tajam dan menyakitkan yang terkait dengan penyisipan jarum
dan penempatan kateter intravena, khususnya pada populasi anak-anak. Pada pasien yang
terjaga, benzokain aerosol dan lidokain kental yang diarahkan pada permukaan mukosa
dapat membantu menumpulkan respon refleks protektif yang terkait dengan instrumentasi
jalan nafas (lihat Bab 28). Selain itu, lidokain dapat diberikan secara intravena untuk
mengurangi insiden dan keparahan nyeri yang terkait dengan pemberian propofol (lihat Bab
19, 31). Demikian juga, lidokain intravena juga dapat membantu mengurangi respon
hemodinamik terhadap intubasi dan ekstubasi trakea.

Sejauh ini aplikasi yang paling umum, infiltrasi lokal pada dermis, memberikan onset
anestesi cepat yang cocok untuk berbagai macam prosedur superfisial minor. Profil klinis
beberapa agen yang biasa digunakan tercantum pada Tabel 22-9. Untuk cakupan area yang
lebih luas dan lebih luas, pendekatan anatomi regional untuk anestesi dan analgesia dapat
digunakan. Ini bisa

dicapai baik dengan pemberian anestesi lokal intravena ke tungkai di bawah kompresi
pneumatik (blok Bier) atau dengan aplikasi langsung anestesi lokal ke saraf perifer individu
(blok saraf). Anestesi lokal dapat disimpan secara terpusat di dekat akar saraf, baik secara
intratekal dalam tangki lumbal atau secara epidural di daerah toraks, lumbar, dan ekor dari
tulang belakang (lihat Bab 35). Atau, suntikan dapat dilakukan secara perifer di pleksus,
seperti di blok pleksus brakialis atau lumbar atau pada serabut saraf (lihat Bab 36). Durasi
anestesi dan analgesia tergantung pada jenis anestesi lokal yang digunakan, meskipun dapat
diperpanjang dengan infus kontinyu melalui kateter yang menetap.

Tabel 22-10 Efek Penyakit Jantung, Hepatik, dan Ginjal pada Farmakokinetik Lidocaine

Toksisitas Anestesi Lokal

Toksisitas Sistemik dari Anestesi Lokal

Keracunan Sistem Saraf Pusat

Anestesi lokal dengan mudah melewati sawar darah-otak dan, sebagai akibatnya, toksisitas
CNS dapat terjadi dengan penyerapan sistemik atau injeksi intravaskular yang tidak
disengaja. Efek pada CNS ditentukan oleh konsentrasi plasma dari anestesi lokal (Tabel 22-
11). Pada konsentrasi plasma yang rendah, gangguan ringan pada sistem sensorik muncul.
Dengan meningkatnya konsentrasi plasma, eksitasi CNS dan aktivitas kejang mendominasi.
Jika konsentrasi plasma cukup besar atau peningkatannya cepat, eksitasi CNS dapat
berkembang menjadi depresi dan koma CNS umum, yang mengarah ke depresi pernapasan
dan penangkapan.

Potensi toksisitas CNS berkorelasi langsung dengan potensi anestesi lokal (Tabel 22-4 dan 22-
8) .90 Agen yang larut dalam lemak seperti bupivakain dapat menyebabkan toksisitas CNS
pada dosis yang merupakan sebagian kecil dari agen yang kurang manjur. . Potensi toksisitas
CNS lebih lanjut dimodifikasi oleh faktor-faktor lain. Misalnya, penurunan pengikatan protein
dan pembersihan anestesi lokal, asidosis sistemik, hiperkapnia, dan hiperkarbia semuanya
dapat meningkatkan risiko toksisitas CNS. Sebaliknya, pemberian bersama agen depresi CNS,
seperti barbiturat dan benzodiazepin, dapat mengurangi kemungkinan kejang.91

Laporan klinis menunjukkan bahwa toksisitas CNS terkait dengan penggunaan anestesi lokal
dalam anestesi regional jarang terjadi. Survei dari Perancis dan Amerika Serikat terhadap
lebih dari 280.000 kasus yang melibatkan anestesi regional menunjukkan insiden kejang
sekitar 1 / 10.000 dengan suntikan epidural dan 7 / 10.000 dengan blok saraf perifer.92,93
Insiden toksisitas CNS yang lebih tinggi akibat blok saraf perifer mungkin karena perbedaan
dalam

berlatih atau, mungkin, penurunan kesadaran klinis. Meskipun demikian, dalam analisis
klaim malpraktek tertutup di Amerika Serikat dari 1980 hingga 1999, anestesi epidural
(terutama obstetrik) merupakan semua kasus kematian atau kerusakan otak yang dihasilkan
dari injeksi anestesi lokal intravena yang tidak disengaja.

