STABILITAS OBAT

TIM DOSEN
 DEFINIS
I
• Stabilitas merupakan simbol kualitas yang penting untuk suatu produk obat
atau kosmetika

• Stabilitas obat adalah kemampuan suatu produk untuk mempertahankan

sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yg dimilikinya pada saat
dibuat (identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas) dalam batasan yg
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life).
• Expiration date: Waktu yg tertera pada kemasan, yg menunjukkan batas
waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan
masih memenuhi spesifikasi yg ditetapkan.

• Shelf life (waktu simpan): merupakan periode penggunaan dan penyimpanan,

yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan
dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi tempat penjualan
 JENIS SPESIFIKASI
• Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu pembuatan, misalnya

95% - 105%.

Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk, adalah
spesifikasi yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misalnya 90% - 110%.
• Waktu simpan minimum adalah periode waktu yg dibutuhkan oleh suatu produk yg berada
pada batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi periksa.
Misalnya: 95% - 110%.
• Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat untuk
bertahan dalam batas spesifikasi yg ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan,
kualitas, dan kemurnian produk tsb.

• Sediaan obat yg stabil adalah suatu sediaan yg masih berada dalam batas
yg dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana
sifat dan karakteristiknya sama dg yg dimilikinya pada saat dibuat.
 INSTABILITA
S
• Perubahan performa yang tidak diinginkan, misalnya
disolusi/bioavailabilitas

• Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan

• Menyebabkan kegagalan produk

 FAKTOR – FAKTOR
YANG MEMPENGARUHI
STABILITAS
• FAKTOR LINGKUNGAN • OBAT ATAU EKSIPIEN DI

Temperatur DALAM SEDIAAN

Cahaya Ukuran partikel obat

Oksigen pH sediaan/lingkungan

Kelembaban • KONTAMINASI MIKROBA

Karbon dioksida • KONTAMINASI LOGAM

TERTINGGAL

• PEMBERSIHAN DARI
 EFEK TIDAK DIINGINKAN YANG
POTENSIAL DARI
KETIDAKSTABILAN PRODUK
• Hilang nya zat aktif
• Naik nya konsentrasi zat aktif FARMASI
• Bioavabilitas berubah
• Hilangnya keseragaman kandungan
• Menurunnya status mikrobiologis
• Hilangnya elegansi produk dan ‘patient
acceptability’
• Pembentukan hasil urai yg toksik
• Hilangnya kekedapan kemasan
• Menurunnya kualitas label
• Modifikasi faktor hubungan fungsional
 JENIS – JENIS STUDI
STABILITAS
• FISIKA

• KIMIA

• MIKROBIOLOGI
 STABILITAS
FISIKA
• Stabilitas fisika menyiratkan:

• Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur simpannya dan belum mengalami

perubahan total dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran partikel,
dll
• Hal ini penting karena mempengaruhi:

 Estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”)

 Keseragaman kandungan obat

 Laju pelepasan obat

 IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI
FISIKA

• Pembentukan polimorf dan hidrat

• Hilangnya keseragaman: vaporisasi (sublimasi), adsorpsi obat

• Hilangnya estetika: wadah luntur, wadah sobek/pecah, dll

 STABILITAS
FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek

Larutan 1. Perubahan warna karena reaksi fotokimia Perubahan penampilan dan

parenteral atau oksidasi bioavabilitas
2. Adanya endapan karena interaksi dengan
wadah atau tutup
3. Adanya “whiskers” (cambang)
4. “Clouds” karena
 Perubahan kimia
 Bentuk asli dari larutan jenuh

Suspensi 1. Pengendapan Kehilangan keseragaman

2. Caking kandungan obat, perubahan
3. Pertumbuhan kristal penampilan
 STABILITAS FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek

Emulsi 1. Creaming 1. Kehilangan keseragaman

2. Coalescence kandungan obat
2. Loss of elegance

Semi solid Perubahan dalam: 1. Kehilangan keseragaman

 Ukuran partikel kandungan obat
 Konsistensi 2. Loss of elegance
 Caking or coalescence 3. Perubahan dalam laju
 Mencair pelepasan obat
 STABILITAS FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek
Tablet 1. Perubahan dalam: Perubahan dalam laju
 Waktu disintegrasi pelepasan obat
 Profil disolusi
 Kekerasan
 Penampilan (lunak dan jelek, atau menjadi
sangat keras)

