JOURNAL READING

Sodium Valproate, a Histone Deacetylase Inhibitor, is Associated with

Reduced Stroke Risk After Previous Ishcemic Stroke or Transient
Ischemic Attack

Oleh:
Anisa Carina (1102015028)

Pembimbing:
Dr. Muhammad Tri Wahyu Pamungkas, M. Kes, Sp. S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU SARAF

RSUD ARJAWINANGUN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
PERIODE 24 JUNI – 27 JULI 2019
IDENTITAS ARTIKEL
a. Judul Artikel: Sodium Valproate, a Histone Deacetylase Inhibitor, is
Associated with Reduced Stroke Risk After Previous Ishcemic
Stroke or Transient Ischemic Attack
b. Nama Penulis: Brookes, R. L , Siobhan C, et al.
c. Nama Jurnal: American Heart Association Journal
d. Tahun Terbit: 2017

2
PENDAHULUAN

Studi The Wellcome Trust Case Control Consortium 2 melaporkan hubungan

antara variasi genetik pada kromosom 7p21.1 dan peningkatan risiko stroke iskemik
karena penyakit arteri besar. Variasi genetik yang sama juga dihubungkan dengan
peningkatan ketebalan carotid intima-media dan plak carotis asimtomatik serta
penyakit arteri koroner. Gen yang mendasarinya diduga histone deacetylase 9
(HDAC9).
Tikus dengan defisiensi gen HDAC9 (HDAC9-/- apolipoprotein E-deficient)
menunjukkan penurunan risiko arteri aterosklerosis dibandingkan dengan tikus
HDAC9+/+ apolipoprotein E-deficient yang tidak memiliki defisiensi.
Obat antiepilepsi (AED) sodium valproate (SVA) adalah inhibitor nonspesifik
aktivitas HDAC9 dan mengurangi aterosklerosis dalam apolipoprotein E-deficient
tikus. SVA telah dikaitkan dengan penurunan risiko baik stroke maupun infark miokard
dibandingkan dengan bamazepin.
Temuan ini membuat hipotesis bahwa inhibisi aktivitas HDAC9 mungkin
menawarkan pengobatan pencegahan baru untuk arteri besar aterosklerotik stroke
iskemik.

METODE

Data yang digunakan berupa 3 studi stroke jangka panjang.

 SLSR (South London Stroke Register; n=4972) adalah studi prospektif
berdasarkan populasi yang pertama kali merekam kejadian stroke di Lambeth
dan Southwark, London, Inggris. Data dikumpulkan untuk pasien yang
pertama kali kena stroke antara 1 Januari 1995 dan 30 September 2014.
Diagnosis stroke dikonfirmasi dokter dalam 1 minggu acara. Follow up face-
to-face dilakukan 3 bulan dan kemudian setiap tahun setelah acara indeks.
 VITATOPS (Vitamins to Prevent Stroke Study; n=8164) adalah uji klinis
terhadap pasien dengan stroke atau TIA dalam 7 bulan sebelum dilakukan

3
 randomisasi. Pengacakan dilakukan antara 17 Januari 1997 dan 29 Desember
2008. Follow up dilakukan setiap 6 bulan dari pengacakan hingga percobaan
selesai, baik secara face-to-face atau lewat telepon.
 OXVASC (Oxford Vascular Study; n=2113) adalah studi berdasarkan populasi
kejadian vaskular akut di Oxfordshire. Kumpulan data yang dimasukkan di sini
dimulai antara 3 April 2002 dan 31 Maret 2012, dengan stroke iskemik atau
TIA pada periode penelitian. Beberapa metode follow up dilakukan, termasuk
follow up face-to-face. Follow up dilakukan pada 1, 6, 12, 24, 60 dan 120
bulan.

PENGUMPULAN DATA

Bagan 1 menunjukkan pemilihan pasien, grup paparan dan kejadian berulang. Pasien
dikeluarkan dari penelitian jika mereka memiliki kejadian hemoragik atau lost to follow
up.
Kriteria yang dipakai untuk penelitian adalah sebagai berikut: Populasi paparan SVA
dibandingkan dengan minimal 2 populasi kontrol untuk menghindari bias. (1) semua
orang selain mereka yang menerima SVA; dan (2) resep AED lainnya; didefinisikan
sebagai resep AED mulai dari awal hingga follow-up terakhir.

4
 Bagan 1. Bagan kasus yang terdapat dalam penelitian

Peneliti membandingkan pasien yang mendapat SVA dengan pasien yang tidak
mendapat AED, didefinisikan sebagai pasien tanpa riwayat peresepan AED sebelum
penelitian berakhir atau stroke recurrent. Kedua, peneliti membandingkan pasien yang
mendapat SVA dengan pasien yang hanya mendapat AED lain sebelum stroke atau
penelitian berakhir berdasarkan waktu follow up dengan riwayat peresepan.

HASIL

Total 11.949 pasien dikumpulkan dalam analisis. Jumlah grup SVA adalah 168 dan
grup dengan AED lain berjumlah 530. Jumlah total kejadian hasil adalah 17 dari 168
untuk pasien yang diresepkan SVA.; 105 dari 530 untuk pasien yang di resepkan AED
lainnya; 1.426 dari 11.312 untuk pasien yang tidak diresepkan AED; dan 44 dari 469
untuk pasien yang diresepkan AED lainnya ketika dipilih sebagai prestrike/akhir
penelitian.