Tabel 22-11 Efek Sistemik Tergantung-Dosis dari Lidocaine

Toksisitas Kardiovaskular dari Anestesi Lokal

Secara umum, toksisitas kardiovaskular sistemik terlihat pada konsentrasi plasma yang jauh
lebih besar daripada toksisitas CNS. Potensi toksisitas kardiovaskular, seperti toksisitas CNS,
berkorelasi erat dengan potensi, atau kelarutan lemak, anestesi lokal (Tabel 22-4 dan 22-8).
Namun, meskipun semua anestesi lokal dapat menyebabkan hipotensi, disritmia, dan
depresi miokard, agen yang lebih poten (bupivacaine, ropivacaine, dan levobupivacaine)
cenderung untuk hasil yang menghancurkan, seperti kolaps kardiovaskular fatal dan blok
jantung lengkap (Gbr. 22-12). 95

Di antara agen aksi panjang yang manjur, ropivacaine dan levobupivacaine mungkin memiliki
profil toksisitas kardiovaskular yang lebih aman daripada bupivacaine. Dalam model hewan,
baik ropivacaine dan levobupivacaine tampaknya menunjukkan toksisitas kardiovaskular 30%
hingga 40% lebih rendah daripada bupivacaine pada basis milligram-ke-miligram (Gbr. 22-13)
34,90,96; Namun, dalam penelitian pada manusia, perbedaan itu tampak kurang mencolok
(Gbr. 22-14) .97,98 Studi elektrofisiologis terperinci dengan otot jantung terisolasi dan
kardiomiosit kultur mendukung pandangan bahwa S (-) - bupivacaine (levobupivacaine)
umumnya kurang kuat daripada R (+) - bupivacaine dalam menghalangi baik aksi jantung
potensial99 maupun pengikatan saluran natrium tegangan-gated selama tahap
inaktivasi.100 Demikian juga untuk ropivacaine, bukti menunjukkan bahwa rantai samping
propil menjadikannya kurang kardiodepresif daripada rantai samping butil bupivacaine yang
lebih besar .101

Patofisiologi yang mendasari bertanggung jawab atas kolaps kardiovaskular yang diinduksi
anestesi lokal belum sepenuhnya ditetapkan. Meskipun anestesi lokal secara langsung dapat
menyebabkan gangguan besar pada jantung, efeknya pada komponen lain dari sistem
kardiovaskular mungkin sama pentingnya. Sebagai contoh, bupivacaine sistemik telah
terbukti merusak regulasi oleh CNS sistem kardiovaskular. Gangguan pada baroreflex arteri
di batang otak oleh bupivacaine dapat menyebabkan pelemahan respons irama jantung
terhadap perubahan tekanan darah.102,103 Anestesi lokal juga bekerja pada endotelium
otot polos di sekitar pembuluh darah. Di pinggiran, vasokonstriksi terjadi pada dosis
subklinis dan vasodilatasi pada dosis yang lebih tinggi.104 Namun, dalam pembuluh darah
paru, peningkatan konsentrasi anestesi lokal menghasilkan hipertensi arteri pulmonal yang
ditandai. Peningkatan resistensi vaskuler paru terjadi sebelum penurunan signifikan pada
jantung. output, menunjukkan bahwa hasilnya adalah efek utama dari keracunan anestesi
lokal, daripada sekunder untuk penurunan kontraktilitas jantung.