Kapsul 1. Perubahan dalam: Perubahan dalam laju

 Penampilan pelepasan obat
 Disolusi
 Kekuatan
 STABILITAS KIMIA

• Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan kimia yang

dimasukkan ke dalam formula sebagai obat, pengawet atau
eksipien lainnya. Dekomposisi ini dapat mempengaruhi stabilitas
fisika dan kimia obat
 IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI
KIMIA

• HILANGNYA BAHAN AKTIF

• HILANGNYA “PHARMACEUTICAL ELEGANCE”, SEPERTI TIMBUL BAU TIDAK ENAK, PERUBAHAN

WARNA, PROBLEMA RASA

• TERBENTUKNYA PRODUK YANG TOKSIK

 MEKANISME DEGRADASI
1. Hidrolisis : pemisahan oleh air
Beberapa gugus fungsi yang mudah terhidrolisis oleh air
Tipe Obat Contoh
Esters Aspirin, alkaloid
Dexmethasne sodium phosphate
Nitroglycerin

Lactones Pilocarpine
Spironolactone

Amides Chloramphenicol
Lactams Penicillins
Cephalosporins

Imides Glutethimide
Malonic ureas Barbiturates
 MEKANISME DEGRADASI
2) OKSIDASI : hilangnya elektron dan hilangnya sebuah molekul hidrogen.
Beberapa gugus fungsi yang mudah mengalami autooksidasi

Gugus Fungsi Contoh

Catechols Catecholamines (dopamine)

Ethers Diethylether

Thiols Dimercaprol

Thioethers Chlorpromazine

Carboxylic acids Fatty acids

 MEKANISME DEGRADASI
3. FOTOLISIS : Dekomposisi oleh cahaya

• Misal: sodium nitroprusside yang diberikan secara infusi intravena untuk terapi hipertensi akut.

• Jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan stabil selama setidak-tidaknya 1 tahun; jika

terekspos terhadapa cahaya ruangan, maka masa simpannya hanya 4 jam.

• Fotolisis dicegah dengan:

1) Kemasan yang cocok dalam botol berwarna

2) Outer kardus

3) Aluminium foil
 FAKTOR – FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI LAJU

1. pH
DEGRADASI :

• Keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap

dekomposisi senyawa obat

• Ex : larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4. Di atas pH 10 laju

dekomposisi meningkat tajam.

• pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi

 FAKTOR – FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI LAJU
DEGRADASI :
2. Kompleksasi
• Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi.

• Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, seperti benzokain, prokain, dan
tetrakain dapat menyebabkan suatu penurunan laju degradasi hidrolisisnya.
 FAKTOR – FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI LAJU
DEGRADASI :
3. Surfaktan
• Surfaktan nonionik, kationik, dan anionik ketika ditambahkan dalam larutan yang mengandung

obat membentuk misel dan partikel obat menjadi terperangkap di dalam misel

• Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat mencapai

partikel obat, sehingga laju hidrolisis menurun

 FAKTOR – FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI LAJU
DEGRADASI :
4. Keberadaan logam berat

• Logam berat, seperti tembaga, besi, kobal, dan nikel meningkatkan laju pembentukan radikal
bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif
5. Cahaya dan kelembaban

• Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis dan kelembaban meningkatkan

dekomposisi hidrolitik
 STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,
OKSIDASI DAN
FOTOLISIS
1. Temperatur
• Semua produk obat disimpan pada temperatur yang sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi
karena
panas.
• 3 jenis temperatur yang disarankan untuk penyimpanan obat, yaitu temperatur ruangan, penyimpanan
dingin, dan gudang penyimpanan yang didinginkan.
2. Cahaya
• Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol berwarna
3. Kelembaban
• Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik) untuk mencegah terpaparnya produk obat terhadap
kondisi lembab yang tinggi.
4. Oksigen
• Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen dari larutan dan menyisakan ruang yang sangat kecil di
botol di atas produk obat merupakan metode untuk melawan oksidasi.
STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS, OKSIDASI
DAN FOTOLISIS
 STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,
OKSIDASI DAN
FOTOLISIS

5. Agen pengkelat

• Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion logam berat dan mencegahnya
dari

dekomposisi oksidatif yang terkatalisis

• Misal: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA) dan garamnya, asam sitrat,
dan asam tartrat.