5
Analisis subgroup dilakukan untuk menentukan apakah ada hubungan yang spesifik
pada stroke arteri besar. Untuk pasien dengan kejadian indeks arteri besar, 17 pasien
berada di kelompok yang terpapar SVA, 2830 berada di kelompok yang tidak pernah
terpapar SVA, dimana 108 diantaranya dipaparkan AED selain SVA.

Bagan 2. Kurva survival membandingkan populasi bebas stroke recurrent, pasien

dengan sodium valproate (SVA) dibandingkan dengan pasien tanpa SVA

DISKUSI

Paparan inhibitor HDAC, dalam bentuk SVA, dapat dikaitkan dengan risiko rendah
kejadian stroke berulang dibandingkan dengan yang tidak terpapar atau dipaparkan
dengan AED lain. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa SVA, inhibitor nonspesifik
HDAC, dapat mengurangi tingkat kejadian stroke berulang.

Sebelumnya, data menunjukkan bahwa SVA mengurangi risiko stroke pada populasi
bebas stroke, namun analisis ini memberikan data baru bahwa efek ini juga dapat
ditemukan pada pasien yang mengalami stroke iskemik.

Dalam penelitian di Danish, SVA dikaitkan dengan risiko rendah pada infark miokard
dan stroke ketika dibandingkan dengan AED lainnya. Pada studi di Inggris, yang
menggunakan Clinical Practice Research Database, paparan SVA dikaitkan dengan

6
penurunan risiko stroke iskemik walaupun hubungan yang sama juga ditemukan pada
AED lainnya.

Adapun dosis yang dipakai dalam penelitian adalah 10 – 15 mg/kg oral atau IV harian;
ditingkatkan 5 – 10 mg/kg per minggu jika diperlukan tergantung respons klinis. Dosis
maintenance 10 – 60 mg/kg/hari; dan dosis maksimal 60 mg/kg/hari. Namun, hal ini
dapat merancukan hasil penelitian. Faktor-faktor perancu seperti indeks massa tubuh
(IMT); <18.5, 18.5–25,> 25– <30, 30 - <35 dan> 35 kg / m2), merokok (tidak pernah,
mantan, saat ini), tekanan darah (TD); TD diastolik <90 dan TD sistolik <140 (normal),
TD diastolik 90-94 atau TD sistolik 140- 159 (batas), dan TD diastolik ≥95 atau TD
sistolik ≥160 mmHg (hipertensi)), kolesterol total (0 hingga <4.4 hingga <5.5 hingga
<6.6 hingga 15 mmol/l), dan serangkaian variabel biner: penyakit jantung koroner
(PJK), penyakit kejiwaan, obat penurun lipid (statin), obat antihipertensi, obat
antipsikotik, dan obat diabetes tipe 2. Untuk setiap perancu, nilai yang lebih dekat
dengan garis dasar studi (tanggal mulai) dipertimbangkan.

Pada penelitian ini, ketika dibandingkan penggunaan SVA pada semua pasien dengan
stroke iskemik dan pasien stroke iskemik tanpa AED, terdapat perubahan yang sangat
signifikan dalam mengurangi risiko stroke. Satu bias potensial terjadi jika subtype
stroke berbeda pada pasien dengan SVA, sebagai contoh, stroke lacunar memiliki risiko
rendah epilepsi membutuhkan terapi AED dan risiko rendah terjadinya kejadian stroke
berulang.

Semakin spesifik inhibitor HDAC9 maka semakin kuat efek yang ditimbulkan dalam
mengurangi risiko stroke berulang. HDAC adalah enzim yang melepaskan kelompok
asetil dari asam amino ε-N-acetyl lysine pada histone, memungkinkan histone
membungkus DNA dengan erat. Terdapat 18 HDAC dalam tubuh manusia. 11
diantaranya tergantung zinc: kelas I termasuk HDAC 1, 2, 3, dan 8; kelas IIA HDAC
4, 5, 7 dan 9; kelas IIB, HDAC 6 dan 10; dan kelas IV, HDAC 11.

7
Penelitian ini menunjang hipotesis bahwa HDAC9 berperan penting dalam proses
patogenesis stroke iskemik dan inhibisinya, oleh SVA atau inhibitor lebih spesifik
HDAC9, berguna untuk evaluasi sebagai pencegahan stroke iskemik berulang.

8
 DAFTAR PUSTAKA
Brookes, R. L. et al. 2017. Sodium Valproate, a Histone Deacetylase Inhibitor, Is
Associated With Reduced Stroke Risk After Previous Ischemic Stroke or
Transient Ischemic Attack. American Heart Association, Inc. pp. 54–61. doi:
10.1161/STROKEAHA.117.016674.
Dregan, A. et al. 2014. Is Sodium Valproate, an HDAC inhibitor, associated with
reduced risk of stroke and myocardial infarction? A nested case – control study.
Pharmacoepidemiology and drug safety. pp. 759–767. doi: 10.1002/pds.

https://www.drugs.com/dosage/valproic-acid.html