Gambar 22-12 Keberhasilan resusitasi anjing setelah kolapsnya kardiovaskular akibat infus
lidokain, bupivakain, levobupivacaine (L-bupiv), dan ropivacaine intravena. Tingkat
keberhasilan lebih besar untuk lidokain (100%) dibandingkan dengan ropivacaine (90%),
levobupivacaine (70%), dan bupivacaine (50%). Dosis yang diperlukan untuk menginduksi
kolaps kardiovaskular lebih besar untuk lidokain (127 mg / kg) dibandingkan dengan
ropivacaine (42 mg / kg), levobupivacaine (27 mg / kg), dan bupivacaine (22 mg / kg). (Data
dari Groban L, Deal DD, Vernon JC, et al. Resusitasi jantung setelah overdosis bertahap
dengan lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, dan ropivacaine pada anjing yang
dianestesi. Anesth Analg. 2001; 92: 37)

Gambar 22-13 Konsentrasi serum pada domba pada setiap manifestasi toksik untuk
bupivacaine, levo (L) -bupivacaine, dan ropivacaine. Baik levobupivacaine dan ropivacaine
membutuhkan konsentrasi serum yang jauh lebih besar daripada bupivacaine. (Data dari
Santos AC, DeArmas PI. Toksisitas sistemik dari levobupivacaine, bupivacaine, dan
ropivacaine selama infus intravena terus menerus untuk domba yang tidak hamil dan hamil.
Anestesiologi, 2001; 95: 1256.)

Gambar 22-14 Perpanjangan ringan dalam interval QRS dan perubahan curah jantung
setelah infus bupivacaine (103 mg), levobupivacaine (L-bupiv; 37 mg), dan ropivacaine (115
mg) pada sukarelawan sehat. (Data dari Knudsen K, Beckman Suurkula M, Blomberg S, dkk.
Efek saraf dan kardiovaskular sentral dari iv infus ropivacaine, bupivacaine dan plasebo pada
sukarelawan. Br Anaesth. 1997; 78: 507; dan Stewart J, Kellett N, Castro D. Sistem saraf pusat
dan efek kardiovaskular levobupivacaine dan ropivacaine pada sukarelawan sehat Anesth
Analg 2003; 97: 412.)

Peningkatan konsentrasi anestesi lokal telah terbukti menunda konduktivitas listrik jantung
dan mengurangi kontraktilitas jantung. Meskipun semua anestesi lokal mengganggu sistem
konduksi jantung melalui blok saluran natrium yang tergantung dosis (terlihat secara klinis
sebagai perpanjangan dari interval PR dan durasi kompleks QRS), beberapa fitur unik untuk
bupivacaine tampaknya meningkatkan potensi kardiotoksisitasnya. Pertama, bupivakain
memiliki afinitas yang secara inheren lebih besar untuk mengikat istirahat dan saluran
natrium yang tidak aktif daripada lidokain.106 Kedua, meskipun semua anestesi lokal
mengikat saluran natrium selama sistol jantung dan berdisosiasi selama diastol (Gambar 22-
15), disosiasi bupivakain selama terjadi diastole terjadi lebih lambat dari lidokain. Lambatnya
disosiasi ini mencegah pemulihan lengkap saluran pada akhir setiap siklus jantung (pada
denyut jantung fisiologis 60 hingga 80 denyut / menit), sehingga menyebabkan akumulasi
dan memburuknya kerusakan konduksi. Sebaliknya, lidokain sepenuhnya terlepas dari
saluran natrium selama diastole dan sedikit akumulasi keterlambatan konduksi terjadi (Gbr.
22-16) .106.107 Akhirnya, bupivacaine memberikan tingkat depresi miokard langsung yang
lebih besar daripada agen yang kurang poten (Gbr. 22-17). 90.101

Pemahaman terkini tentang mekanisme molekuler yang mendasari toksisitas jantung

anestesi lokal terbatas. Sudah diterima secara luas bahwa anestesi lokal mengikat dan
mengganggu fungsi normal saluran natrium gated tegangan khusus jantung, Nav 1.5, pada
miosit jantung; Namun, tampaknya ada target intraseluler lainnya juga. Anestesi lokal telah
terbukti memusuhi arus kation lain, terutama kalsium dan kalium.106 Tingkat antagonisme
antara bupivacaine dan agen yang kurang kuat tampaknya berbeda, dan perbedaan itu
dapat berkontribusi pada tingkat keparahan gangguan potensi membran kardiak. Terakhir,
individu dan model hewan percobaan dengan defisiensi L-carnitine menunjukkan
peningkatan kerentanan terhadap toksisitas jantung terkait anestesi lokal, menunjukkan
bahwa anestesi lokal dapat mempengaruhi fungsi mitokondria dan metabolisme asam
lemak.108,109

