Ketidakstabilan Produk Obat

terhadap Aspek Biofarmasetika

Stabilitas

Definisi :
• kapasitas untuk tetap berada pada batas spesifikasi yang
telah ditentukan untuk menjamin agar obat yang diproduksi
bermutu, aman dan berkhasiat
Tujuan uji stabilitas :
• Memberikan bukti kualitas bahan obat/produk obat berubah
seiring dengan waktu oleh pengaruh berbagai faktor : suhu,
kelembaban, cahaya
• Menentukan periode uji ulang untuk bahan obat/masa guna
produk obat dalam kondisi penyimpanan yang dilanjutkan

Jenis-jenis Ketidakstabilan Produk Obat

• Fisika
• Kimia
• Mikrobiologi
• Farmakologi
• Toksikologi

Dapat muncul selama dan menjelang akhir masa

penggunaan dan masa penyimpanan di bawah kondisi
penyimpanan yang disarankan untuk produk tersebut
 Ketidakstabilan
Produk Obat
• Dapat timbul karena :
– Kesalahan formulasi dan/atau metode pembuatan
– Desain kemasan yang keliru kemasan yang dipilih tidak
mampu melindungi produk obat
– Perubahan pH, temperatur, kelembaban, cahaya, closure
and container, paparan oksigen, ukuran partikel, ikatan
eksipien-obat
Pengaruh Ketidakstabilan Produk
• Obat tidak efektif, karena :
– Bahan obat berubah atau terdegradasi
– Laju disolusi berubah
– Waktu hancur, kekerasan tablet berubah
– Bioavailabilitas berubah
– Ketidakseragaman kandungan
– Menurunnya status mikrobiologi
– Tampilan obat yang kurang baik
– Terbentuknya hasil urai yang toksik
– Kehilangan integritas kemasan

Ketidakstabilan Fisika
Sifat fisik produk meliputi : Contoh ketidakstabilan fisik :
– Appearance – Hilangnya air
– Pallatability – Hilangnya komponen menguap
– Keseragaman (nitrogliserin)
– Disolusi – Terserapnya air atau lembab
– Suspendability (gelatin kapsul)
– Polimorfisme
– Perubahan warna
Ketidakstabilan Kimia
• Perubahan potensi
• Berkurangnya kadar zat aktif
• Berkurangnya kadar eksipien, misal:
pengawet, antioksidan
• Terbentuknya hasil urai yang toksik

Bahan Tambahan dan Eksipien dalam Sediaan Resmi

• Bahan antimikroba
Dapat ditambahkan untuk
• Bahan dasar farmasetik
meningkatkan stabilitas,
• Penyalut manfaat atau penampilan
• Perisa maupun untuk memudahkan
• Pengawet pembuatan, kecuali
• Penstabil dinyatakan dalam masing-
masing monografi
• Pembawa

Suhu dan Kelembaban Penyimpanan (FI V)

• Lemari pembeku : suhu termostatik -20°C s/d 10°C
• Dingin : suhu tidak lebih dari 8°C
• Sejuk : suhu 8°-15°C  boleh di lemari pendingin
• Suhu ruang dingin terkendali : suhu termostatik 2°-8°(0-
15° pd penyimpanan; distribusi tdk lebih dr 8°).
– Lonjakan suhu diperbolehkan hingga 25° jika
produsen menyatakan, selama tdk lebih dari 24 jam,
kecuali jika produsen menyatakan
• Suhu ruang : suhu tidak lebih dari 30°C
• Suhu ruang terkendali : suhu termostatik 20-25°C, toleransi
penyimpangan 15-30°.
• Hangat : suhu antara 30-40°C
• Panas Berlebih : suhu di atas 40°
• Perlindungan dari pembekuan : dinyatakan jika bahan akan rusak
dengan adanya pembekuan
• Tempat kering : RH rerata tidak lebih dari 40% pada suhu ruang
terkendali. RH boleh mencapai 45, dengan rerata 40%
 Reaksi Kimia

• Oksidasi
• Hidrolisis
• Dekarboksilasi
• Fotolisis
• Rasemisasi

Oksidasi
• Terjadi karena oksigen, oksidator, cahaya, atau trace
elements
• Autooksidasi : disebabkan radikal bebas, logam berat,
Sifat partikel
panas, dan sifat serbuk
cahaya.
• Sifat serbuk
– Ukuran partikel
– Densitas
– Sifat alir
– Wettability
– Luas permukaan

Pencegahan Oksidasi

• Menambahkan antioksidan
– Golongan antioksidan (BHA, BHT, dsb)
– Golongan reduktor (as.askorbat, Na-metabisulfit,
dsb)
– Golongan antioksidan ringan (asam sitrat, asam
tartrat, dsb)
• Menambahkan chelating agent (golongan EDTA dsb)
Ionisasi dan pKa
• Konstanta Ionisasi  Sifat fundamental yang mempengaruhi sifat
fisikokimia.
• Adanya gugus terionkan (ketika berada pada rentang pH fisiologis)
dapat menyebabkan perubahan efek pH-solubilitas  komponen
terionkan memiliki solubilitas aqueous yang lebih tinggi
• pKa
 Menentukan kemampuan terionkan pada pH fisiologis.
 Mengarahkan pada bentuk garam yang dapat dipilih

Humidity

• Untuk bentuk sediaan kapsul, kelembaban dapat merusak

kapsul dan menyebabkan lengket.
• Kelembaban tinggi  profil mikrobiologi dapat berubah
• Pada tablet  bahan aktif dapat mengalami degradasi

Degradasi obat pada suhu tinggi dan suhu rendah

 Peningkatan konsentrasi degradan
dengan persamaan Arrhenius

Pengaruh jumlah obat dalam kemasan

(botol) terhadap %RH
 Kandungan air dan kemasan
berpengaruh terhadap degradasi obat
 Ketidakstabilan Produk terhadap Bioavailabilitas

1 2 3
Potensi meningkat
Terbentuk
degradan
Potensi menurun
Tidak
Ketidakstabil terbentuk Profil produk
an Produk berubah
degradan
Terbentuk Profil keamanan
toksik produk berubah

Waktu Kadaluwarsa
• Pada etiket  harus mudah dimengerti, latar belakang kontras
atau dicetak timbul.
• Contoh : EXP 6/18; Exp.Juni 18; atau Expires 6/18.
• Jika dinyatakan dalam bulan dan tahu  hingga hari terakhir
bulan yang dinyatakan
• Jika diracik, batas waktu penggunaan adalah sebelum waktu
kadaluarsa
• Jika dikonstitusi, waktu kadaluwarsa sediaan konstitusi harus
dinyatakan
 Beyond Use Date
• Ditentukan oleh farmasis
• Obat dipindahkan dari wadah aslinya atau obat
diracik