6. Pelarut

• Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin dapat menurunkan laju hidrolisis.
 STABILITAS MIKROBIOLOGI

• Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa: formulasi tidak mengalami beberapa

serangan

mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya kontaminasi/sterilitas.

• Degradasi atau kontaminasi mikroba dapat terjadi pada :

1. Obat-obat injeksi

2. Produk obat mata

3. Produk kosmetika
 UPAYA PENCEGAHAN
KONTAMINASI TERHADAP
FORMULASI SELAMA
PENYIMPANAN

1) Merancang wadah yang sesuai

2) Biasanya menggunakan wadah dosis tunggal

3) Menuliskan kondisi penyimpanan yang tepat pada label

4) Menambah suatu senyawa antimikroba sebagai pengawet

 PENGAWET YANG BIASA
DIGUNAKAN DALAM SEDIAAN
Sediaan Pengawet
FARMASI
Konsentrasi
(% w/v)

Injections Phenol 0.5

Cresol 0.3
Chlorocresol 0.1

Eye drops Chlorhexidine acetate 0.01

Benzalkonium chloride 0.01

Mixtures Benzoic acid 0.1

Methyl paraben 0.1
Alcohol 12 - 20

Creams Parabens 0.1 - 0.2

Chlorocresol 0.1

Tablets Methylparaben 0.1

 PENGEMASAN DAN
STABILITAS

• Wadah langsung (kemasan primer) dan penutupan sangat penting dalam

pengaruhnya terhadap stabilitas produk.
 PENGEMASAN DAN STABILITAS :
KACA
• Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan merupakan bahan yang paling
umum

digunakan.
Keterbatasan Cara Mengatasi
Permukaannya basa Menggunakan kaca Borosilicate

Ion dapat mengendapkan kristal yang Menggunakan buffers

tidak larut dari kaca

Memungkinkan transmisi cahaya yang Menggunakan kaca berwarna

dapat mempercepat dekomposisi.
 PENGEMASAN DAN STABILITAS :
PLASTIK
• Permasalahan plastik adalah :

1) Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya.

2) Transfer uap lembab lingkungan, oksigen, dan elemen lain ke produk farmasi.

3) Tercucinya kandungan wadah ke obat

4) Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik

 PENGEMASAN DAN STABILITAS : LOGAM

• Beberapa tube campuran logam dan alumunium dapat digunakan sebagai wadah
untuk emulsi, ointment, krim, dan pasta.

• Keterbatasan: logam dapat menyebabkan korosi dan presipitasi di dalam produk

obat

• Cara mengatasi: menyalut tube dengan polimer yang dapat

mengurangi kecenderungan-kececenderungan ini.
 PENGEMASAN DAN STABILITAS :
KARET

• Karet juga mempunyai masalah tertariknya kandungan obat dan tercucinya

kandungan wadah.

• Perlakuan awal dari tutup vial karet dan penutupan dengan air dan uap mengurangi
potensial tercuci.
 UJI STABILITAS

• STUDI REAL TIME: 0, 6, 12, 24 DAN 36 BULAN ATAU LEBIH

• STUDI DIPERCEPAT : 0, 1, 2, 3, 6 BULAN ATAU LEBIH

• UJI JANGKA PANJANG : 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%/12 BULAN

• UJI DIPERCEPAT 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%/ 6 BULAN

 TUGAS

DEFINISI DARI MASING - MASING UJI STABILITAS Di BAWAH DAN BAGAIMANA MEKANISME KERJA
MASING UJI DI BAWAH BESERTA CONTOH DARI OBAT (MINIMAL 2 SEDIAAN BERBEDA JENIS) YANG
DIUJIKAN DARI MASING-MASING UJI DI BAWAH? (TUGAS DIKUMPULKAN PADA PADA SELASA 14
/11/2023VIAEMAIL BATASWAKTUJAM 9 PAGI)
• 1.A STUDI REAL TIME: 0, 6, 12, 24 DAN 36 BULAN ATAU LEBIH DAN; 1. B UJI DIPERCEPAT
40°C ± 2°C/75% RH ± 5%/ 6 BULAN

• 2.A. STUDI DIPERCEPAT : 0, 1, 2, 3, 6 BULAN ATAU LEBIH DAN; 2. B UJI JANGKA

PANJANG : 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%/12 BULAN