Gambar 22-15 Diagram menggambarkan hubungan antara potensial aksi jantung (atas),
keadaan saluran natrium (tengah), dan blok saluran natrium oleh bupivacaine (bawah).
Saluran natrium sebagian besar dalam bentuk istirahat selama diastole, terbuka sementara
selama aksi potensial upstroke, dan berada dalam bentuk tidak aktif selama aksi potensial
dataran tinggi. Blok saluran natrium oleh bupivacaine terakumulasi selama potensial aksi
(sistol), dengan pemulihan terjadi selama diastole. Pemulihan saluran natrium merupakan
hasil disosiasi bupivacaine dan tergantung waktu. Pemulihan selama setiap interval diastolik
tidak lengkap dan menghasilkan akumulasi blok saluran natrium dengan detak jantung
berturut-turut. R, bentuk istirahat; O, formulir terbuka; Saya, bentuk tidak aktif. (Diadaptasi
dengan izin dari Clarkson CW, Hondegham LM. Mekanisme untuk depresi bupivacaine dari
konduksi jantung: blok cepat saluran natrium selama potensi aksi dengan pemulihan lambat
dari blok selama diastole. Anestesiologi. 1985; 62: 396.)
Gambar 22-16 Efek tergantung-denyut jantung dari lidokain dan bupivakain pada kecepatan
potensial aksi jantung (V.max). Bupivacaine secara progresif menurunkan V.max pada detak
jantung di atas 10 detak / mnt karena akumulasi blok saluran natrium, sedangkan lidokain
tidak menurunkan Vmax sampai detak jantung melebihi 150 detak / mnt. (Diadaptasi
dengan izin dari Clarkson CW, Hondegham LM. Mekanisme untuk depresi bupivacaine
konduksi jantung: Blok cepat saluran natrium selama potensi aksi dengan pemulihan lambat
dari blok selama diastole. Anestesiologi. 1985; 62: 396.)

Pengobatan Toksisitas Sistemik dari Anestesi Lokal

Praktik terbaik untuk mengelola keracunan anestesi lokal sistemik dimulai dengan
kewaspadaan dan pencegahan. Peningkatan level plasma anestesi lokal dapat terjadi dengan
injeksi intravaskular yang tidak disengaja atau penyerapan sistemik. Risiko untuk injeksi
intravaskular dapat dikurangi dengan menggunakan dosis uji anestesi lokal (sekitar 3 mL),
sering menyuntikkan injeksi untuk tanda-tanda pengembalian darah, dan membagi dosis
anestesi lokal.91.110 Memahami profil farmakokinetik obat dan memiliki yang baik
pengetahuan tentang anatomi di daerah injeksi anestesi lokal dapat membantu memprediksi
tingkat penyerapan jaringan, dan dengan demikian menghindari akumulasi sistemik beracun.
Denyut jantung dan ritme, tekanan darah, dan oksigenasi harus dipantau setiap saat.
Toksisitas CNS dini dapat dimanifestasikan oleh tinitus atau sedasi berlebihan.

Gambar 22-17 Konsentrasi plasma diperlukan untuk menginduksi depresi miokard pada
anjing yang diberikan bupivacaine, levobupivacaine (L-bupiv), ropivacaine, dan lidocaine.
dP / dtmax, pengurangan inotropi 35% dari ukuran awal; % EF, 35% pengurangan fraksi
ejeksi dari ukuran dasar; CO, 25% penurunan curah jantung dari ukuran awal. (Data dari
Groban L, Deal DD, Vernon JC, et al. Apakah stereoselektivitas atau struktur anestesi lokal
memprediksi depresi miokard pada gigi taring yang dibius? Reg Anesth Pain Med. 2002; 27:
460.)

Pengobatan dugaan toksisitas anestesi lokal sistemik terutama bersifat suportif. Administrasi
anestesi lokal harus segera dihentikan. Oksigenasi dan ventilasi harus dijaga dan jalan napas,
jika perlu, harus diamankan. Ini diperlukan tidak hanya sebagai bagian standar dari resusitasi
tetapi juga untuk mencegah eksaserbasi toksisitas anestesi lokal lebih lanjut oleh
hipoksemia, hiperkapnia, dan asidemia.91 Dalam banyak kasus, dengan manajemen jalan
napas yang tepat dan pembalikan asidosis, komplikasi yang lebih serius dari keracunan
anestesi lokal dapat dihindari, terutama dalam kasus yang melibatkan agen yang kurang
kuat.

Aktivitas kejang yang diinduksi anestesi lokal dapat sangat meningkatkan metabolisme tubuh
dan asidosis metabolik yang dihasilkan dapat membuat resusitasi lebih sulit. Karena itu
kejang yang berkepanjangan harus ditekan. Benzodiazepin, seperti midazolam atau
diazepam, telah terbukti meningkatkan ambang kejang pada hewan dan merupakan agen
yang disukai untuk mencegah dan menghentikan kejang. Agen hipnotis, seperti propofol dan
tiopental, mungkin tidak cocok untuk menghentikan kejang yang diinduksi anestesi lokal,
karena pada dosis yang signifikan, mereka dapat mempotensiasi depresi miokard yang
diberikan oleh agen penyebab. Jika aktivitas kejang memanjang, suksinilkolin atau
neuromuskuler lainnya. blocker dapat diberikan tidak hanya untuk memfasilitasi ventilasi
paru-paru tetapi juga untuk mengganggu aktivitas otot dan mengurangi permintaan
metabolik akibatnya. Namun, penting untuk dicatat bahwa relaksan otot tidak mengurangi
eksitasi listrik di CNS dan stres metabolisme otak dapat terus berlanjut.

Depresi miokard ringan dan vasodilatasi sistemik dapat dikoreksi dengan agen
simpatomimetik seperti efedrin atau epinefrin. Kolaps kardiovaskular yang tertunda akibat
disritmia jantung berat harus segera dilakukan inisiasi resusitasi kardiopulmoner. Untuk
fibrilasi ventrikel dan henti jantung, elektrokardioversi dan cara farmakologis harus
diusahakan untuk mengembalikan irama sinus. Epinefrin, dalam dosis awal yang kecil, dan
amiodaron adalah agen yang lebih disukai. Saluran kalsium dan obat penghambat reseptor
β-adrenergik dapat memperburuk fungsi miokard dan sebaiknya dihindari.110 Secara
historis, bypass kardiopulmoner yang muncul dianggap sebagai satu-satunya ukuran yang
menyelamatkan jiwa yang efektif untuk disritmia yang fatal dan kolapsnya jantung akibat
toksisitas jantung anestesi lokal.111.112 Namun, bukti terakumulasi untuk mendukung
penggunaan infus emulsi lipid intravena untuk mempercepat kembalinya fungsi jantung
normal. Studi pada hewan telah menunjukkan kemanjuran infus lipid dalam membalikkan
asistole yang diinduksi bupivacaine.113,114 Laporan klinis berikutnya telah menggambarkan
keberhasilan resusitasi menggunakan emulsi lipid pada individu dengan henti jantung yang
diinduksi anestesi lokal. 1155116 Emulsi lipid dapat bertindak sebagai plasma "sink" untuk
menyerap anestesi lokal yang terikat jaringan melalui prinsip partisi.117 Sebagai alternatif,
lipid dapat menyediakan sumber energi yang dapat digunakan untuk memotong rintangan
pada mitokondria jantung.118 Ringkasan dari American Society of Regional Anesthesia dan
penasehat praktik Pengobatan Nyeri pada pengobatan lokal toksisitas sistemik anestesi
tercantum pada Tabel 22-12.

Tabel 22-12 Praktik Konsultasi tentang Pengobatan Toksisitas Sistemik Anestetik Lokal
Toksisitas Saraf Anestesi Lokal

Selain efek sistemiknya, aplikasi langsung anestesi lokal dapat menyebabkan perubahan
histopatologis yang konsisten dengan cedera neuron. Mekanisme kausatif tetap spekulatif,
tetapi penelitian pada hewan dan kultur jaringan menunjukkan bukti demielinisasi,
degenerasi Wallerian, disregulasi transpor aksonal, gangguan penghalang saraf darah,
penurunan aliran darah ke vasanervorum, dan hilangnya integritas membran sel.119.120
The tingkat cedera saraf tampaknya berkorelasi dengan kemungkinan penempatan anestesi
lokal intraneural, serta konsentrasi obat dan durasi paparan anestesi lokal. Suntikan
intrafascicular menghasilkan perubahan histologis yang lebih banyak daripada penempatan
ekstrafascicular atau ekstraneural, dengan yang terakhir terkait dengan kerusakan paling
ringan.121 Dalam konsentrasi besar, semua anestesi lokal yang penting secara klinis dapat
menghasilkan kelainan yang tergantung pada serat saraf; namun, dalam konsentrasi yang
relevan secara klinis, mereka tampak umumnya aman.122,123

Signifikansi dari temuan eksperimental ini tidak jelas, karena cedera klinis jarang terjadi.
Tinjauan sistematis sekitar 2,7 juta blok neuraxial anestesi lokal yang diberikan secara
terpusat menentukan terjadinya radikulopati pada sekitar 0,03% dan paraplegia sekitar
0,0008% .124 Selanjutnya, injeksi intraneural langsung dari anestesi lokal per se tidak selalu
mengarah pada gejala neurologis yang terdeteksi. Meskipun demikian, ada skenario klinis di
mana kecenderungan yang lebih besar untuk cedera saraf telah dijelaskan. Penggunaan
mikrokateter dengan konsentrasi tinggi lidokain untuk anestesi spinal terus menerus telah
dikaitkan dengan peningkatan kejadian radikulopati dan sindrom cauda equina.126
Demikian juga, kloroprokain, yang digunakan sampai awal 1980-an untuk injeksi epidural
dan intratekal, telah dikaitkan dengan sensorik yang berkepanjangan. dan defisit motorik,
mungkin karena efek toksik dari bahan pengawet, natrium bisulfit.127 Meskipun
penggunaan klinis anestesi lokal tampaknya aman, ia mengharuskan praktisi untuk berhati-
hati terhadap potensi efek buruknya pada saraf.

Gejala Neurologis Sementara setelah Anestesi Tulang Belakang

Studi prospektif acak mengungkapkan insiden 4% hingga 40% dari gejala neurologis
sementara (TNS), termasuk nyeri atau kelainan sensorik di punggung bawah, bokong, atau
ekstremitas bawah, setelah anestesi spinal lidokain128,129 (lihat Bab 35). Gejala-gejala ini
telah dilaporkan dengan anestesi lokal lainnya (Tabel 22-13), tetapi belum menghasilkan

cedera neurologis permanen.128 Meningkatnya risiko TNS dikaitkan dengan lidokain, posisi
litotomi, dan anestesi rawat jalan, tetapi tidak dengan baricity larutan atau dosis anestesi
lokal. lidokain menyebabkan kekhawatiran tentang etiologi neurotoksik untuk TNS dari
lidokain tulang belakang.
Namun, bukti untuk hubungan linear langsung antara toksisitas saraf dan gejala sangat
sedikit. Meskipun konsentrasi anestesi lokal mungkin menjadi faktor kuat untuk menentukan
cedera saraf, seperti dengan sindrom cauda equina, tampaknya tidak ada hubungan dosis
pada TNS. Insidensi TNS serupa ketika ada perbedaan 10 kali lipat dalam konsentrasi lidokain
yang digunakan (0,5% dan 5%). 130 Lebih lanjut, sebuah penelitian membandingkan
sukarelawan dengan dan tanpa TNS setelah anestesi spinal lidokain menunjukkan tidak ada
kelainan yang terdeteksi oleh elektrofisiologi rutin. pengujian, seperti elektromiografi,
konduksi saraf, atau potensi yang ditimbulkan oleh somatosensori. Akhirnya, pengobatan
yang efektif untuk TNS termasuk agen antiinflamasi nonsteroid dan injeksi trigger point. Ini
adalah rejimen yang lebih efektif untuk mengurangi nyeri myofascial daripada untuk nyeri
neuropatik.128 Secara keseluruhan, ada sedikit bukti untuk mendukung etiologi neurotoksik
untuk TNS. 128

Myotoxicity dari Anestesi Lokal

Seperti halnya toksisitas saraf, anestesi lokal juga dapat menyebabkan perubahan
histopatologis pada otot rangka. Myotoxicity dapat dihasilkan dari sebagian besar agen
anestesi lokal dalam konsentrasi yang relevan secara klinis131 dan bermanifestasi secara
klinis sebagai nyeri otot dan disfungsi. Studi histopatologi menunjukkan miofibril
hiperkontrak, diikuti degenerasi litik retikulum sarkoplasma otot lurik, dan mionekrosis difus
(Gbr. 22-18). Perubahannya bersifat spesifik obat (tetrakain dan prokain menghasilkan
cedera paling sedikit; paling banyak bupivakain) dan keduanya tergantung pada dosis dan
durasi, 132 dan tampaknya lebih memengaruhi anak muda daripada yang lama.133 Bukti
eksperimental menunjukkan gangguan pada fungsi oksidatif. mitokondria dan disregulasi
homeostasis kalsium intraseluler sebagai mekanisme patologis subselular yang mungkin
terjadi.134 Dalam kultur sel, gangguan ini tampaknya berkurang dengan penggunaan
bersama dengan erythropoietin atau N-asetilsistein.135,136 Masih harus dilihat apakah
agen ini dapat menjadi berguna secara klinis atau diperlukan, karena sebagian besar cedera
myotoxic bersifat subklinis dan tampak sepenuhnya dapat dibalikkan.132

Gambar 22-18 penampang otot rangka dengan perubahan histologis yang khas setelah
paparan bupivacaine selama 6 jam. Spektrum perubahan nekrobiotik dapat dijumpai, mulai
dari serat vakuolaasi yang sedikit rusak dan serat dengan miofibril yang terkondensasi hingga
sel yang sepenuhnya hancur dan nekrotik. Mayoritas miosit dipengaruhi secara morfologis.
Selain itu, edema interstisial dan mioseptal yang ditandai muncul di dalam bagian. Namun,
serat yang tersebar tetap utuh. (Dicetak ulang dengan izin dari Zink W, Graf B. Myotoxicity
anestesi lokal. Reg Anesth Pain Med. 2004; 29: 333-340.)
Tabel 22-13 Insiden Gejala Neurologis Sementara (TNS) Bervariasi berdasarkan Jenis Anestesi
dan Bedah Spinal Lokal

Reaksi alergi terhadap anestesi lokal

Reaksi yang tidak diinginkan terhadap anestesi lokal relatif umum, tetapi reaksi imunologis
yang sebenarnya jarang terjadi. Reaksi hipersensitivitas yang dimediasi imun mungkin tipe I
(imunoglobulin E) atau tipe IV (imunitas seluler). Reaksi hipersensitivitas tipe I dapat
menyebabkan anafilaksis dan berpotensi mengancam jiwa, tetapi untungnya, insiden
tersebut diperkirakan kurang dari 1% dari semua kasus yang dilaporkan. Reaksi
hipersensitivitas tipe IV adalah reaksi tipe tertunda yang dimediasi oleh limfosit T.137.138
Gejala dapat bermanifestasi dalam 12 hingga 48 jam paparan dan paling umum muncul
sebagai dermatitis kontak (eritema kulit, pruritus, papula, dan vesikel). Sebagian besar reaksi
hipersensitivitas yang dilaporkan telah dikaitkan dengan agen aminoester, kemungkinan
karena metabolisme mereka dengan asam para-aminobenzoic, yang merupakan alergen
yang dikenal. Pengawet, seperti metilparaben dan

metabisulfit yang hadir dalam banyak persiapan anestesi lokal, juga dapat memicu respons
alergi. Evaluasi dengan tusukan kulit, suntikan intradermal, atau tantangan dosis provokatif
subkutan direkomendasikan untuk individu dengan dugaan alergi anestesi lokal (lihat juga
Bab 9) .139

Terapi dan Modalitas Masa Depan

Properti anestesi lokal yang ideal meliputi selektivitas untuk nosisepsi, durasi aksi yang lama,
dan tidak adanya toksisitas jaringan sistemik dan lokal. Upaya untuk meningkatkan anestesi
lokal mendapat manfaat dari pemahaman yang lebih baik tentang sifat molekuler nyeri.
Identifikasi isoform saluran natrium dan saluranopatinya yang terkait telah memusatkan
banyak perhatian pada pengembangan molekul dengan selektivitas saluran tertentu.140

Salah satu kelas baru molekul adalah penghambat saluran natrium situs 1. Mereka termasuk
dalam kelompok neurotoksin paralitik yang poten yang secara berlawanan memusuhi
saluran natrium yang diberi tegangan. Berbeda dengan anestesi lokal, mereka mengikat
saluran α subunit ekstraseluler dan memiliki afinitas pilih untuk isoform saluran.141
Neosaxitoxin adalah anggota kelompok ini yang dikarakterisasi dengan baik dan berbagi
wilayah pengikatan yang sama pada pori luar saluran (ditetapkan sebagai situs 1) sebagai
tetrodotoxin. Diinjeksi secara subkutan, neosaxitoxin menghasilkan hypoesthesia dengan
durasi yang sederhana.142 Namun, dalam kombinasi dengan bupivacaine dan epinefrin,
neosaxitoxin memperpanjang durasi hypoesthesia hampir lima kali lipat dibandingkan
dengan bupivacaine saja (durasi rata-rata 50 vs 10 jam, masing-masing, p = 0,007) .143
Adsorpsi sistemik dapat menghasilkan penurunan tergantung pada kekuatan pernapasan
dan otot rangka144; Namun, karena afinitas yang relatif buruk untuk saluran natrium
jantung (Nav 1.5), output jantung dipertahankan dan tidak ada aritmia jantung atau
penangkapan yang terlihat dengan infus sistemik.144 Akhirnya, ada sedikit bukti baik
miotoksisitas atau neurotoksisitas dengan injeksi lokal. .145

Perkembangan lain yang menjanjikan menuju analgesia selektif yang tahan lama berfokus
pada modulasi pori besar TRPV1 dan TRPA1 untuk memfasilitasi masuknya penghambat
saluran natrium ke dalam neuron nosiseptor.146 Seperti dibahas sebelumnya, TRPV1 dan
TRPA1 adalah saluran membran milik keluarga potensial reseptor sementara. Menanggapi
panas, capsaicin, atau rangsangan berbahaya lainnya, saluran ini memungkinkan masuknya
molekul kationik besar yang tidak spesifik ke dalam sel. Strategi mengeksploitasi temuan
bahwa kehadiran mereka terbatas pada neuron nociceptor sensorik primer. Penerapan
membran anestesi lokal yang tidak tembus cahaya, seperti lidokain QX-314 yang bermuatan
permanen, menghasilkan blokade selektif dari sensorik tersebut, tetapi bukan motorik atau
otonom, neuron.147 Pada penelitian hewan, pemberian bersama capsaicin dan QX-314
pada saraf sciatic menghasilkan blok sensorik yang tahan lama dengan defisit motorik
minimal.147 Penambahan lidokain selanjutnya memperpanjang durasi blok dengan
mengorbankan periode awal yang pendek dan bersamaan dari blok motorik non-selektif.148
Namun, durasi blok sensorik lebih lama daripada blok motor, yang mengarah ke blokade
diferensial sekitar 16 jam (Gbr. 22-19). Masih banyak pertanyaan yang harus ditangani
sebelum melanjutkan ke studi sukarela. Meskipun demikian, jika temuan laboratorium
divalidasi secara klinis, kombinasi tersebut akan menjadi tambahan yang tak ternilai untuk
penggunaan anestesi lokal untuk anestesi dan analgesia.

Gambar 22-19 Perbandingan durasi blokade nosiseptif (berlian tertutup biru) dan motorik
(berlian terbuka biru) yang dihasilkan oleh aplikasi tripel 1% lidocaine / capsaicin / QX-314
(berlian merah) atau 2% lidocaine / capsaicin / QX- 314 (berlian terbuka oranye). Grading
adalah sebagai berikut: 3, blok lengkap; 2, sebagian blok; 1, blok minimal; 0, garis dasar.
(Dicetak ulang dengan izin dari Binshtok AM, Gerner P, Oh SB, dkk. Penggunaan lidocaine
dan blocker saluran natrium QX-314 yang dibebankan secara permanen menghasilkan
blokade nosiseptif yang tahan lama pada tikus. Anestesiologi. 2009; 111: 127)